宮頸高級別鱗狀上皮內病變錐切術后高危型HPV持續(xù)感染的研究進展

吳真坤

江西省撫州市第一人民醫(yī)院 江西 撫州 344000

宮頸癌是全球第四大最常見的女性惡性腫瘤。2020年全球范圍內有60萬宮頸癌病例被診斷出來，有34萬患者死于宮頸癌，與2018年相比患病例數(shù)與死亡例數(shù)均上升，正嚴重威脅著女性的生命健康。目前，已確認人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）與宮頸癌的病因學聯(lián)系，約95%～99%的宮頸癌病例與生殖器感染高危型（high?risk，HR）?HPV有關。宮頸低級別鱗狀上皮內病變（low?grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）多自然消退，特別是年輕女性及孕婦。因此對于HR?HPV持續(xù)感染的LSIL患者，建議12個月時進行聯(lián)合篩查。宮頸高級別鱗狀上皮內病變（high?grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）進展為癌的概率很高，2012年美國陰道鏡和宮頸病理學會建議組織學診斷為HSIL的女性接受物理或切除治療。目前臨床上HSIL以錐切治療為主，包括轉換區(qū)大環(huán)切除術（large loop excision of the transformation zone，LLETZ）或環(huán)形電切術（loop electrosurgical excision procedure，LEEP）、激光錐切術（laser conization，LC）和冷刀錐切術（cold knife conization，CKC），不僅可以達到祛除病變的目的，也可有效清除HPV感染[1-2]。

然而，部分患者治療后HR?HPV仍持續(xù)存在，其發(fā)生宮頸癌的幾率是正常人的5倍。有研究報道HSIL治療后仍有5%～16%的女性被診斷為治療后的HSIL或癌癥。因而明確HSIL錐切術后HR?HPV持續(xù)感染的危險因素，對患者進行風險分層、選擇最佳管理方法及獲取最大療效具有重要意義。本文就HSIL錐切術后HR?HPV持續(xù)感染的危險因素的研究作一綜述。

1 HSIL治療后HR?HPV持續(xù)感染的定義與持續(xù)感染率

HSIL治療后HR?HPV持續(xù)感染的定義尚無統(tǒng)一意見。HOFFMAN等將其定義為治療前、治療時發(fā)現(xiàn)的HPV感染直到治療后仍存在；其中在連續(xù)測量的兩個時間點均存在HR?HPV感染被稱為HR?HPV持續(xù)感染；在連續(xù)測量的兩個時間點是同一類型的HR?HPV感染被稱為特定類型的HR?HPV持續(xù)感染。這兩個時間點是指基線HPV檢測與治療后首次隨訪HPV檢測的時間。目前尚無關于這兩個時間點的確切時間間隔的報道，有研究使用小于6個月、6～12個月或大于12個月作為連續(xù)測量兩個時間點的時間間隔。HSIL患者錐切術后HR?HPV的清除機制尚未明確，HPV持續(xù)感染率通常隨著隨訪時間延長而逐漸下降，其平均清除時間主要在術后5～6個月。ZHANG等報道在錐切術后4、8、12、18和24個月的HR?HPV持續(xù)感染率分別為50.0%、28.8%、22.4%、15.4%和13.5%[3]。

2 HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的危險因素

2.1 HR?HPV感染的相關因素

2.1.1 HR?HPV亞型

目前，HPV 16、52和58是我國最常見的HR?HPV亞型，而HPV 16和18是與宮頸病變進展關系最密切的兩種亞型。HPV16/18的致癌潛力大，其HPV DNA易整合入宿主細胞DNA中，感染HPV 16/18的女性HSIL術后HR?HPV清除率可能低于其他 HR?HPV亞型。BRUNO等的研究顯示，宮頸上皮內瘤變（cervical in?traepithelial neoplasia，CIN）Ⅲ的患者術后6個月HPV 16的持續(xù)感染率為27.9%（29/104），占持續(xù)感染者總數(shù)的76.3%[4]。PIRTEA等對HSIL錐切術后患者的HPV持續(xù)性是否與亞型相關進行前瞻性研究，也發(fā)現(xiàn)HPV 16的持續(xù)感染率最高。然而，HPV非16/18型的致癌性相對較低，感染了宮頸但未發(fā)生病變的部位相對更多，可能導致術后易持續(xù)感染。王依妮等回顧性分析了632例行錐切治療的HSIL患者的臨床資料，在術后6、9個月進行HR?HPV轉陰率的比較，發(fā)現(xiàn)HPV16/18感染者低于非16/18型，兩組差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。RABASA等對216例HSIL患者進行前瞻性隊列研究，數(shù)據(jù)顯示LEEP術后6個月HPV 59、53、58的持續(xù)感染率分別為37.5%（3/8）、35.7%（5/14）、35%（7/20），均大于HPV 16（14.2%，17/120）及HPV 18（10.0%，1/10）。與OUH等研究結果一致。此外，多項國外研究表明，HPV持續(xù)感染與HPV 16/18感染無關。SO等納入160例女性進行隊列研究，結果表明HPV 16/18感染與術后HPV持續(xù)感染無關。但是，由于HPV 16/18的致癌性比其他HR?HPV更高，因此不論治療后HPV 16/18是否易持續(xù)感染，對于這類患者均應嚴密隨訪。

