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    特發(fā)性肺纖維化中的線粒體質(zhì)量控制

    2022-11-26 12:07:01熊夢(mèng)清趙楊胡克
    臨床肺科雜志 2022年3期
    關(guān)鍵詞:內(nèi)質(zhì)網(wǎng)肺纖維化纖維細(xì)胞

    熊夢(mèng)清 趙楊 胡克

    特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)是一種侵襲性、不可逆性的肺部疾病,好發(fā)于50歲以上的人群,確診后中位生存期僅3年,病因不明,治療選擇有限[1]。有效治療方法的開(kāi)發(fā),需要對(duì)疾病分子發(fā)病機(jī)制有深入的了解。研究表明線粒體功能障礙參與IPF組織細(xì)胞的凋亡與衰老,被認(rèn)為是衰老時(shí)易發(fā)生纖維化的一個(gè)主要標(biāo)志[2]。線粒體質(zhì)量控制(Mitochondrial quality control, MQC)系統(tǒng),調(diào)節(jié)線粒體功能參與疾病的發(fā)病機(jī)制,那么調(diào)控MQC系統(tǒng)也可能提供治療靶點(diǎn)。

    線粒體在細(xì)胞中發(fā)揮多種作用,不僅通過(guò)氧化磷酸化參與能量的產(chǎn)生,而且在各種重要的代謝過(guò)程中維持著細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)[3]。因此,線粒體功能障礙可導(dǎo)致細(xì)胞功能失調(diào)甚至死亡[4-5]。為阻止線粒體損傷的累積,胞內(nèi)有幾種機(jī)制[6]。線粒體動(dòng)力學(xué)[4]和線粒體特異性自噬(簡(jiǎn)稱線粒體自噬),是減少線粒體損傷和維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的兩種主要機(jī)制[7]。如果線粒體持續(xù)暴露于一些環(huán)境及細(xì)胞內(nèi)的壓力,包括環(huán)境毒素,如香煙煙霧及活性氧(ROS)——可引起線粒體DNA損傷、氨基酸消耗和蛋白質(zhì)解折疊。為了克服這些壓力,線粒體動(dòng)力學(xué)和線粒體自噬有著協(xié)同作用。然而,當(dāng)那些壓力超出這些質(zhì)量控制系統(tǒng)時(shí),線粒體功能失調(diào),三磷酸腺苷(ATP)產(chǎn)生減少,ROS產(chǎn)生累積增加。功能失調(diào)線粒體的積累,可破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),改變細(xì)胞命運(yùn),促成疾病的發(fā)生發(fā)展[8]。

    線粒體功能隨著年齡的增長(zhǎng)而下降,而線粒體DNA突變,隨著年齡的增長(zhǎng)而增加[9]。過(guò)量的ROS導(dǎo)致干細(xì)胞功能障礙,使小鼠出現(xiàn)早衰表現(xiàn),而這其中的關(guān)鍵是一些線粒體DNA突變導(dǎo)致線粒體功能障礙[10]。這些研究表明線粒體功能障礙在衰老表型的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此,MQC系統(tǒng)也可能通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體功能,在衰老表型和年齡相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。諸多證據(jù)表明,MQC中斷以及隨之而來(lái)的線粒體功能障礙,與一些年齡相關(guān)性疾病密切相關(guān),如在神經(jīng)退行性病變中,其致病機(jī)制已被深入研究,且已在很大程度上被闡明[8]。近來(lái),多項(xiàng)證據(jù)表明MQC系統(tǒng)的失調(diào),也參與了年齡相關(guān)性肺疾病的發(fā)病機(jī)制,如特發(fā)性肺纖維化(IPF)[11-12]。本綜述將概述線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)在IPF中的作用,并介紹新的潛在治療靶點(diǎn)。

    線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)

    一、 線粒體動(dòng)力學(xué)

