單純皰疹病毒性角膜炎的治療研究進(jìn)展

韋維

廣西柳州市紅十字會(huì)醫(yī)院 廣西 柳州 545001

單純皰疹病毒性角膜炎簡稱為單皰角膜炎（HSK）的病因單純皰疹病毒(HSV)感染角膜關(guān)系密切，HSV一般分為血清型Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型感染部位為眼部、Ⅱ型感染部位為生殖器，HSV唯一的自然宿主是人類[1-2]。HSV長期在三叉神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元內(nèi)潛伏，在發(fā)熱、勞累、呼吸道感染、月經(jīng)、外傷等誘因刺激下可能導(dǎo)致發(fā)病，HSV可直接感染角膜上皮細(xì)胞或內(nèi)皮，進(jìn)入角膜實(shí)質(zhì)，HSV不斷復(fù)制溶解膠原板層，產(chǎn)生深層炎癥，以盤狀、基質(zhì)壞死性角膜炎為主[3-4]。HSK是常見的角膜疾病，疾病特點(diǎn)包括多類型、易復(fù)發(fā)等，近年來臨床治療HSK疾病已經(jīng)取得滿意效果。文章就HSK的治療研究進(jìn)展做一綜述報(bào)道如下:

一、手術(shù)治療

臨床應(yīng)用手術(shù)方法治療HSK疾病方法包括角膜移植、角膜清創(chuàng)術(shù)等，其中角膜清創(chuàng)術(shù)可清除存在HSV的上皮細(xì)胞，避免蔓延，去除病變組織，促進(jìn)角膜組織吸收藥物，提高藥物利用率[5]。而角膜移植術(shù)可阻止復(fù)發(fā)，恢復(fù)角膜透明度，徹底清除HSV，但成功率相對(duì)較低。

二、選擇性HSV藥物

隨著分子病毒學(xué)、分子生物學(xué)不斷發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)DNA生物合成過程中HSV誘導(dǎo)的某些特異性酶區(qū)別于正常細(xì)胞酶，臨床根據(jù)此差異開發(fā)了一類選擇性抗HSV藥物。DNA聚合酶(DP)，HSV誘導(dǎo)的DP具有高度藥物敏感性，相較于正常細(xì)胞DP更易受到藥物供給。胸腺嘧啶核苷激酶(TK)，正常細(xì)胞TK對(duì)底物要求嚴(yán)格，類似的化合物無法磷酸化，因此不影響正常細(xì)胞合成DNA，具有高度選擇性[6]。

2.1 磷酰甲氧基烷化物

該藥物包括PMEA、HPMPC、HPMPA等，臨床研究最多的是長效廣譜的DNA聚合酶抑制劑，無需依賴病毒TK活化，故對(duì)TK+與TK-的VZV(水皰性口炎病毒)、HSV的毒株均可發(fā)揮效果[7]。Cid-ofovir是一種胞嘧啶核苷類物質(zhì)，可有效通過細(xì)胞膜，轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕再|(zhì)，其作用機(jī)制指對(duì)病毒DNA聚合酶產(chǎn)生抑制效果，臨床將其作為DNA鏈末端終止劑，在眼組織內(nèi)長時(shí)間存留，與ACV、TFT相比較而言優(yōu)勢(shì)包括較好的水溶性、點(diǎn)眼次數(shù)少、治療時(shí)間短等[8]。

2.2 阿昔洛韋(ACV)

ACV按照不同機(jī)制均不會(huì)對(duì)宿主角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生毒性影響，臨床認(rèn)為如患者對(duì)局部用藥產(chǎn)生毒性反應(yīng)時(shí)，可選擇口服用藥替代[9]。ACV一般多用于眼膏制劑中，但眼膏用藥患者體驗(yàn)感相對(duì)較差，產(chǎn)生模糊感，舒適度低，對(duì)兒童與老年患者不適合。

該藥物是一種無環(huán)鳥嘌呤的衍生物，有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明ACV進(jìn)入HSV感染細(xì)胞中的難度低，可被HSV誘導(dǎo)的特異性TK磷酸化為ACVMP[10]。ACV可在HSK疾病局部或全身治療中應(yīng)用，具有較高的眼內(nèi)通透性，1%的滴眼劑與3%的眼膏治療效果均良好。