2.1.2 術前HR?HPV載量

高病毒載量代表著HPV復制活躍程度，被認為是治療前HPV持續(xù)感染的危險因素，可能與術后HPV持續(xù)感染也密切相關。YU等對860例CIN患者研究LEEP術后HPV持續(xù)感染的危險因素，發(fā)現(xiàn)術前病毒載量＞100 RLU/PC的患者術后易出現(xiàn)HPV持續(xù)感染（P=0.027）。有研究報道，高病毒載量可能會增加HPV?DNA與宿主DNA之間的整合，在整合細胞的克隆選擇向癌癥發(fā)展后，病毒載量可以再次降低，因此CIN患者的病毒載量隨宮頸病變程度的增加而減少。因此OUH等在研究中將宮頸病變等級分為CIN Ⅱ與CIN Ⅲ，多因素分析發(fā)現(xiàn)隨著病毒載量的增加（病毒拷貝數(shù)＞105），患者術后HPV持續(xù)感染的風險顯著增加（OR=2.063，P＜0.050），進一步證明術前病毒載量對患者術后HPV持續(xù)性的影響。然而，ZHANG等僅分析了CIN Ⅲ患者，發(fā)現(xiàn)術前病毒載量＞500 RLU/PC與HPV持續(xù)感染無關。結果上的差異因各研究選擇的高病毒載量截點的不同有關，有待深入研究。因此，對于術前高病毒載量的患者，應加強術后隨訪及管理[5]。

2.1.3 多重感染

HPV多重感染與性伴侶的行為、HPV亞型及免疫機制有關，比單一感染更常見，也被認為治療前HPV持續(xù)感染的危險因素，而是否影響術后HPV清除尚未明確。PIRTEA等的前瞻性研究顯示，與單一HPV 16感染相比，包含HPV 16的多重感染沒有更高的持續(xù)感染率。王依妮等在術后6、9、12、18、24個月，進行HR?HPV轉陰率的比較，HR?HPV單一型感染者均高于多重感染者，但差異均無統(tǒng)計學意義。陶佳等對HSIL患者的HPV轉歸因素進行研究，也發(fā)現(xiàn)多重感染不是HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的獨立危險因素。然而OUH等對398例CIN Ⅱ/Ⅲ的患者進行術后HPV持續(xù)感染危險因素的分析，發(fā)現(xiàn)治療前HR?HPV多重感染是術后持續(xù)感染的獨立危險因素（OR=4.752，P＜0.001），但未將影響術后HPV持續(xù)感染的HPV亞型納入混雜因素的分析。術前HPV感染種類越多，機體清除病毒感染時間越長，目前證據(jù)有限，需要更多的研究來確定多重感染與術后HPV持續(xù)感染的關系?；谀壳暗难芯?，可建議多重及單一感染的患者采用相近的隨訪頻率及時間。

2.2 錐切方式

LEEP/LLETZ手術治療CIN在復發(fā)率、切緣陽性率、殘留病灶率等方面與CKC相當。近年來，多項研究也表明HSIL患者CKC或LEEP術后存在相似的HR?HPV清除率。KILIC等研究HSIL治療后HPV持續(xù)存在的影響因素，158例患者行LEEP治療，135例行CKC治療，發(fā)現(xiàn)雖然行LEEP治療者HPV清除率低于多重感染行CKC治療者，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.583）。另外，BOGANI等的研究顯示，雖然與接受LC的患者相比，接受LEEP的患者切緣陽性的風險更高，但兩組之間的術后HR?HPV持續(xù)存在的風險一致（P=0.256）。然而魏華莉等的隨機對照研究顯示，接受LEEP治療的HSIL患者，宮頸病變殘留、復發(fā)、術后HR?HPV持續(xù)感染率均高于接受CKC治療的患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.050）。切緣陽性的患者CINⅡ+殘留或復發(fā)的風險顯著增加，因此無論HSIL患者采取哪種錐切治療方式，治療方式是否與持續(xù)HPV感染，只要發(fā)現(xiàn)切緣陽性均應加強管理、長期隨訪，預防宮頸癌的發(fā)生[6]。