    線粒體是動(dòng)態(tài)的細(xì)胞器,通過(guò)融合和分裂不斷改變其形狀[5]。線粒體動(dòng)力學(xué),受裂變和融合蛋白表達(dá)水平的調(diào)節(jié)。融合是由膜錨定蛋白、絲裂蛋白(MFN)-1,2和視神經(jīng)萎縮 (OPA)1介導(dǎo)的。MFNs和OPA-1分別促進(jìn)線粒體外膜和內(nèi)膜融合,而融合蛋白的缺乏可導(dǎo)致線粒體分裂,這些融合蛋白通常協(xié)同工作[13]。裂變是由胞漿動(dòng)力蛋白、動(dòng)力相關(guān)蛋白1(Drp1)、裂變1蛋白(Fis-1)、線粒體分裂因子(MFF)等蛋白介導(dǎo)。在裂變過(guò)程,Drp-1從細(xì)胞質(zhì)中被招募到線粒體,起著重要作用,其缺乏可引起線粒體過(guò)度融合[14]。

    當(dāng)細(xì)胞暴露于輕度應(yīng)激時(shí),線粒體為促進(jìn)融合(應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體過(guò)度融合,簡(jiǎn)稱SIMH)而變得細(xì)長(zhǎng)[5]。SIMH需要非裂解形式的OPA-1(L-OPA-1)、MFN1和線粒體內(nèi)膜蛋白SLP-2,其中SLP-2可保持OPA-1的非裂解形式[15]。由輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體融合,通過(guò)增加ATP的產(chǎn)生來(lái)提高代謝效率,并使功能正常的線粒體在細(xì)胞器之間擴(kuò)散和共享,來(lái)代償功能失調(diào)的線粒體,從而使細(xì)胞損傷最小化。因此,線粒體過(guò)度融合是一種生理?xiàng)l件下的適應(yīng)性反應(yīng),與提高存活率和凋亡抵抗相關(guān)。相反,在嚴(yán)重的應(yīng)激條件下,嚴(yán)重受損的線粒體會(huì)損害其他線粒體,如果它們被允許重新加入網(wǎng)絡(luò),就會(huì)破壞一個(gè)健康的線粒體網(wǎng)絡(luò)。為阻止這些發(fā)生,有幾種機(jī)制[16]:線粒體功能障礙通過(guò)金屬蛋白酶誘導(dǎo)OAP-1加工,泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)MFN降解,使線粒體碎片化,從而容易被清除[17]。

    在嚴(yán)重或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)激下,線粒體形態(tài)不一定反映線粒體的功能。線粒體的功能取決于應(yīng)激類型、應(yīng)激嚴(yán)重程度以及其他MQC系統(tǒng)(即線粒體自噬)的水平,而不是簡(jiǎn)單的形態(tài)變化。事實(shí)上,適應(yīng)性延長(zhǎng)的線粒體表明線粒體功能增強(qiáng),而香煙誘導(dǎo)的線粒體延長(zhǎng),伴隨線粒體自噬減少,ROS產(chǎn)生增加,證明線粒體功能低下[18]。無(wú)論線粒體是延長(zhǎng)還是裂變,來(lái)自受損線粒體的ROS決定了細(xì)胞的命運(yùn)[18],這表明線粒體功能,在決定細(xì)胞命運(yùn)方面比形態(tài)更關(guān)鍵。

    二、 線粒體自噬

    自噬是溶酶體自我降解的過(guò)程,有助于維持細(xì)胞蛋白質(zhì)和細(xì)胞器合成、降解及循環(huán)之間的平衡,可分為非選擇性自噬和選擇性自噬[19]。選擇性自噬降解受損的線粒體被稱為線粒體自噬[20],在MQC中起著重要作用,與細(xì)胞命運(yùn)密切相關(guān),包括衰老、凋亡和壞死。

    線粒體自噬降解的主要過(guò)程如下[20]:PTEN-誘導(dǎo)假定激酶1(PINK1)是一種在健康線粒體中不斷地被剪切和降解的絲氨酸/蘇氨酸激酶。當(dāng)線粒體被嚴(yán)重的應(yīng)激破壞時(shí),應(yīng)激誘導(dǎo)膜去極化,使PINK1穩(wěn)定,而PINK1將E3-泛素連接酶PARK2招募到線粒體。PARK2使線粒體蛋白(包括MFNs)泛素化,泛素化蛋白通過(guò)適配器蛋白SQSTM1/p62連接到噬細(xì)胞上的微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(MAP1LC3/LC3),促使自噬體形成。MFN降解促進(jìn)分裂,導(dǎo)致線粒體和隨后的線粒體分裂,自噬降解。

