神經(jīng)型布魯氏菌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

曹秀云，張哲林，石樹君，柴 麗

布魯氏菌為革蘭氏陰性菌，多呈短小球桿狀，屬需氧或兼性厭氧胞內(nèi)寄生菌，目前已知牛布魯氏菌(B.abortus)、羊布魯氏菌(B.melitensis)、豬布魯氏菌(B.suis)、犬布魯氏菌(B.canis)對人類致病，并且羊布魯氏菌的致病性最強(qiáng)[1]。布魯氏菌病仍然廣泛流行于全世界，是世界范圍內(nèi)最常見的人獸共患傳染病，在全球主要分布于地中海地區(qū)、中東、非洲、中南美洲、亞洲等[2]，而我國主要以內(nèi)蒙古、山西、黑龍江、新疆維吾爾自治區(qū)、河北、遼寧、吉林和寧夏回族自治區(qū)等農(nóng)牧業(yè)發(fā)達(dá)的省份多見[3]。

1 神經(jīng)型布魯氏菌病的臨床表現(xiàn)

布魯氏菌病是一種多系統(tǒng)感染性疾病，一般臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、厭食、乏力、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和肝脾腫大等癥狀[4]。當(dāng)布魯氏菌感染神經(jīng)系統(tǒng)引起的炎癥性疾病則被稱為神經(jīng)型布魯氏菌病。神經(jīng)型布魯氏菌病是布魯氏菌病的一種嚴(yán)重且少見的并發(fā)癥[5]。目前報(bào)告發(fā)病率為1.7%～10%[6]。雖然發(fā)病率較低，但它的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，在Buzgan等人研究的1 028例布魯氏菌病患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受累僅見于58例(5.6%)，其中表現(xiàn)為腦炎的患者有7例(12.1%)，脊髓炎的患者2例(3.4%)，多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)炎的患者2例(3.4%)，垂體膿腫的患者1例(1.7%)，額葉膿腫的患者1例(1.7%)，其余45例(77.6%)患者表現(xiàn)為腦膜炎或腦膜腦炎[7]。Dar等人在2014-2020年研究的19例神經(jīng)型布魯氏菌病患者中，10例為慢性腦膜炎，5例為第VIII顱神經(jīng)受累，1例為視神經(jīng)炎，2例為急性腦膜炎，1例為亞急性腦膜炎，4例為脊髓病，5例為多發(fā)性神經(jīng)根炎，2例為椎間盤炎[8]。矯黎東等人研究的30例神經(jīng)型布魯氏菌病患者中，有腦膜炎或腦膜腦炎表現(xiàn)者29例,伴脊髓損害者20例,伴聽神經(jīng)損害者18例[9]。Dreshaj等人研究的684例布魯氏菌病患者中，僅有82例(12.65%)被診斷為神經(jīng)型布魯氏菌病，與布魯氏菌病患者相比較，神經(jīng)型布魯氏菌病患者的主要癥狀是頭痛、嘔吐、震顫、腰背痛、聽力損失和視力障礙，最常見的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是腿部神經(jīng)根性病變(41.46%)、頸部強(qiáng)直(46.34%)、躁動(25.6%)、行為障礙(18.3%)、定向障礙(19.5%)和中風(fēng)(1.22%)，82例患者中有20例(24.4%)有顱神經(jīng)受累[10]。宋紅衫等人研究的18例神經(jīng)型布魯氏菌病患者中，頭痛 6 例，發(fā)熱10例，復(fù)視6例，聽力減退12例，肢體無力7例，肢體感覺障礙9例，反應(yīng)遲鈍4例，排尿障礙10例，癲癇發(fā)作1例，惡心嘔吐 4 例，腦膜刺激征陽性2例，巴賓斯基征陽性13例[11]。近些年有報(bào)道神經(jīng)型布魯氏菌病以腦梗死、動脈瘤、靜脈竇血栓等腦血管疾病以及腦膿腫、肌病、癲癇、甚至以精神障礙及認(rèn)知障礙等病癥的形式出現(xiàn)。

