單核細胞/高密度脂蛋白膽固醇比值及紅細胞分布寬度與冠心病關系的研究進展

臺鳴娟，黃淑田，臺潤東，翟玉娉

心血管疾病是我國城鄉(xiāng)居民第一死亡原因，占居民疾病死亡構成比的40%以上，以冠心病常見，盡管抗凝藥物及經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療已成熟，但我國冠心病發(fā)病人數(shù)和死亡率仍迅速增加，特別是農(nóng)村死亡率高于城市，已成為重要的公共衛(wèi)生問題，早期防治工作刻不容緩[1]。冠心病的潛在病因是動脈粥樣硬化，炎癥反應是導致動脈粥樣硬化斑塊形成和不穩(wěn)定的重要因素，不穩(wěn)定、易破裂或形成血栓的斑塊是導致心血管事件的主要原因[2]。為早期、迅速篩選出高危病人，預測病人病情，炎性因子已逐步成為評估冠心病嚴重程度的有效指標，C反應蛋白(CRP)、中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)、血小板計數(shù)、血小板/淋巴細胞(PLR)等均是研究的熱點，但不能特異反映斑塊穩(wěn)定程度[3]。有研究顯示，單核細胞作為典型的炎癥細胞，其數(shù)量可預測斑塊的發(fā)生發(fā)展[4]。高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)可介導逆轉運總膽固醇，抑制低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)氧化，阻止單核細胞活化和擴展等[5]。單核細胞/HDL-C比值(MHR)將二者的促炎和抗炎作用結合起來，反映斑塊穩(wěn)定程度，預測冠心病嚴重程度。紅細胞分布寬度(RDW)主要介導慢性炎癥反應，高水平RDW與冠心病風險密切相關，是心血管事件的獨立預測因素，較超敏C反應蛋白預測價值更高[6-8]。MHR、RDW作為新型炎癥指標，檢測方便、易快速獲取、價格低廉，有助于提高對冠心病的早期診斷及預后評估，具有廣泛的臨床意義?，F(xiàn)結合目前國內(nèi)外研究報道，對MHR及RDW在冠心病中的應用及研究進展進行綜述。

1 MHR與冠心病

動脈粥樣硬化是一種發(fā)生于動脈壁的亞臨床慢性炎癥性疾病，導致冠心病和腦梗死等。冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生機制復雜，炎癥是動脈粥樣硬化性疾病的基本特征，參與的炎性因子分為促炎和致動脈粥樣硬化因子或抗炎和抗動脈粥樣硬化因子，且某些炎性因子在不同環(huán)境中，兩種作用均可發(fā)揮。單核細胞和膽固醇在冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

1.1 單核細胞和HDL-C與動脈粥樣硬化的病理生理 單核細胞來源于骨髓祖細胞，在炎癥或氧化應激刺激下，循環(huán)中單核細胞進入動脈內(nèi)膜下分化為巨噬細胞，單核細胞及其產(chǎn)生的具有損傷作用的巨噬細胞是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中脂質驅動必需的炎性因子[9]。起初發(fā)生動脈粥樣硬化時，血脂異?；蜓軆?nèi)皮受損導致大量以LDL-C為主的脂質顆粒侵入血管內(nèi)膜，并修飾為氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，動脈內(nèi)皮細胞在其刺激下產(chǎn)生血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附因子-1(ICAM-1)和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)等細胞因子，激活循環(huán)中的單核細胞并募集至動脈內(nèi)膜下，分化為巨噬細胞，通過清道夫受體吸收、攝取并吞噬ox-LDL和其他脂質，轉化為泡沫細胞，并分泌白細胞介素-1β(IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)等炎性因子，啟動動脈粥樣硬化。IL-1β、IL-6等作用下伴有平滑肌細胞和纖維成分增生，共同形成纖維帽、粥樣斑塊；冠狀動脈粥樣硬化中，泡沫細胞首先形成脂質條紋，分泌促炎因子、基質金屬蛋白酶、生長因子和組織因子等，刺激平滑肌細胞增生，加快粥樣斑塊形成，同時基質金屬蛋白酶、IL-1β破壞纖維帽而發(fā)生粥樣斑塊破裂[10-12]。有研究表明，循環(huán)中單核細胞數(shù)量與斑塊進展有關，可預測動脈粥樣硬化斑塊進展和體積[9]。脂質代謝異常是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素。HDL-C的基本功能是介導逆向轉運膽固醇，同時具有強大的抗炎、抗氧化、抗血栓等作用，已證實HDL-C為抗動脈粥樣硬化因子[13]，是冠心病的保護因子。流行病學資料顯示，HDL-C每增加0.025 8 mmol/L，冠心病危險性減少2%～3%，HDL-C促進膽固醇逆向轉運，減少膽固醇在外周組織和血管沉積；抑制LDL-C的物理和化學修飾，減少泡沫細胞形成；減輕內(nèi)皮功能的紊亂；緩解細胞炎癥信號誘導的MCP-1和CD11b表達，降低單核細胞F肌動蛋白的表達，阻止單核細胞的趨化作用，抑制內(nèi)皮細胞炎癥和降低氧化應激[14]；HDL-C通過上述機制發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用。低水平HDL-C和受損HDL-C介導的膽固醇逆轉運，引起造血干細胞增殖，尤其單核細胞增多，導致動脈粥樣硬化斑塊的進展。低水平HDL-C是冠心病發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素[15-16]。