2.3 年齡和絕經狀態(tài)

HPV的清除與機體免疫密切相關。隨著患者年齡的增大，人體的免疫功能逐漸降低；而絕經女性的卵巢功能衰退、雌性激素水平相應降低、陰道上皮內糖原減少，造成陰道內PH值上升，抵抗力減弱，導致HPV在陰道內長期滯留。因此，年老及絕經可能是HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的危險因素。SO等對160例HSIL患者進行回顧性隊列研究，發(fā)現(xiàn)絕經是術后HR?HPV持續(xù)感染的獨立危險因素（OR=5.1，P=0.001），絕經的老年女性（＞50歲）術后HR?HPV持續(xù)感染的風險顯著增加。ZHANG等發(fā)現(xiàn)與50歲以下的女性相比，55歲以上的女性術后HR?HPV持續(xù)感染的風險增加了4.3倍。然而LARA?PENARANDA等的橫斷面回顧性研究發(fā)現(xiàn)年齡＞35歲及絕經與HSIL術后HPV持續(xù)感染無關。OUH等的研究多因素分析結果與其一致。這可能是因為后兩個研究納入的老年患者數(shù)量和比例有限，不能充分反映老年患者的HPV清除情況。因此，對于HSIL治療后的年老及絕經患者應及時定期進行HPV檢測，了解HPV的感染情況，有利于更早發(fā)現(xiàn)患者宮頸病變復發(fā)的可能，及時治療改善患者預后。由于年輕女性性生活較活躍，易發(fā)生HPV清除后的再感染，因此也不可忽視對這部分患者的隨訪。

2.4 病變級別

目前關于病變級別與術后HPV持續(xù)感染的關系尚未明確。SO等、BASER等及KILIC等研究結果均顯示CINⅡ和CINⅢ患者錐切術后HR?HPV持續(xù)感染率差異無統(tǒng)計學意義，證實HSIL病變程度與HR?HPV清除率無明顯相關性。然而，OUH等的研究回顧性分析了398例患者，發(fā)現(xiàn)CINⅡ是術后HR?HPV持續(xù)感染的獨立危險因素（OR=2.732，P＜0.001）。目前，造成這種差異的原因仍未可知，有關宮頸病變級別與術后HPV持續(xù)感染的關系仍需大樣本、多中心的研究證明。由于目前臨床上多將CINⅡ及CINⅢ統(tǒng)一歸于HSIL，而未進行區(qū)分，因此一般采用相同的隨訪及管理方式[7]。

2.5 切緣狀態(tài)

切緣狀態(tài)、HR?HPV持續(xù)感染及宮頸病變殘留/復發(fā)這三者之間相互影響。切緣狀態(tài)可能是術后HR?HPV持續(xù)感染、宮頸病變殘留/復發(fā)的危險因素；HR?HPV感染也可能是切緣陽性、宮頸病變殘留/復發(fā)的獨立危險因素；宮頸病變的持續(xù)存在也影響HR?HPV的消除。LARA?PENARANDA等發(fā)現(xiàn)HSIL術后6個月時宮頸內切緣陽性是HPV持續(xù)感染（P=0.004）和宮頸病變持續(xù)（P=0.003）的唯一獨立危險因素。然而，宮頸存在多灶性病變，切緣陰性并不一定意味著病灶完全切除，導致切緣陽性與切緣陰性的患者術后HR?HPV持續(xù)感染差異無統(tǒng)計學意義。KILIC等納入395例HSIL女性，發(fā)現(xiàn)切緣陽性并不是術后HR?HPV持續(xù)感染的預測因子。但由于切緣陽性與宮頸病變殘留或復發(fā)的密切相關，因此對于切緣陽性的患者均需嚴加隨訪。

2.6 陰道微生態(tài)

