固有淋巴細(xì)胞與病毒感染的研究進(jìn)展

崔 偉,張志偉,楊二霞,姜 莉

(艾美康淮生物制藥(江蘇)有限公司,中國江蘇 泰州 225300)

固有淋巴細(xì)胞(innate lymphoid cells,ILCs)來自共同淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitor,CLP),是一群具有獲得性免疫功能的天然淋巴細(xì)胞家族。ILCs廣泛分布于肺部、結(jié)腸、口腔黏膜、淋巴結(jié),甚至胚胎組織[1]。其主要對寄生蟲感染及病原體胞內(nèi)感染產(chǎn)生免疫反應(yīng)[2],同時(shí)對機(jī)體抵抗感染所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié),以維持和重建屏障系統(tǒng)[3]。此外,ILCs在非淋巴系統(tǒng)中的分布,預(yù)示其不僅具有抗炎作用,亦可能對組織的發(fā)育、完整性及穩(wěn)態(tài)具有重要作用。當(dāng)病原體入侵機(jī)體時(shí),ILCs由于分布的位置優(yōu)勢往往成為與病原體率先發(fā)生作用的細(xì)胞之一,并由此引發(fā)獲得性免疫。本文主要就ILCs細(xì)胞亞群的不同表型的功能特性及其在抗病毒感染中的作用等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ILCs的表型、發(fā)育及功能特點(diǎn)

成熟的ILCs具有3個(gè)典型特征:缺乏重組激活基因(recombination activating gene,RAG)依賴的抗原受體重排;缺乏其他淋巴細(xì)胞和髓系相關(guān)細(xì)胞表面標(biāo)記物;不表達(dá)T細(xì)胞或B細(xì)胞受體(T/B cell receptor,TCR/BCR)。根據(jù)ILCs效應(yīng)功能、所分泌細(xì)胞因子及表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子的差異,其分為3種類型:Ⅰ型ILCs、Ⅱ型ILCs、Ⅲ型ILCs。Tufa等[4]將獲得CD48和CD52的人類CLPs(CD34+CD117+α4β7+Lin-)定義為 ILC 前體(ILC precursors,ILCps)和 NK 祖細(xì)胞(NK progenitors,NKPs)。ILCps存在于 CD34+CD117+α4β7+Lin-CD48+CD52+亞群中,能分化發(fā)展為ILC1s、ILC2s和NCR+ILC3s。因此,在細(xì)胞因子和表面受體信號的調(diào)節(jié)指導(dǎo)下,先天性淋巴祖細(xì)胞會(huì)發(fā)展不同亞型的ILCs[5]。

Ⅰ型ILCs包括經(jīng)典的自然殺傷細(xì)胞(natural killer cells,NK cells)和ILC1。NK細(xì)胞表達(dá)Eomes和T-bet轉(zhuǎn)錄因子,與細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞相似。ILC1是非細(xì)胞毒性的Ⅰ型ILCs,由白細(xì)胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、IL-15、IL-18[6]激活后產(chǎn)生γ 干擾素(interferon-γ,IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),表型為 T-bet+Eomes-,在功能上與CD4+T輔助細(xì)胞1型(Th1)相似[7]。Ⅰ型ILCs參與Ⅰ型天然免疫應(yīng)答,具有抗胞內(nèi)病原體感染(如病毒感染)和抗腫瘤免疫功能[7]。

ILC2由IL-33、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin,TSLP)、IL-25 激活,產(chǎn)生的細(xì)胞因子部分與CD4+Th2相似,如IL-5、IL-9和IL-13[8]。其發(fā)育及成熟需要轉(zhuǎn)錄因子α型維A相關(guān)孤兒受體(retinoid orphan nuclear receptor α,RORα)[9]和 B 細(xì)胞淋巴瘤/白血病 11B(B cell lymphoma/leukemia 11B,Bcl11b)的輔助[10],在2型天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,參與胞外寄生蟲感染和過敏反應(yīng)。此外,有研究表明,ILC2分泌的雙調(diào)蛋白(amphiregulin,Areg)參與組織損傷修復(fù)[11]。