神經(jīng)型布魯氏菌病沒有特異的臨床表現(xiàn)，它可能是多系統(tǒng)布魯氏菌病其中的一種，也可能是唯一的首發(fā)臨床特征。根據(jù)受累部位及臨床狀態(tài)可將其粗略的分為中樞型、周圍型或二者組合形式，當(dāng)布魯氏菌侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如果是累及腦脊膜及其近膜結(jié)構(gòu)，則表現(xiàn)為腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎、腦脊髓膜炎，如果是中樞神經(jīng)彌漫性受累，則表現(xiàn)為脊髓炎或小腦受累，伴或不伴有顱神經(jīng)麻痹，最常受累的顱神經(jīng)為第VIII對顱神經(jīng)，當(dāng)布魯氏菌侵及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，則表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病[12-13]。其中腦膜感染是最常見的表現(xiàn)，即腦膜炎和腦膜腦炎，其典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)為頭痛，伴或不伴有腦膜刺激征，在疾病早期就可以出現(xiàn)。通常情況下神經(jīng)型布魯氏菌病的患者早期無明顯的臨床癥狀，而大部分患有神經(jīng)型布魯氏菌病的患者一旦被確診即說明神經(jīng)系統(tǒng)已有比較嚴(yán)重的損傷。

2 神經(jīng)型布魯氏菌病的發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)型布魯氏菌病的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，通常認(rèn)為是布魯氏菌通過血腦屏障(BBB)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并通過血行播散途徑感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)所致，而布魯氏菌感染神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷的機(jī)制，有研究者已經(jīng)提出是由于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)細(xì)菌存在的直接作用、炎癥細(xì)胞因子的病理作用和脫髓鞘的免疫病理過程所造成的[14]。無論機(jī)制如何，一旦布魯氏菌感染神經(jīng)系統(tǒng)，就可能會導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性改變。

2.1 血腦屏障的激活或功能障礙 2014年Dando等研究者提出，細(xì)菌可以通過跨細(xì)胞或細(xì)胞旁途徑或通過來自外周循環(huán)的受感染的白細(xì)胞(“特洛伊木馬”機(jī)制)穿過血腦屏障和血腦脊液屏障(BCSFB)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)[15]，所以布魯氏菌與血腦屏障相互作用并穿過血腦屏障可能是神經(jīng)型布魯氏菌病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵。2018年Miraglia等人使用人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞(HBMEC)構(gòu)建血腦屏障體外模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，研究發(fā)現(xiàn)布魯氏菌通過依賴于微管、微絲、內(nèi)體酸化和從頭蛋白質(zhì)合成能夠在HBMEC中粘附、侵入和復(fù)制，值得注意的是，布魯氏菌雖然在HBMEC具有入侵和復(fù)制的能力，可是該細(xì)菌本身卻不能穿過HBMEC，在感染之后布魯氏菌迅速逃離HBMEC的內(nèi)體腔室，并形成一個(gè)具有復(fù)制功能的含有布魯氏菌的液泡，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中相互作用來建立復(fù)制能力，但是布魯氏菌可以在受感染的單核細(xì)胞內(nèi)穿過極化的HBMEC單分子層，并且穿過HBMEC單分子層的受感染的單核細(xì)胞能夠感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞重新感染的細(xì)菌來源[16]。被感染的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞能夠分泌TNF-α和IL-1β，進(jìn)一步激活人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥因子IL-6、趨化因子IL-8和MCP-1以及黏附分子ICAM-1的分泌，而且HBMEC的激活依賴于IL-1β的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血腦屏障的激活及其功能的改變，血管通透性增加，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞跨HBMEC單層遷移至腦實(shí)質(zhì)[17]，而Rodriguez等人研究發(fā)現(xiàn)布魯氏菌還可以直接或通過Erk1/2 MAPK通路激活血小板，誘導(dǎo)HBMEC激活和內(nèi)皮細(xì)胞活化，促進(jìn)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞穿過BBB[18]，最終引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。另外有研究表明IL-1β的分泌依賴于中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥小體AIM2和NLRP3[19]，而且NLRP3炎癥小體的激活和IL-1β的分泌又依賴于線粒體ROS[20]。