2.3 干擾素(IFN)

HSV進(jìn)入機(jī)體后誘導(dǎo)宿主細(xì)胞可產(chǎn)生干擾素，干擾素?zé)o毒性，具有廣譜抗病毒的效果，臨床應(yīng)用干擾素不具有直接抗病毒效果，而是通過對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生作用，產(chǎn)生相關(guān)酶發(fā)揮抗病毒效果[11]。干擾素常見包括以下幾種酶，如蛋白激酶、2'-磷酸二脂酶。此外IFN對(duì)免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響，可提高機(jī)體免疫力。單獨(dú)應(yīng)用IFN對(duì)HSK效果較差，但聯(lián)合多種核苷衍生物可提高療效[12]。此外IFN具有較高的活性，但在細(xì)胞內(nèi)具有較低的濃度，臨床應(yīng)用受到一定限制。

2.4 TK抑制劑

TK是一種重要的HSV誘導(dǎo)產(chǎn)生的酶，近年來研究證實(shí)TK在HSV潛伏及活化過程中發(fā)揮重要作用，TK作用包括復(fù)制分裂細(xì)胞中的HSV，雖然TK-的HSV可潛伏在神經(jīng)節(jié)中，但復(fù)制難度高，復(fù)發(fā)與活化風(fēng)險(xiǎn)低[13]。目前臨床已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類N2-取代的鳥苷類物質(zhì)可抑制TK活性。

2.5 溴乙烯尿苷(BVDU)

BVDU是胸腺嘧啶類衍生物，可抑制HSV-1復(fù)制，BVDU是一個(gè)底物被HSV-1誘導(dǎo)的TK識(shí)別，對(duì)HSV-1TK親和力較強(qiáng)。

三、中醫(yī)治療

3.1 內(nèi)服

郭朝霞研究表明內(nèi)服清肝明目湯治療HSK效果顯著，組方中:20g生地黃、5g甘草、10g禪衣、10g柴胡、12g白蘚皮、12g杭菊、12g郁金、12g綿茵陳、15g夏枯草、15g木賊、15g密蒙花、15g赤芍，加水煎煮，早晚各服用1次，持續(xù)治療1個(gè)月[14]。

梅玲、勾麗丹研究表明四物湯合新制柴連湯治療HSK效果顯著，組方中:3g甘草、9g川芎、10g當(dāng)歸、10g生地黃、10g白芍、10g柴胡、10g赤芍、10g梔子、10g黃芪、10g黃連、10g荊芥、10g防風(fēng)、10g蔓荊子、10g龍膽草，加水煎煮，早晚各服用1次，連續(xù)用藥3周[15]。

四、非選擇性抗HSV藥物

該類藥物選擇性差，可同時(shí)抑制HSV與正常細(xì)胞合成DNA，毒性相對(duì)較大，代表藥物包括碘苷(IDU，IDUR)。

碘苷在DNA-胸腺嘧啶生物合成的若干酶中發(fā)揮競(jìng)爭性抑制效果，阻止DNA合成。全身應(yīng)用IDU對(duì)人體毒性較大，故而臨床主張局部應(yīng)用，但必須短期使用，避免影響角膜正常代謝功能，IDU對(duì)急性上皮性皰疹角膜炎治療效果樂觀，對(duì)實(shí)質(zhì)性皰疹角膜炎效果較差，無法阻止疾病復(fù)發(fā)[16-17]。

五、小結(jié)

HSK疾病是常見的眼科角膜疾病類型，病因與人體免疫力關(guān)系密切，疾病特點(diǎn)包括發(fā)病率與復(fù)發(fā)率均高，病情嚴(yán)重者可能導(dǎo)致失明，HSV潛伏期不會(huì)影響機(jī)體健康，但在多種因素影響下可導(dǎo)致HSV激活導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)，西醫(yī)治療主張采取抗病毒藥物治療，已經(jīng)取得樂觀療效。臨床應(yīng)用選擇性抑制病毒核苷激酶的藥物，聯(lián)合應(yīng)用干擾素可控制HSV感染發(fā)生率，但病毒的耐藥性、復(fù)發(fā)性、藥物毒性等仍然是臨床疾病診治中遇到的棘手問題，需要進(jìn)一步解決。