Ⅲ型ILCs包括ILC3和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞(lymphoid tissue inducer cells,LTi)。根據(jù)趨化因子受體CCR6的表達(dá)差異,Ⅲ型ILCs可分為CCR6-ILC3、CCR6+LTi[12],其中,LTi細(xì)胞又可分為CD4+LTi細(xì)胞或CD4-LTi細(xì)胞[13]兩個(gè)亞群,CCR6-ILC3細(xì)胞則可根據(jù)NK細(xì)胞毒性受體(natural killer cell receptor,NCR)[14]的表達(dá)進(jìn)行細(xì)分。ILC3可被IL-23 和 IL-1β[6]激活,表達(dá) RORγt,分泌 IL-17、IL-22、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocytemacrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和效應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α[15]。ILC3的功能與Th17細(xì)胞相似,在抗細(xì)胞外微生物感染(如細(xì)菌和真菌感染)中承擔(dān)著重要角色。

Eken等[16]將人類ILCs表型做出定義,ILC1為Lin-cKit-CRTH2-CD127+CD161+CD3-,ILC2為Lin-CRTH2+CD127+CD161+CD3-,ILC3為Lin-cKit+CRTH2-CD127+CD161+CD3-。但是,ILCs分組不是絕對的[17],因?yàn)镮LC2和ILC3在一定的條件下都可以轉(zhuǎn)化為ILC1[18],且ILC1與ILC3在發(fā)育過程中所依賴的轉(zhuǎn)錄因子部分相似,這可能預(yù)示著ILCs具有一定的可塑性。例如,小鼠體內(nèi)的早期Lin-CD127+Flt3-淋巴祖細(xì)胞,可以分化出所有的ILCs亞群[19],面對環(huán)境刺激時(shí),會(huì)分泌細(xì)胞因子、神經(jīng)肽、激素等[20]?？傮w而言,這些ILCs群體在不同物種及不同組織中的表達(dá)具有差異性,對其表型描述的探索研究仍在繼續(xù),相信隨著研究的不斷深入,其表型將更加明確。

2 ILCs在抗病毒感染中的作用

研究表明,ILCs可以促進(jìn)與病毒感染相關(guān)的天然免疫和獲得性免疫[21]。但I(xiàn)LCs亞群放大或限制免疫應(yīng)答的具體機(jī)制目前尚不明確。根據(jù)已有研究資料,我們將ILCs對不同病毒感染的免疫應(yīng)答方式進(jìn)行整理和介紹。由于NK細(xì)胞和LTi細(xì)胞的免疫功能已有相關(guān)綜述報(bào)道,本文著重綜述ILC1、ILC2和ILC3亞群在抗病毒感染中的效用。

2.1 ILCs與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2

有別于其他病毒,嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe scute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的病毒載量無法作為區(qū)分病癥嚴(yán)重程度的指標(biāo),例如:輕癥兒童的病毒載量可能會(huì)與重病成人相當(dāng)[22]。研究發(fā)現(xiàn),新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)的嚴(yán)重程度僅受年齡依賴性的疾病耐受機(jī)制影響,而ILCs等淋巴細(xì)胞,與促進(jìn)疾病耐受性有密切關(guān)聯(lián)[23]。也有研究者發(fā)現(xiàn),COVID-19重癥患者除了呼吸窘迫、缺氧、器官衰竭等病癥外,過度激活的免疫反應(yīng)也可能發(fā)生,從而觸發(fā)全身性細(xì)胞因子風(fēng)暴循環(huán)障礙,導(dǎo)致循環(huán)休克[24～26]。因此,有理由相信ILCs能在COVID-19的診斷和治療中承擔(dān)一定作用。