    線粒體自噬的發(fā)生并不依賴于PARK2。其他E3泛素連接酶Smurf1和Mul1可使與SQSTM1/p62相互作用的線粒體蛋白泛素化,促進(jìn)自噬體形成和線粒體自噬[6]。蛋白質(zhì)泛素化對(duì)線粒體自噬并非必不可少,線粒體中的BNIP3、NIX、FUDC1或心磷脂與LC3可直接結(jié)合并在受損線粒體上形成自噬體,而不是適配器蛋白p62[6]。然而,獨(dú)立于PARK2的線粒體自噬在細(xì)胞中的作用仍有待研究。

    線粒體自噬與線粒體形態(tài)有關(guān)[5],可誘導(dǎo)分離線粒體碎片,而大的融合線粒體則不能通過(guò)線粒體自噬降解。的確,在饑餓期間,盡管細(xì)胞整體的自噬水平上調(diào),但為保護(hù)其免受自噬體降解及最大程度地產(chǎn)生能量,線粒體是延長(zhǎng)的[21]。

    三、 線粒體生物合成

    線粒體的生物合成與線粒體自噬之間的協(xié)調(diào)是維持線粒體穩(wěn)態(tài)的必要條件,兩者的不平衡可導(dǎo)致細(xì)胞功能惡化甚至死亡[22]。

    細(xì)胞可以通過(guò)增加線粒體的生物合成來(lái)增加能量產(chǎn)生,以應(yīng)答內(nèi)外部的應(yīng)激。線粒體生物合成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,受到過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ-輔助激活因子1-α(PGC-1α)的調(diào)控。一般來(lái)說(shuō),線粒體的生物合成是對(duì)能量需求增加的一種適應(yīng)性反應(yīng),然而,增加線粒體生物合成可能導(dǎo)致依賴于線粒體功能的細(xì)胞產(chǎn)生兩種相反的結(jié)果[23]。隨著線粒體生物合成的增加,能量產(chǎn)生增加有利于細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞生存[24],但是功能下降或產(chǎn)生過(guò)量ROS的線粒體生物合成會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致細(xì)胞死亡或細(xì)胞衰老[25]。增加“健康線粒體”[正常耗氧量(OCR)和膜電位]對(duì)細(xì)胞有益,而功能失調(diào)線粒體的增加對(duì)細(xì)胞有害。

    IPF

    一、 IPF線粒體質(zhì)量控制

    IPF是一種慢性進(jìn)行性肺纖維化疾病[1]。肺上皮細(xì)胞暴露于細(xì)胞內(nèi)、外的應(yīng)激。慢性應(yīng)激,包括表面活性劑異常積累、吸煙、病毒感染和衰老,可導(dǎo)致IPF上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激[26],而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)上皮細(xì)胞死亡和衰老,導(dǎo)致IPF。

    ER與線粒體密切相關(guān)。線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜(MAM)是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的一個(gè)亞結(jié)構(gòu)域,調(diào)節(jié)ER-線粒體通信。MAM在鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、磷脂生物合成、蛋白質(zhì)折疊和膜栓連中發(fā)揮重要作用[27]。ROS誘導(dǎo)鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放到細(xì)胞質(zhì)中,細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加促進(jìn)線粒體ROS的產(chǎn)生,形成一個(gè)自我永續(xù)循環(huán)?;钚匝醯脑黾雍蛢?nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)的干擾可破壞蛋白質(zhì)折疊過(guò)程,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。由于損傷的線粒體增加ROS產(chǎn)生和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,那么MQC系統(tǒng)在IPF發(fā)病機(jī)制中可能起到了一定的作用。事實(shí)上,越來(lái)越多的證據(jù)表明線粒體功能障礙在IPF的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[11-12]。

    二、 IPF線粒體動(dòng)力學(xué)