2.2 炎癥因子的免疫病理作用 關(guān)于炎癥細(xì)胞因子對神經(jīng)型布魯氏菌病的免疫病理作用，Garcia等人通過體內(nèi)外研究證明，布魯氏菌的直接存在，可以在小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞中感染和復(fù)制，而且是優(yōu)先感染小膠質(zhì)細(xì)胞，布魯氏菌及其外膜脂蛋白Omp19，而不是脂多糖，激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫，通過感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β、IL-6以及趨化因子CK、MCP-1釋放，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生，并伴有中性粒細(xì)胞的浸潤，甚至可能導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡和神經(jīng)元的損傷，而星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡是由TNF-α信號傳導(dǎo)決定的[21]；并且有臨床證據(jù)表明，在1名羊布魯氏菌病腦感染后復(fù)發(fā)性橫貫性脊髓炎患者的腦脊液中，發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8和MCP-1的水平顯著升高[22]。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞本身還可以分泌多種具有神經(jīng)保護(hù)作用的可溶性介質(zhì)，但是過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞會導(dǎo)致神經(jīng)毒性，并且激活的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的大多數(shù)介質(zhì)都具有促炎作用和神經(jīng)毒性作用。另外有研究發(fā)現(xiàn)布魯氏菌激活的小膠質(zhì)細(xì)胞不僅能夠誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，還可以釋放NO介導(dǎo)神經(jīng)毒性，而且NO能在這種炎癥環(huán)境下誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞釋放“自噬”信號，而小膠質(zhì)細(xì)胞通過識別這種信號并發(fā)揮原發(fā)性吞噬作用導(dǎo)致神經(jīng)元死亡[23]。

2.3 蛋白激酶(MAPK)通路的激活 蛋白激酶家族主要包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(Erk)、p38和c-Jun N末端激酶(Jnk)3個(gè)成員，它們代表3種不同的信號通路。有研究發(fā)現(xiàn)布魯氏菌感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可激活絲裂原活化蛋白激酶，誘導(dǎo)Erk1/2 和p38磷酸化，進(jìn)而激活p38和Erk1/2 MAPK通路，而不是Jnk通路，介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和TNF-α，而且MMP-9的分泌依賴于布魯氏菌感染星形膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)的TNF-α[24]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種鈣和鋅等金屬離子依賴性的蛋白酶家族，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理損傷中具有重要作用，包括急性腦損傷、卒中、多發(fā)性硬化等神經(jīng)炎癥性疾病，參與其炎癥及組織損傷[25]，特別是MMP-9可以破壞血腦屏障和中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的許多結(jié)構(gòu)成分，包括 IV 型膠原蛋白、層粘連蛋白和纖連蛋白，甚至可能中斷細(xì)胞與細(xì)胞以及細(xì)胞與細(xì)胞基質(zhì)的相互作用，從而觸發(fā)細(xì)胞死亡[26]，MMP-9還可以直接誘導(dǎo)神經(jīng)元損傷，同時(shí)還有助于IL-β介導(dǎo)的的神經(jīng)毒性[27]。

2.4 NF-κB信號通路的激活 NF-κB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，它參與機(jī)體的細(xì)胞凋亡、病毒復(fù)制、腫瘤發(fā)生、炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。而神經(jīng)型布魯氏菌病最重要的特征就是神經(jīng)系統(tǒng)炎癥。NF-κB信號通路可以被多種刺激激活，包括細(xì)菌和病毒感染(例如通過Toll樣受體識別微生物產(chǎn)物)、促炎細(xì)胞因子和抗原受體參與[28]。TLRs是先天免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜蛋白。小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)一系列TLRs，從而激活NF-κB信號通路，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)。通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，革蘭氏陰性細(xì)菌脂多糖(LPS)通過刺激小膠質(zhì)細(xì)胞，與細(xì)胞表面的TLR4結(jié)合，激活NF-κB信號通路，使IKK磷酸化并導(dǎo)致IκBα降解，隨后NF-κBp65亞基易位入細(xì)胞核，誘導(dǎo)多種炎癥因子及趨化因子分泌，如IL-1β、NO、PEG2、COX-1、COX-2等，引發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷甚至死亡[29]。另外有研究發(fā)現(xiàn)重組布魯氏菌表面蛋白與小鼠動物模型巨噬細(xì)胞TLR2或TLR4結(jié)合，導(dǎo)致NF-κB信號通路的一系列級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-6分泌介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[30]。綜上，可知布魯氏菌可能直接或間接激活NF-κB信號通路，誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子以及神經(jīng)毒素的分泌，導(dǎo)致中神經(jīng)系統(tǒng)感染，引起神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性損傷。