Silverstein等[23]的研究顯示,ILCs豐度與COVID-19患者的住院需求、住院時(shí)間和炎癥嚴(yán)重程度有關(guān)。同齡、同性別的健康人群的ILCs豐度是COVID-19住院患者的1.78倍(95%CI:2.34～1.36;P=4.55×10-5);住院患者的ILCs豐度每增加兩倍,住院時(shí)間減少9.38 d[23]。Kuri-Cervantes等[27]研究發(fā)現(xiàn),COVID-19重癥患者的ILCs水平異常,表現(xiàn)為遠(yuǎn)低于中癥、康復(fù)和健康對照人群。García等[28]發(fā)現(xiàn),中、重癥患者體內(nèi)總CD127+ILCs和ILCps下降,ILC1豐度相對保持不變,但I(xiàn)LC2卻有所區(qū)別;總ILC2和CD117-ILC2在中度患病組升高,卻在重度COVID-19患者中下降。其原因可能是ILC2的趨化因子受體(CXCR3和CCR6)表達(dá)失調(diào)。同時(shí),ILC2與系統(tǒng)性生物標(biāo)志物(D-二聚體凝血因子)水平、器官/肌肉損傷標(biāo)志物(肌紅蛋白、肌鈣蛋白T、乳酸脫氫酶)水平以及癥狀出現(xiàn)后的天數(shù)呈負(fù)相關(guān),說明低水平的ILC2是病情加重的重要標(biāo)志。Zizzo等[29]報(bào)道,IL-33是驅(qū)動(dòng)COVID-19所有階段(即無癥狀、輕度-中度、重度-臨界和慢性-纖維化)的關(guān)鍵因素:IL-33誘導(dǎo)ILC2的分化,轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)增強(qiáng)ILC2上ST2的表達(dá),促進(jìn)IL-9的產(chǎn)生。效應(yīng)記憶Vγ9Vδ2+T細(xì)胞因IL-9反刺激作用得到擴(kuò)張?jiān)鲋?表達(dá)CXCR3,并被CXCL9和CXCL10募集到肺部;IL-33-ST2會(huì)增加表達(dá)GM-CSF的T細(xì)胞數(shù)量,抑制抗病毒干擾素反應(yīng),引發(fā)過度炎癥,并促進(jìn)血栓形成。也有研究表明,IL-18刺激并誘導(dǎo)NKG2D+ILC2表達(dá)增加,NKG2D+ILC2在NKG2D受體與其配體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生抗炎介質(zhì),有利于終止炎癥[30]。綜上可知,ILCs在COVID-19患者病情診斷與減少重癥患者高死亡率背后發(fā)揮著重要作用。

2.2 ILCs與呼吸道合胞病毒

呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus,RSV)感染在嬰幼兒和老年人群體中有較高的發(fā)病率與死亡率,嚴(yán)重威脅著公眾的健康。通常情況下,RSV率先感染肺部上皮細(xì)胞,嚴(yán)重的RSV感染可以引起氣管上皮細(xì)胞破壞及脫落黏液生成、細(xì)支氣管炎癥及肺功能障礙[31]。已有研究表明,肺部駐留的ILC2是RSV感染早期IL-13的主要來源,ILC2很大程度上通過TSLP依賴性機(jī)制分泌IL-13。TSLP通過與ILC2表面的TSLP受體結(jié)合,直接作用于ILC2,使其增殖并分泌IL-13、IL-5。但在體外環(huán)境下TSLP不能直接激活I(lǐng)LC2,這表明在體內(nèi)環(huán)境中TSLP對ILC2的激活需要其他信號分子的協(xié)同作用[32],例如:IL-33、IL-25、促炎分子[如半胱氨酸白三烯(白三烯D4)]和TNF家族細(xì)胞因子(尤其是 TLIA)[33～34]。另外,Stier等[35]的研究報(bào)道,在RSV感染過程中,信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1(signal transduction and activator of transcription 1,STAT1)通過調(diào)控IL-33和IL-23進(jìn)而調(diào)控ILCs的應(yīng)答,STAT1信號通路可通過多種機(jī)制發(fā)揮ILC1的抗病毒作用,并抑制免疫病理相關(guān)的ILC2和ILC3反應(yīng)。因此,在RSV感染過程中,ILCs所誘發(fā)的協(xié)同免疫效應(yīng)使機(jī)體在清除病毒的同時(shí),也可能限制免疫病理反應(yīng)。但刺激ILCs活化所需的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)有待進(jìn)一步研究。

