32例肝豆?fàn)詈俗冃哉`診分析

石 橋，楊文明

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)又稱Wilson病(Wilson disease WD)，是常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙類疾病，好發(fā)于兒童及青少年。致病基因?qū)е裸~藍(lán)蛋白合成障礙，銅離子蓄積于肝、腦、腎及角膜等部位。臨床上以肝臟癥狀、錐體外系癥狀、精神異常、腎損害及角膜K-F環(huán)等為主要表現(xiàn)[1]。中醫(yī)對該病的認(rèn)識(shí)可歸為“肝風(fēng)、顫證、黃疸、鼓脹”等范疇，根據(jù)其中醫(yī)證候特點(diǎn)，分為濕熱內(nèi)蘊(yùn)、痰瘀互結(jié)、肝氣郁結(jié)、肝腎陰虧、脾腎陽虛等不同證型[2]。本病起病形式可急可緩，不同個(gè)體臨床表現(xiàn)差異較大，首發(fā)癥狀多，誤診率可達(dá)67%[3]。安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病中心2019年1月—2020年6月共收治32例WD誤診病人，分析其臨床誤診原因，以提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 32例誤診病人中，男19例，女13例；年齡4～44歲，平均17.3歲，其中≤6歲3例，6～18歲16例，≥18歲13例；病程21 d至14年；誤診時(shí)間14 d至12年；有陽性家族史者8例，其中同胞患病5例，3代以內(nèi)旁系親屬中1例確診，同胞中因肝病診斷不明且致死亡1例；安徽省內(nèi)5例，1例為合肥城鎮(zhèn)戶口，4例為農(nóng)村戶口，省外27例，分布于山東、江西、河北等地。

1.2 首發(fā)癥狀 32例誤診病人中，以肝病癥狀為首發(fā)者13例，包括肝功能異常、肝區(qū)不適、食欲不振、腹脹、倦怠乏力；以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)者8例，癥狀包括言語含糊、口角流涎、步態(tài)障礙、構(gòu)音障礙、肌張力障礙、不自主運(yùn)動(dòng)如震顫、手足徐動(dòng)及抽動(dòng)癥；以精神障礙為首發(fā)癥狀者6例，癥狀包括焦慮、抑郁、精神分裂及躁狂發(fā)作表現(xiàn)；以腎病癥狀為首發(fā)癥狀者3例，癥狀包括蛋白尿、血尿、雙下肢水腫等；以頭暈癥狀為首發(fā)癥狀者1例，誤診為脫髓鞘腦?。灰运闹箨P(guān)節(jié)酸痛為首發(fā)癥狀者1例，誤診為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

1.3 臨床分型 按照《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》進(jìn)行分型，其中肝型14例，腦型9例，其他類型4例(腎臟病變3例，關(guān)節(jié)損害1例)，混合型5例，主要為肝型+腦型及腦型+其他類型[4]。參照肝豆?fàn)詈俗冃栽\療方案，根據(jù)中醫(yī)證候特點(diǎn)，32例誤診病人中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證14例，痰瘀互結(jié)證9例，肝氣郁結(jié)證2例，肝腎陰虧證4例，脾腎陽虛證3例[5]。

1.4 輔助檢查 32例誤診病人中，K-F環(huán)陽性28例，陰性4例；血清銅均<11 μmol/L；銅藍(lán)蛋白均<200 mg/L，其中30例病人銅藍(lán)蛋白<80 mg/L，平均為96.5 mg/L；銅氧化酶均<0.21活力單位；治療前24 h尿銅均≥100 μg，平均為536.7 μg；23例病人顱腦MRI檢查提示基底節(jié)區(qū)對稱性病變，9例病人MRI未見明顯異常改變；19例病人肝臟超聲檢查提示肝臟內(nèi)部回聲增粗增強(qiáng)，分布不均，其中脂肪肝樣改變11例，肝硬化改變3例。X線檢查示雙膝關(guān)節(jié)退行性改變、骨密度檢測示骨質(zhì)疏松1例。