2.5 氧化應(yīng)激作用 炎癥誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體DNA 損傷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞過度產(chǎn)生活性氧(ROS)。研究表明布魯氏菌感染懷孕小鼠滋養(yǎng)層細(xì)胞，誘導(dǎo)HMGB1表達(dá)上調(diào)，HMGB1是一種存在于任何細(xì)胞的與感染相關(guān)的無菌性炎癥介質(zhì)，而HMGB1的釋放激活NADPH氧化酶以產(chǎn)生ROS，并能激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)以及NF-κB信號通路的級聯(lián)反應(yīng)最終導(dǎo)致炎癥[31]。而且在布魯氏菌感染的小鼠巨噬細(xì)胞模型中，布魯氏菌感染小鼠巨噬細(xì)胞后，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能障礙，誘導(dǎo)線粒體ROS產(chǎn)生，啟動細(xì)胞炎癥、自噬及凋亡[32]。大量實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病、多發(fā)性硬化等其他神經(jīng)炎癥性疾病的動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，脂多糖誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞活化及其線粒體DNA的氧化損傷，產(chǎn)生大量的ROS，這些ROS最終會破壞神經(jīng)膠質(zhì)并促進(jìn)損傷擴(kuò)散到實(shí)質(zhì)，最終誘發(fā)神經(jīng)炎癥導(dǎo)致神經(jīng)元損傷[33-34]。雖然現(xiàn)在沒有相關(guān)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但是我們可以根據(jù)上述相關(guān)研究猜測，布魯氏菌感染神經(jīng)系統(tǒng)后可能會通過線粒體氧化損傷誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥。并且在過去有大量的工作表明ROS在細(xì)菌性腦膜炎的顱內(nèi)并發(fā)癥和腦損傷的發(fā)展中發(fā)揮了核心作用[35]。

2.6 先天免疫激活 有學(xué)者認(rèn)為布魯氏菌可能通過其毒力因子來誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫激活，這對神經(jīng)炎癥具有重要作用，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)是介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)先天免疫的主要細(xì)胞，這種先天免疫反應(yīng)是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的TLR通過感知受損細(xì)胞釋放的病原體或其配體所啟動[36]，與神經(jīng)毒性有關(guān)。Freria等人研究表明突觸的穩(wěn)定性與腦內(nèi)TLR2的表達(dá)密切相關(guān)[37]，而且突觸蛋白的缺失與神經(jīng)炎癥具有相關(guān)性[38]，而Lee等人在氣溶膠誘導(dǎo)布魯氏菌感染的獼猴動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)，獼猴腦白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞TLR2的表達(dá)增高與布魯氏菌感染有關(guān)，導(dǎo)致先天免疫活性增強(qiáng)，星形膠質(zhì)細(xì)胞增生甚至變形，同時(shí)受感染的腦白質(zhì)可能也喪失了突觸的穩(wěn)定性[39]，并且星形膠質(zhì)細(xì)胞的喪失也導(dǎo)致血腦屏障損傷[40]，最終引起神經(jīng)炎癥。

2.7 抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體形成 有動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，布魯氏菌表面有GM1神經(jīng)節(jié)苷脂樣結(jié)構(gòu)的表達(dá)，通過免疫反應(yīng)誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生抗GM1神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，表現(xiàn)出肢體無力及共濟(jì)失調(diào)的癥狀，從而證明了布魯氏菌感染可能與吉蘭-巴雷綜合征(GBS)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，布魯氏菌是引發(fā)GBS潛在的病原體[41]，因?yàn)樯窠?jīng)節(jié)苷脂存在于神經(jīng)細(xì)胞膜中[42]。之前已有相關(guān)病例報(bào)道，1名14歲小女孩患有由羊布魯氏菌引起的布魯氏菌病相關(guān)的吉蘭-巴雷綜合征[43]。

2.8 其他可能的機(jī)制 有病例報(bào)告了1名布魯氏菌病的患者，通過病理檢查，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤大腦白質(zhì)，其模式類似于白質(zhì)腦病，說明T淋巴細(xì)胞可能會介導(dǎo)神經(jīng)型布魯氏菌病的發(fā)生，或者說神經(jīng)型布魯氏菌病的臨床缺陷和MRI異常至少部分是與細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞直接介導(dǎo)的白質(zhì)和大腦皮層損傷相關(guān)的免疫病理機(jī)制有關(guān)[44]。還有部分學(xué)者認(rèn)為慢性布魯氏菌病是一種免疫介導(dǎo)的脫髓鞘病變[45]。