2.3 ILCs與流感病毒

流感病毒感染小鼠會(huì)導(dǎo)致肺部ILCs的累積,具體表現(xiàn)為:流感病毒感染誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)分泌IL-33,進(jìn)而誘導(dǎo)ILC2活化產(chǎn)生IL-5和IL-13,使肺內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞聚集[36],從而誘導(dǎo)呼吸道高壓反應(yīng)[37]。Li等[36]研究表明,抗CD90.2處理可以使Rag2-/-小鼠體內(nèi)的ILC2耗竭,抑制H3N1-誘導(dǎo)的呼吸道高壓反應(yīng)。這表明ILC2產(chǎn)生的IL-5和IL-13可能與哮喘加重有關(guān)。但I(xiàn)LCs缺失會(huì)導(dǎo)致氣管上皮完整性喪失、肺功能下降和氣管重塑受損。Vashist等[38]發(fā)現(xiàn),在流感病毒感染兩天后肺組織中的ILC1(分泌IFN-γ)會(huì)顯著增加。而且,初次感染的小鼠肝臟內(nèi)留存的記憶樣ILC1被過繼轉(zhuǎn)移至感染流感的Rag1-/-小鼠體內(nèi)后,會(huì)產(chǎn)生明顯保護(hù)作用[36]。此外,甲型流感病毒雖然會(huì)刺激ILC2,引起急性氣道高反應(yīng),但在感染恢復(fù)期,ILC2卻發(fā)揮著治愈的作用,例如:ILC2分泌的Areg有助于促進(jìn)肺穩(wěn)態(tài)的形成[39]。ILC2對肺穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)效應(yīng)在Duerr等[40]的研究結(jié)果中亦有體現(xiàn):流感病毒感染使ILC2表面標(biāo)志分子GATA3及IL-33受體ST2表達(dá)降低,IL-33-IL-33R信號通路受損的小鼠在流感病毒感染后肺組織中的ILCs顯著減少、肺功能和呼吸道上皮組織嚴(yán)重受損。綜上所述,ILC2在流感病毒感染早期的快速增殖,使得炎性細(xì)胞聚集,從而引發(fā)一定的呼吸系統(tǒng)病理反應(yīng),但在恢復(fù)期對氣管和肺部發(fā)揮穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)作用。因此,對ILC2的相關(guān)研究,有助于流感病毒感染的早期治療和后期恢復(fù)。

2.4 ILCs與免疫缺陷病毒

腸道完整性喪失,伴有大量微生物產(chǎn)物快速地從腸腔轉(zhuǎn)移到固有層、血液、淋巴結(jié)和肝臟,是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)和猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus,SIV)的病原性感染特征之一。同時(shí),產(chǎn)生的脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、可溶性CD14分子(soluble cluster of differentiation 14,sCD14)等微生物易位標(biāo)志物,激活機(jī)體免疫并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。ILCs(尤其是ILC3)在維持腸道組織建模、修復(fù)和完整性中發(fā)揮著重要作用[41],因此ILCs可能在HIV/SIV感染致病的病理生理學(xué)中,亦扮演著重要角色。

Xu等[42]通過研究感染SIV的恒河猴發(fā)現(xiàn),黏膜組織ILC3表達(dá)高水平的RORγt,較NK細(xì)胞更早產(chǎn)生IL-17、IL-22和TNF-α。另有研究報(bào)道,感染 SIV 后,ILC3產(chǎn)生大量的 TNF-α、IFN-γ、人巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1β(macrophage inflammatory protein 1β,MIP-1β),但 IL-17 水平顯著降低[43]。該結(jié)論在另一項(xiàng)研究中得以證實(shí),在SIV急性致病性感染期間(感染后7～14 d),產(chǎn)生IL-17的ILC3顯著減少,感染后14～21 d ILCs的總數(shù)量增加,感染后28 d ILCs再次減少并伴有病情惡化[44]。

Dillon等[45]研究發(fā)現(xiàn),在HIV-1慢性感染未治療期間,結(jié)腸中表達(dá)IFN-γ的炎癥性NKp44+ILCs數(shù)量增多。Kr?mer等[46]卻報(bào)道,HIV感染者體內(nèi)ILCs的耗竭與CD127+ILC1和ILC3的減少相關(guān)。HIV在小鼠模型上的研究表明,持續(xù)的HIV-1感染會(huì)將ILC3耗盡,缺少ILC3導(dǎo)致感染者腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)難以維持,但有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(antiretroviral therapy,ART)逆轉(zhuǎn)了這一損失[47]。相同結(jié)論在Li等[48]的研究中也有提及,HIV患者血液中的3種ILCs亞群在感染后均被耗盡,但ART的早期應(yīng)用使得所有ILCs亞群在耗盡后再次恢復(fù);同時(shí),該研究還發(fā)現(xiàn),若感染后5～14 d內(nèi)不給藥,則只有ILC3部分恢復(fù),ILC1和ILC2仍處于衰竭狀態(tài)。不同的是,在HIV感染的哺乳期婦女血液中ILCs顯著減少,但母乳淋巴細(xì)胞中的ILCs與未感染者無顯著差異[49]。