1.2 MHR與冠狀動脈粥樣硬化斑塊 冠狀動脈斑塊易損性較其引起的冠狀動脈狹窄更易引起急性冠脈綜合征發(fā)生，斑塊易損性主要是通過血管內(nèi)超聲(IVUS)判斷，該檢查為有創(chuàng)性檢查且價格高，炎癥指標在判斷斑塊易損性方面具有較高的臨床價值。李莉等[17]采用受試者工作特征(ROC)曲線評估外周血MHR輔助診斷冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊的效能，發(fā)現(xiàn)外周血MHR評估斑塊易損性的ROC曲線下面積為0.785，最佳臨界值為3.18，診斷靈敏度為72.45%，特異度為76.83%，提示MHR診斷易損斑塊具有較高的臨床價值，同時發(fā)現(xiàn)MHR與易損斑塊壞死核心構成比呈正相關。陳潔霞等[18]研究顯示，單核細胞通過促進黏附纖維蛋白原，吞噬脂質顆粒，增強局部血栓形成等途徑促進動脈狹窄發(fā)生發(fā)展，單核細胞、MHR與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成及不穩(wěn)定有關。MHR綜合了動脈粥樣硬化斑塊損傷與保護機制信息，可動態(tài)反映促炎與抗炎因素之間的平衡狀態(tài)，MHR與斑塊的穩(wěn)定性相關，但其與冠狀動脈粥樣硬化斑塊易損性的關系有待進一步探討。

1.3 MHR與冠狀動脈病變程度和預后判斷 冠心病是動脈粥樣硬化導致器官受損的常見類型，多數(shù)病人經(jīng)過溶栓或PCI治療后得到良好的預后，但病人可能發(fā)生不良心血管事件。Akboga等[19]研究1 229例穩(wěn)定性冠狀動脈疾病病人發(fā)現(xiàn)，SYNTAX評分(SYNTAX評分是一種根據(jù)冠狀動脈病變解剖特點進行危險分層的評分系統(tǒng)，評分越高提示冠狀動脈病變復雜程度越高)高組MHR明顯較高。Cetin等[20]開展了大規(guī)模臨床研究，納入了2 661例急性冠脈綜合征病人，平均隨訪31.6個月，結果顯示MHR與SYNTAX評分呈正相關，證實MHR越高，冠狀動脈病變越嚴重，同時發(fā)現(xiàn)高MHR組主要不良心血管事件更常見。Cagda等[21]納入315例急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)并接受PCI的病人進行回顧性研究，結果顯示MHR可反映促動脈粥樣硬化因素和抗動脈粥樣硬化因素之間的平衡，預測冠狀動脈嚴重程度方面，MHR較NLR和C反應蛋白效果更好，并能預測急性冠脈綜合征病人預后。非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)較STEMI具有較高的發(fā)病率及復發(fā)可能。姜振華等[22]研究顯示，高水平MHR與NSTEMI病人冠狀動脈病變程度及GRACE評分危險分組呈正相關，有助于判斷危險分層及短期預后。Karatas等[23]研究證實了高MHR組病人主要心血管不良事件風險增加2.81倍，死亡風險增加19.15倍。董秋婷等[24]研究顯示，MHR是冠心病病人發(fā)生心血管事件的危險因素，其預測價值不優(yōu)于單核細胞計數(shù)，該研究為單中心觀察研究，可能是研究設計所致。冠狀動脈無復流/慢血流現(xiàn)象(CNF/CSF)是急性心肌梗死病人采用PCI或溶栓治療，心外膜冠狀動脈閉塞減輕或消除后，梗死相關動脈支配區(qū)域心肌組織無灌注/灌注不良的現(xiàn)象，結果顯示每年PCI術后CNF/CSF發(fā)生率為5%～25%。Balta等[25]將600例經(jīng)PCI治療的STEMI病人分為CNF/CSF組及正常血流組，Logistic分析結果顯示，MHR是PCI術后無復流的獨立預測因子，且MHR最佳截斷值為22.5。隨著PCI技術不斷成熟，支架內(nèi)再狹窄(ISR)發(fā)生率明顯降低，3%～5%的病人出現(xiàn)ISR，高MHR病人PCI術后發(fā)生ISR概率提高2倍，高水平MHR是不穩(wěn)定型心絞痛病人PCI術后發(fā)生ISR獨立且有效的預測因素[26-27]。MHR包括炎癥反應和脂質蓄積兩方面，作為一項定量的炎癥指標，可一定程度反映機體炎癥和氧化應激程度，已證實可輔助診斷冠狀動脈粥樣硬化斑塊的易損性，MHR升高與冠心病嚴重程度和不良心血管事件的發(fā)生密切相關。