    如上所述,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在IPF的上皮細(xì)胞中上調(diào),衰老是IPF的主要危險(xiǎn)因素,而肺上皮細(xì)胞也是衰老的。因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和衰老,在IPF發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。研究顯示,病毒感染老齡小鼠的肺泡上皮細(xì)胞,可誘導(dǎo)肺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,加速肺纖維化,伴隨線粒體異常增大[11]。失活的DRP1及OPA1和MFN1/2在這些細(xì)胞中的表達(dá)增強(qiáng),表明線粒體融合在該IPF小鼠模型中占主導(dǎo)地位。實(shí)際上,IPF肺泡上皮細(xì)胞中的線粒體增大、形態(tài)異常及線粒體面積顯著增加,也說(shuō)明IPF上皮細(xì)胞中線粒體融合占優(yōu)勢(shì)。與應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體過(guò)度融合相比,這些線粒體功能下降。

    目前尚無(wú)關(guān)于IPF中其他類型細(xì)胞線粒體形態(tài)的報(bào)道。然而,在敲除PARK2的肺成纖維細(xì)胞(模擬IPF成纖維細(xì)胞)中發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)的線粒體,伴隨著ATP生成和增殖增加[12]。這與IPF中激活的成纖維細(xì)胞是一致的。

    三、 IPF線粒體自噬

    1. 肺上皮細(xì)胞線粒體自噬

    在IPF中,PINK1和PARK2均有異常調(diào)節(jié)的報(bào)道。Bueno等[11]證實(shí)PINK1在IPF肺泡上皮細(xì)胞中的表達(dá)下調(diào)。在IPF上皮細(xì)胞除PINK1表達(dá)降低以外,ATP合成酶(線粒體蛋白)和LC3的共定位降低,且在這些細(xì)胞中聚集了功能失調(diào)且嵴紊亂的大線粒體,提示IPF上皮細(xì)胞的線粒體自噬減少。在由病毒感染誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加的小鼠模型中,PINK1缺陷導(dǎo)致受損線粒體累積,增加細(xì)胞凋亡和肺纖維化的易感性。甲狀腺激素上調(diào)PINK1可逆轉(zhuǎn)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化,可能是通過(guò)線粒體自噬恢復(fù)線粒體功能的結(jié)果[24]。表明PINK1對(duì)肺纖維化有保護(hù)作用,PINK1缺乏導(dǎo)致的線粒體自噬減少在IPF發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激升高可能是PINK1缺乏的一個(gè)原因。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)ATF3表達(dá),并與PINK1結(jié)合以抑制PINK1轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致功能失調(diào)線粒體增多和線粒體產(chǎn)生ROS增加[28]。

    與之相反,促纖維化因子—TGF-β在IPF患者肺泡灌洗液中表達(dá)增加,在支氣管細(xì)胞系中PINK1與LC3的共定位表達(dá)增加,這說(shuō)明PINK的表達(dá)增加[29]。在TGF-β作用下,沉默PINK1增加了細(xì)胞死亡,提示PINK1升高可能是應(yīng)答TGF-β的一種保護(hù)反應(yīng)。IPF中TGF-β對(duì)PINK1的誘導(dǎo)作用可能不足。

    線粒體自噬通過(guò)抑制線粒體產(chǎn)生過(guò)量的ROS,減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡或衰老;而上皮細(xì)胞線粒體自噬不足,加速了IPF的纖維化發(fā)展。

    2. 肺成纖維細(xì)胞中的線粒體自噬

    Kobayashi等[12]報(bào)道,與IPF上皮細(xì)胞相比,成纖維細(xì)胞中的PARK2表達(dá)降低。PARK2降低導(dǎo)致線粒體自噬減少,產(chǎn)生ROS增加。ROS激活PDGF受體和下游Akt和mTOR,導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增殖和肌成纖維細(xì)胞分化增加。mTOR的激活抑制了線粒體自噬,形成了一個(gè)自我延續(xù)的循環(huán)。

    在IPF肺成纖維細(xì)胞中,不僅PARK2表達(dá)降低,PINK1表達(dá)也降低,且在纖維化灶中檢測(cè)不到PINK1的表達(dá)[30],這表明IPF成纖維細(xì)胞中,線粒體自噬減少。小鼠模型及體外實(shí)驗(yàn)均表明,在肺纖維化形成過(guò)程中,TGF-β抑制肺成纖維細(xì)胞中線粒體自噬和PINK1表達(dá)。