HIV感染導(dǎo)致ILC3丟失并非由于直接感染,因?yàn)镮LCs不表達(dá)SIV/HIV的受體,在這類細(xì)胞中人們也未能檢測到SIV/HIV;進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),免疫缺陷病毒的黏膜急性感染導(dǎo)致ILC3丟失,是因?yàn)榈蛲黾?xì)胞增加、炎性細(xì)胞因子(如TGF-β、IL-2、IL-12、IL-15)抑制 RORγt表達(dá)[50]。Kl?verpris等[51]也發(fā)現(xiàn),在HIV-1急性感染期,ILCs表達(dá)的膜聯(lián)蛋白V上調(diào)與細(xì)胞凋亡密切相關(guān);ILCs丟失與CD69、組織歸巢標(biāo)志α4β7和Fas凋亡受體CD95高表達(dá)相關(guān)。Xu等[43]特別指出,慢性感染期微生物移位,使外周及腸道中脂磷壁酸和LPS等產(chǎn)物與ILC3表面Toll樣受體2/4(Toll-like receptor 2/4,TLR2/4)結(jié)合,進(jìn)而導(dǎo)致ILC3細(xì)胞凋亡,且ILC3的丟失與CD4+T、Th17、Th22細(xì)胞的減少具有一定的相關(guān)性。綜上可知,HIV感染導(dǎo)致ILCs丟失與細(xì)胞凋亡有關(guān)。

2.5 ILCs與鼻病毒

鼻病毒(rhinovirus,RV)感染是兒童哮喘發(fā)作的重要誘因[50],但具體的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。RV病毒可引起哮喘兒童PBMCs中IL-33、IL-25表達(dá)上調(diào),此類細(xì)胞因子具有激活I(lǐng)LC2的效應(yīng)[52]?；枷膊〉膬和诟腥颈遣《竞?血液中ILC2標(biāo)志分子ST2降低[53],這可能與血清中25(OH)-VitD3和ILC2活化相關(guān)的細(xì)胞因子IL-33發(fā)生中和作用有關(guān)[54]。上述分析表明,ILC2在兒童RV病毒感染誘發(fā)哮喘的過程中發(fā)揮著重要作用。

研究發(fā)現(xiàn),IFN-γ可抑制RV感染的幼鼠體內(nèi)的ILC2的增殖和IL-13的表達(dá),減少黏液化生和哮喘發(fā)生[55]。還有研究發(fā)現(xiàn),RORα抑制劑(SR-3335)可阻止RV誘導(dǎo)的肺組織中的ILC2增加[56],并抑制IL-13的表達(dá)[57],這可在一定程度上控制RV引起的哮喘表型。這些研究表明,對細(xì)胞免疫通路的深入研究將有助于識別預(yù)防哮喘的細(xì)胞和分子靶點(diǎn)。

2.6 ILCs與肝炎病毒

肝炎病毒感染已被認(rèn)為是肝炎發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素,并導(dǎo)致持續(xù)性炎癥狀態(tài),影響肝臟結(jié)構(gòu)和功能。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相關(guān)肝炎癥的潛在分子機(jī)制主要涉及宿主對HBV病原體的免疫應(yīng)答。在慢性乙肝病人肝組織中,ILC1分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子T-bet、效應(yīng)分子IFN-γ、信號分子IL-12/IL-12R顯著上升,相比之下,IL-33、ST2、GATA3、IL-13 等 ILC2 相關(guān)因子的升高程度均低于ILC1,且ILC2的活性與HBV拷貝數(shù)或肝損傷程度均無相關(guān)性[58]。研究發(fā)現(xiàn),ILC1在慢性乙型肝炎發(fā)病機(jī)制中可能具有促炎作用[59];肝組織損傷后釋放的IL-33可激活I(lǐng)LC2表達(dá)IL-13、IL-5,從而參與免疫介導(dǎo)型肝炎[60];ILC3分泌IL-22在急性肝炎中發(fā)揮保護(hù)作用[61]。在慢性丙型肝炎患者中,ILC1表達(dá)的NKG2A增加[62],抑制IFN-γ+NK細(xì)胞募集所需的CXCL9表達(dá),而IFN-γ對DC細(xì)胞活化及病毒特異性CD8+T細(xì)胞啟動(dòng)至關(guān)重要。因此,阻斷ILC1中NKG2A表達(dá),使得DC細(xì)胞向肝組織靶向遞送抗原,可產(chǎn)生持續(xù)的CD8+T細(xì)胞反應(yīng),從而顯著提高疫苗的療效,有利于肝組織病原體的清除。這為新型肝炎病毒疫苗的開發(fā)提供了新策略。