慢性炎癥是引起許多組織癌變的重要因素。陰道微生態(tài)失調，使陰道促炎細胞因子水平升高，與HPV感染、CIN密切相關。CASELLI等的前瞻性研究顯示，HSIL患者LEEP術后在HR?HPV清除組中陰道微生物群落狀態(tài)IV型（community State Types，CST?IV）的比例及炎癥細胞因子與基線相比顯著降低（P＜0.050），而在HR?HPV持續(xù)組中兩者無顯著改變。陶佳等的研究也顯示陰道微生態(tài)的改變與HR?HPV的轉歸高度相關。然而，WIIK等的隊列研究顯示，非乳酸桿菌的平均數(shù)在HSIL患者LEEP術后HPV?DNA陽性組、HPV?DNA陰性組之間差異無統(tǒng)計學意義，且在術后HPV?DNA陽性組中乳酸菌數(shù)與非乳酸菌數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。一項meta分析發(fā)現(xiàn)白色念珠菌性陰道炎可能與HPV感染減少有關，而WIIK等未對非乳酸桿菌進行分類，可能是出現(xiàn)這種結果的原因。因此，HSIL患者術后輔以藥物治療改善陰道微環(huán)境、促進陰道內微生態(tài)平衡，可能有助于清除HPV，進而提高手術療效。

2.7 其他因素

由于錐切深度與不良妊娠結局（尤其是早產）密切相關，因此對于希望保留生育功能的女性，希望能更大程度的保留宮頸。但若手術范圍不足，則有可能出現(xiàn)病變殘留、疾病復發(fā)甚至進展的風險。因此明確錐切深度是否與術后HR?HPV持續(xù)感染相關對臨床工作的指導具有重要意義。研究表明錐切深度（尤其是＜15 mm）是HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的獨立危險因素（HR=12.2，P＜0.001。但LARA?PENARANDA等研究HSIL患者的錐切深度與HPV持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復發(fā)的關系，隨訪18個月后經logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)錐切深度＜10 mm沒有增加術后HPV持續(xù)感染及宮頸病變持續(xù)/復發(fā)的風險（分別P=0.938，P=0.238）。WIIK等持相同意見。因此尚需更多研究證明它們之間的關系。在臨床上，對于有生育要求的HSIL女性，可綜合考慮年齡、HPV感染情況等因素進行個體化治療，減少不良妊娠結局發(fā)生的可能性的同時，也可以清除病灶，且若發(fā)現(xiàn)術后HPV持續(xù)感染采取抗病毒治療、免疫治療等方式也有助于HPV的清除[8]。

吸煙帶來的尼古丁及煙草代謝物會滯留在宮頸黏液內，誘導患者宮頸異型細胞的增殖和分裂，破壞宮頸上皮組織的免疫防御力，降低對HPV的清除率。然而，多項國外研究表明吸煙與HSIL術后HPV持續(xù)感染無關。我國主動吸煙的女性較少，國內有研究發(fā)現(xiàn)被動吸煙與HPV清除能力呈負相關，但并不是HPV持續(xù)感染的獨立危險因素，需要擴大樣本量進一步研究是否存在具體相關性。由于被動吸煙在我國普遍可見，因此一般無需增加隨訪的頻率，可對患者家屬進行宣教，減少患者二手煙的吸入。

產次為宮頸癌的高危因素，分娩導致宮頸損傷，引起宮頸移行帶鱗狀上皮化生，在修復過程中不良因素的刺激，可致HPV感染。目前三胎政策已放開，產次是否影響術后HPV持續(xù)感染仍有爭議。KIM等研究指出孕產次與術后HPV清除率呈負相關。但有研究發(fā)現(xiàn)二者并無明顯相關性。目前產生兩種不同結果的機制尚未明確，二者之間的關系仍需進一步研究。臨床上醫(yī)師在接生過程中應盡量減少患者軟產道的損傷，對既往有軟產道損傷的患者，結合患者的經濟條件、年齡等因素，選擇最佳的管理方法。

綜上所述，HSIL錐切術后部分患者HR?HPV仍持續(xù)存在，這部分患者宮頸病變復發(fā)、患宮頸癌的風險增加。HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的高危因素眾多，對于HPV 16/18感染、術前高病毒載量、切緣陽性、年老絕經、陰道微生態(tài)失常的患者需進行重點關注，發(fā)現(xiàn)HPV持續(xù)感染或宮頸病變殘留/復發(fā)及時處理，從而降低宮頸癌的發(fā)生；多重感染、主動/被動吸煙、產次、錐切深度與HSIL術后HR?HPV持續(xù)感染的關系目前尚無統(tǒng)一意見，缺乏大樣本多中心前瞻性研究以定論，但這類患者仍需關注，定期隨訪，降低宮頸病變復發(fā)可能。