    在IPF,上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的線粒體自噬可能均受到抑制,并在IPF的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。

    3 IPF的線粒體合成

    盡管諸多證據(jù)表明IPF中受損線粒體的自噬降解減少,功能失調(diào)的線粒體聚集,但對(duì)IPF線粒體生物合成的水平仍有待了解。最近,Yu等[24]證實(shí)IPF患者的PGC1α減少,表明線粒體生物合成在IPF是下降的。他們尚證明,甲狀腺激素可上調(diào)PGC1并逆轉(zhuǎn)博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化,這歸因于線粒體合成的增加并恢復(fù)了線粒體功能。

    線粒體質(zhì)量控制作為IPF的治療靶點(diǎn)

    線粒體在IPF發(fā)展中的作用,為制定針對(duì)該細(xì)胞器的更替和動(dòng)力學(xué)的治療策略提供了新的靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),激素可調(diào)節(jié)線粒體功能。17β-雌二醇(E2)通過(guò)細(xì)胞核或線粒體雌激素受體(ER)誘導(dǎo)抗氧化反應(yīng),激活NRF1/2、Tfam和PGC-1α,促進(jìn)線粒體合成[31-32]。同樣,IPF肺組織中ER-α受體表達(dá)上調(diào),以藥物對(duì)該受體進(jìn)行阻斷,可減輕纖維化程度,這可能是通過(guò)下調(diào)SMAD2介導(dǎo)的促纖維化通路而實(shí)現(xiàn)的[33-34]。IPF患者脫氫表雄酮(DHEA)的合成不成比例地減少。DHEA是一種具有抗纖維化特性的前體激素,可減少成纖維細(xì)胞增殖、TGF-β1膠原生成及促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡。DHEA促進(jìn)線粒體細(xì)胞色素C釋放到胞漿中并最終激活Caspase9,從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞死亡[35]。此外,活化的甲狀腺激素T3,被認(rèn)為是肺纖維化的潛在治療方法。對(duì)肺纖維化小鼠模型予以霧化T3處理,通過(guò)誘導(dǎo)PGC-1α和PINK1提供再生特性,可增加線粒體生物合成,恢復(fù)線粒體功能,減弱凋亡[24]。

    線粒體靶向抗氧化劑,如MitoQ可能是一種潛在的治療方法。MitoQ作為線粒體內(nèi)ROS清道夫,可下調(diào)IPF患者成纖維細(xì)胞中TGF-β1和NOX4的表達(dá),減輕炎癥和膠原沉積[36-37]。眾所周知,IPF肺AEC中PINK1缺失是觸發(fā)這些細(xì)胞線粒體功能障礙的主要因素,因此,增強(qiáng)PINK1活性的藥物可以作為一種治療選擇。新底物激動(dòng)素、三磷酸(KTP)可提高PINK1、Parkin的活性,降低細(xì)胞凋亡,為此類患者提供了一種潛在的藥物[38]。誘導(dǎo)線粒體蛋白SIRT3由于對(duì)損傷和纖維化具有保護(hù)作用,也成為一種有吸引力的治療策略。一種被稱為六氟的化合藥物可以誘導(dǎo)博萊霉素小鼠SIRT3的表達(dá),抑制TGF-β1,減少膠原1、α-SMA和纖維連接蛋白的表達(dá),從而減輕肺纖維化的發(fā)展[39]。

    綜上所述,以生物合成、線粒體自噬和分裂/融合為目標(biāo)的線粒體質(zhì)量控制的藥理學(xué)調(diào)控,可預(yù)防線粒體功能障礙并最終防治纖維化。不同藥物具有各自作用機(jī)制,然而,需要更多的研究來(lái)闡明藥物發(fā)揮作用的具體分子機(jī)制,以實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量治療和達(dá)到改善患者生存的目標(biāo)。

    總 結(jié)

    目前,對(duì)于IPF患者的治療選擇很有限。線粒體質(zhì)量控制系統(tǒng)失調(diào)在IPF的發(fā)展中起著重要作用,未來(lái)的研究需進(jìn)一步闡明其參與IPF的確切機(jī)制,以促進(jìn)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)和形成新的治療方法。

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