2.7 ILCs與腸道病毒

柯薩奇病毒A16型(Coxsackie virus A16,CA16)作為腸道病毒家族成員之一[63],與腸道病毒71型(enterovirus 71,EV71)類似,是引起兒童手足口病(hand,foot,and mouth disease,HFMD)的主要病原體,這兩種病毒引起的HFMD病例達(dá)總病例的80%[64]。有研究發(fā)現(xiàn),EV71病毒感染的重癥患者PBMCs的ILC1(CRTH2-CD117+)增加,可能是ILC1的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子T-bet、GATA3和RORγt的高表達(dá)導(dǎo)致,而高頻率的循環(huán)ILC1使得病毒性腦脊髓膜炎和病毒性腦炎風(fēng)險(xiǎn)提高2.9倍[65]。

為了弄清在CA16病毒和EV71病毒感染過程中ILCs發(fā)揮何種作用,以及CA16和EV71滅活抗原能否誘導(dǎo)核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活并表達(dá)相關(guān)免疫信號分子,筆者團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列基礎(chǔ)研究,發(fā)現(xiàn)活病毒和滅活的病毒抗原均能使誘導(dǎo)ILCs活化所需的信號通路分子表達(dá)增加,進(jìn)而使ILCs分泌的細(xì)胞因子(TNF-α、RANKL、GITRL 等)增加[66];CA16 和EV71病毒抗原與ILC1/ILC3分別存在共定位現(xiàn)象,病毒抗原進(jìn)入呼吸道黏膜組織后,ILCs被明顯激活[67]。此外,筆者團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn),將EV71和CA16抗原接種到上皮組織中能夠誘導(dǎo)與ILCs有關(guān)的多種免疫信號分子的表達(dá),如將抗原刺激傳遞至DC細(xì)胞。DC細(xì)胞和ILCs之間的協(xié)調(diào)作用有助于新生小鼠成功獲得針對疫苗抗原的完整適應(yīng)性免疫反應(yīng),并潛在地發(fā)揮著類似于自然病毒感染誘導(dǎo)的臨床保護(hù)作用[68]。

3 總結(jié)與展望

ILCs作為一種新的非B、非T淋巴細(xì)胞,在進(jìn)化起源、譜系特異性轉(zhuǎn)錄因子、發(fā)育功能方面與天然淋巴細(xì)胞和適應(yīng)性淋巴細(xì)胞有極大的相似性。但I(xiàn)LCs主要作為屏障防御的管理者發(fā)揮作用,這使它們與適應(yīng)性淋巴細(xì)胞不同。ILCs的發(fā)現(xiàn)和研究改變了人們對免疫調(diào)節(jié)以及免疫系統(tǒng)如何維持組織穩(wěn)態(tài)的認(rèn)識。ILCs是天然免疫細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)中必不可少的一類細(xì)胞,在抗病毒感染中發(fā)揮免疫保護(hù)和維持免疫平衡的作用,其激活和增殖依賴特定的細(xì)胞信號分子。ILCs被激活后產(chǎn)生的效應(yīng)分子,是組織在病毒感染早期抵御病原體的關(guān)鍵信號因子,參與促進(jìn)組織炎癥或修復(fù),但在病毒感染后的機(jī)體中,ILCs產(chǎn)生免疫應(yīng)答的具體機(jī)制及其促進(jìn)炎癥或組織修復(fù)的分子途徑尚待闡明。這些關(guān)鍵機(jī)制的研究將有助于加深人們對機(jī)體抗病毒免疫反應(yīng)的認(rèn)識,有助于提出更加有效的抗病毒策略。