3 總結(jié)與展望

神經(jīng)型布魯氏菌病的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，根據(jù)大量文獻(xiàn)提取分析，小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生具有重要意義。布魯氏菌可能是通過直接或間接侵入血腦屏障誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的分泌引起神經(jīng)系統(tǒng)感染，也可能是炎癥誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞線粒體功能障礙導(dǎo)致ROS過度產(chǎn)生引起神經(jīng)損傷，還有可能是通過激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)多種炎癥細(xì)胞因子及趨化因子分泌，如IL-1β、IL-6、TNF-α、NO、MCO-1、COX-2等，而這些促炎因子又可能會通過激活MAPK、NF-κB信號通路等炎癥相關(guān)性通路啟動神經(jīng)炎癥反應(yīng)，另外還有先天免疫活性增強(qiáng)、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)突觸蛋白的喪失，抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的形成以及免疫介導(dǎo)的脫髓鞘等可能性機(jī)制。這些機(jī)制或許單獨(dú)存在，或許相互影響，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性，引起神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡。所以抑制促炎介質(zhì)和炎癥細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化、恢復(fù)線粒體功能、阻斷炎癥通路很有可能是減緩神經(jīng)型布魯氏菌病進(jìn)展的有效治療策略，但目前還需要大量的實(shí)驗(yàn)研究去進(jìn)一步驗(yàn)證。

布魯氏菌病是世界性的醫(yī)療難題，因?yàn)槠駷橹箾]有出現(xiàn)完全針對動物布魯氏菌病的藥物，也沒有為人類提供足夠的疫苗。該病容易傳染，治愈率低，復(fù)發(fā)率較高，對全世界畜牧業(yè)、人類健康以及全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展造成巨大威脅，目前已成為我國等發(fā)展中國家所面臨的重要公共衛(wèi)生問題之一。神經(jīng)型布魯氏菌病是布魯氏菌感染神經(jīng)系統(tǒng)引起的一種嚴(yán)重且罕見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)不典型，腦MRI及腦脊液測定結(jié)果對診斷也無明確意義，發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在治療方面仍以普通型布魯氏菌病治療方案為主。國內(nèi)外多以較強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)和中樞系統(tǒng)滲透作用的抗生素聯(lián)合應(yīng)用為主要治療方案,最常見多西環(huán)素、利福平聯(lián)合氨基糖苷類或三代頭孢或喹諾酮類其中的1種，3種抗生素聯(lián)合治療[46]。雖然近幾年有關(guān)神經(jīng)型布魯氏菌病的病例報(bào)道有所增加，但是仍然容易與其他神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性疾病混淆，容易漏診以及誤診，特異性及敏感性高的輔助檢查正是我們所面臨的重大考驗(yàn)，希望隨著細(xì)胞分離、腦脊液二代測序和新型成像技術(shù)(如正電子發(fā)射斷層掃描)的進(jìn)步，能夠在生物標(biāo)志物方面早日取得成就，為疾病的診斷、預(yù)防及治療提供幫助。在臨床環(huán)境中，對于已患病的神經(jīng)型布魯氏菌病患者，評估疾病活動和準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，早期干預(yù)及治療是我們應(yīng)該努力的方向。隨著我們對神經(jīng)型布魯氏菌病臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制認(rèn)知的提高，應(yīng)該盡可能采用個(gè)性化醫(yī)療方案，在早期階段確定哪些患者將對特定治療產(chǎn)生反應(yīng)，并確定哪些是處于緩解狀態(tài)的患者。在布魯氏菌病相對高發(fā)地區(qū)，患者一旦有神經(jīng)系統(tǒng)不典型癥狀，一定要考慮神經(jīng)型布魯氏菌病的可能性，并采取輔助檢查，同時(shí)經(jīng)驗(yàn)性治療也是必須的。

利益沖突：無

引用本文格式：曹秀云，張哲林，石樹君，等.神經(jīng)型布魯氏菌病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J]．中國人獸共患病學(xué)報(bào)，2022，38(9)：843-848.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2022.00.118