1.5 治療及預(yù)后 32例病人確診后，均住院予以中西醫(yī)結(jié)合治療，西醫(yī)予以谷胱甘肽保肝抗氧化、葡萄糖酸鋅抑制銅吸收、二巰丙磺酸鈉驅(qū)銅等綜合治療[6-7]。有震顫和(或)肌強(qiáng)直時(shí)口服苯海索，粗大震顫者口服氯硝西泮；肌張力障礙加用苯海索、多巴絲肼片或多巴胺受體激動(dòng)劑等；有舞蹈樣動(dòng)作或手足徐動(dòng)癥時(shí)口服苯海索聯(lián)合氯硝西泮、氟哌啶醇等；有精神癥狀者如欣快、亢奮、易激惹口服抗精神劑利培酮、氯氮平等；中醫(yī)藥治療以辨證論治為原則，濕熱內(nèi)蘊(yùn)證予以肝豆湯加減口服；痰瘀互結(jié)證予以肝豆靈湯加減口服；肝氣郁結(jié)證予以柴胡疏肝散加減口服；肝腎陰虧證予以左歸丸加減口服；脾腎陽虛證予以濟(jì)生腎氣丸加減。參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[8]，經(jīng)中西醫(yī)結(jié)合治療后，顯效19例，好轉(zhuǎn)10例，無效2例，惡化1例。

2 誤診原因分析

2.1 臨床表現(xiàn)復(fù)雜 銅沉積于全身各系統(tǒng)導(dǎo)致多臟器受累，誤診病例分析可知WD臨床表現(xiàn)復(fù)雜。常見的臨床表現(xiàn)有：①慢性非特異性肝炎表現(xiàn)：如肝區(qū)脹痛、肝脾腫大、乏力倦怠、食欲缺乏、厭油膩等。晚期可出現(xiàn)肝硬化失代償及脾功能亢進(jìn)表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張甚至破裂出血、低蛋白血癥、腹腔積液、凝血功能障礙、肝性腦病、貧血、血小板減低、出血等癥狀，易被誤診為肝炎、肝硬化等。②神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：不自主運(yùn)動(dòng)和肌張力障礙等，如舞蹈、手足徐動(dòng)、震顫、步態(tài)障礙、扭轉(zhuǎn)痙攣、肌強(qiáng)直、認(rèn)知功能障礙等[9]。疾病進(jìn)展可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、腱反射活躍、病理征等，易被誤診為帕金森綜合征、重癥肌無力、肌張力障礙、舞蹈病、脫髓鞘腦病等。③腎臟癥狀：如腎性糖尿、微量蛋白尿及多種氨基酸尿，少數(shù)伴有腎衰竭，易被誤診為腎炎、腎病綜合征等。④精神癥狀：早期可表現(xiàn)為反應(yīng)遲鈍、記憶力下降、注意力不集中、智能減退等，急性起病者可見不安、激動(dòng)或躁動(dòng)、不能自制，常有沖動(dòng)行為，晚期可出現(xiàn)言語困難、淡漠、癡愚表情甚至幻覺等，易被誤診為精神障礙、躁狂病、焦慮癥、抑郁癥、病毒性腦炎等。⑤K-F環(huán)：是銅沉積于角膜與鞏膜交界處的色素環(huán)，是本病主要體征之一，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀病人幾乎均有K-F環(huán)，非眼科或神經(jīng)科醫(yī)生常容易忽視。除上述復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)外，肝豆?fàn)詈俗冃赃€可出現(xiàn)亞急性肝功能衰竭和視神經(jīng)炎、骨質(zhì)疏松和骨折、關(guān)節(jié)腫痛、月經(jīng)失調(diào)、雙下肢水腫或無力、閉經(jīng)、流產(chǎn)、色素沉著等表現(xiàn)，醫(yī)師若不具備全面的內(nèi)科基礎(chǔ)知識(shí)或?qū)Ρ静∪狈φJ(rèn)識(shí)，極容易誤診[10-12]。

2.2 起病形式隱匿 該病多青少年發(fā)病，以肝臟癥狀起病者平均年齡11歲，以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病者平均年齡約19歲。銅代謝障礙沉積在雙側(cè)基底節(jié)區(qū)引起錐體外系癥狀，通常在青少年期才出現(xiàn)，部分成年后發(fā)病，可單臟器受累亦可多臟器受累，易與其他疾病混淆。若臨床類型為潛伏型，則病人多為兒童或青少年，潛伏期可長達(dá)數(shù)年，病人多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝和(或)腎功能異常，而進(jìn)一步檢查確診為WD。本組誤診病例中，有部分病人直至確診時(shí)亦未出現(xiàn)明顯不適癥狀。