2 RDW與冠心病

RDW是反映外周血紅細胞異質性的參數(shù)，可反映紅細胞體積大小程度，以往主要應用于貧血的診斷，近年來發(fā)現(xiàn)，RDW與急性心肌梗死、心力衰竭、周圍性血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤關系密切，是機體炎癥水平的標志物。

2.1 RDW與動脈粥樣硬化斑塊 RDW可反映體內(nèi)炎癥程度，炎性因子通過抑制促紅細胞生成素對紅細胞成熟的誘導，導致幼稚紅細胞進入外周血循環(huán)，引起RDW水平增高，由于炎癥和氧化應激對紅細胞生成的影響，RDW增加可能提示動脈粥樣硬化惡化、斑塊破裂，導致急性心腦血管事件發(fā)生率升高[6，28]。早期識別動脈粥樣硬化斑塊易損性對心腦血管疾病的一級預防和二級預防至關重要。王鵬等[29]研究了165例急性腦梗死伴頸動脈粥樣硬化斑塊病人，結果顯示老年腦梗死病人頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與RDW相關，RDW增高提示頸動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險增加。薛國華等[30]通過分析急性冠脈綜合征病人RDW與冠狀動脈斑塊易損性的關系，結果顯示高RDW組罪犯血管病變最小管腔處斑塊負荷、壞死核心成分比例均高于對照組，纖維組織成分比例低于對照組，表明RDW與急性冠脈綜合征病人冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定性密切相關，可作為預測冠狀動脈斑塊破裂風險及預后的指標。

2.2 RDW與冠心病病變程度及預后判斷 多項研究顯示，RDW與冠狀動脈病變程度呈正相關，RDW升高是冠狀動脈病變程度的獨立預測因素，較超敏C反應蛋白(hs-CRP)價值更高[9，31-32]。RDW是冠心病病人發(fā)生心血管事件的重要預測指標，劉慧等[33]研究顯示，NSTEMI病人側支循環(huán)不良組RDW高于側支循環(huán)良好組，高RDW是NSTEMI病人側支循環(huán)不良的預測因子。PCI是一種創(chuàng)傷小且被臨床廣泛應用于冠心病的治療手段，PCI術后發(fā)生心源性死亡的冠心病病人入院時RDW明顯升高，RDW可一定程度預測冠心病病人PCI預后，且RDW增高與ISR發(fā)生率獨立相關[34-35]。Pilling等[36]通過對健康人群隨訪9年，結果顯示RDW與冠心病、心力衰竭、腦血管疾病和癌癥相關，表明RDW不僅是一個短期預測因子，也可預測健康人群4.5～9.0年的不良事件發(fā)生情況。RDW對冠心病病人冠狀動脈嚴重程度及近期預后的預測價值較高，臨床通過早期監(jiān)測RDW，可較好地評估并判斷病人病情及預后。

3 小 結

MHR和RDW作為新型的炎癥標志物，與多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展密切相關。多項研究已證實，MHR是預測冠心病嚴重程度與預后判斷的良好指標，同時RDW與冠狀動脈病變程度及預測心血管事件密切相關。單項指標診斷效能低的前提下，聯(lián)合檢測可彌補單項指標檢測不足，進一步提高檢測靈敏度，為早期診斷和治療提供參考依據(jù)。今后需進一步探討MHR聯(lián)合RDW對冠心病嚴重程度及預后判斷的預測價值，以期為臨床醫(yī)生提供高效的預測指標。MHR、RDW兩項指標簡單方便、重復性好、經(jīng)濟成本低，易于基層醫(yī)院推廣普及，有助于早期、高效地篩選潛在的高危病人，為臨床提供廣泛的應用價值。