2.3 診查手段受限 部分醫(yī)院醫(yī)療條件有限，缺乏特異性檢查手段。如銅生化(銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶、血清銅及24 h尿銅等)，更無法完成肝銅測定或基因檢測。其中銅藍(lán)蛋白為HLD臨床診斷標(biāo)志物尤為重要[13]。非神經(jīng)?？漆t(yī)師對于角膜K-F環(huán)重視不足，甚至部分眼科因缺乏裂隙燈，而無法檢查。以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)病者，若就診于基層醫(yī)院，可能會(huì)因缺少神經(jīng)專科或特異性檢查手段而被誤診。該病顱腦MRI檢查可見雙側(cè)豆?fàn)詈薚1低、T2高信號(hào)[14]。本研究中，有1例病人被誤診為躁狂發(fā)作，因該病人初次就診的當(dāng)?shù)鼐癫？漆t(yī)院無法行顱腦MRI檢查，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變而誤診。

2.4 病情分析不足 對具有肝功能異常、腹腔積液、水腫、精神障礙等癥狀的病人考慮為常見病，如慢性肝炎、肝硬化、腎炎或精神分裂癥等，而忽視了鑒別診斷中的少見病甚至罕見病，這是病人被誤診的主要原因。許多醫(yī)生往往對以肝病、神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀者認(rèn)識(shí)不足，只注意局部臟器病變并滿足于表面癥狀的診斷而長期誤診。如對誤診為肝炎者，經(jīng)抗病毒、保肝降酶等治療后，病情未見好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)錐體外系癥狀時(shí)，應(yīng)當(dāng)加以仔細(xì)分析，進(jìn)一步深究原因。

2.5 體格檢查欠缺 體格檢查是每個(gè)?？漆t(yī)師在疾病診治中的重要環(huán)節(jié)，為疾病的診斷和治療提供重要依據(jù)。如對診斷為肝炎、腎炎、精神障礙等疾病者，在體格檢查中發(fā)現(xiàn)K-F環(huán)、肌張力改變、不自主運(yùn)動(dòng)、姿勢步態(tài)障礙等，應(yīng)當(dāng)警惕是否有神經(jīng)系統(tǒng)病變發(fā)生。部分醫(yī)師在接診病人時(shí)，對本專業(yè)疾病先入為主，因而忽視了體格檢查，或過度依賴儀器、設(shè)備，難以發(fā)現(xiàn)細(xì)微體征。因此，非神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師也應(yīng)掌握神經(jīng)科查體操作及臨床意義，盡量用“一元論”原則，解釋全部癥狀、體征。

3 討 論

對誤診病例進(jìn)行回顧分析，得出以下經(jīng)驗(yàn)：①兒童或青少年病人，出現(xiàn)原因不明肝腎功能異常、言語含糊、動(dòng)作笨拙、肢體抖動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、骨骼病變、溶血性貧血等情況時(shí)，尤其是多系統(tǒng)損害的癥狀同時(shí)或先后出現(xiàn)，應(yīng)考慮WD可能；②對WD可能的病人，需及時(shí)完善相關(guān)特異性檢查，如銅藍(lán)蛋白、銅氧化酶、血清銅、24 h尿銅、角膜K-F環(huán)等，必要時(shí)行肝穿或基因檢測，缺乏條件者，應(yīng)先行顱腦CT(或MRI)及肝臟彩超檢查；③該病為常染色體隱性遺傳病，家族史尤為重要，在本家族(尤其同胞)中有該病或上述癥狀者，或不明原因肝病死亡者，應(yīng)高度懷疑本病；④診治過程中，避免先入為主的思想，醫(yī)師對病人的癥狀與體征要深入挖掘與思考，不能因就診于本科室就理所當(dāng)然診斷為本科室常見病。先入為主的思想導(dǎo)致思路狹窄，診斷偏離正確方向，最終導(dǎo)致臨床誤診。

肝豆?fàn)詈俗冃允菫閿?shù)不多的可治療的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病之一，早診斷、早治療尤為重要。該病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，誤診率高，臨床前隱匿期長短不一。盡早采取針對性治療會(huì)大幅降低疾病造成的損害，病人獲得正常學(xué)習(xí)、工作、生活的希望就越大。因此，詳細(xì)的病史采集、合理的輔助檢查、全面的臨床分析、謹(jǐn)慎的疾病診斷、科學(xué)的診治方案、必要的會(huì)診轉(zhuǎn)診，對避免誤診、誤治頗為重要。