保泰松在馬病治療中的應(yīng)用

李政憶，崔 強(qiáng)，張?zhí)m欣，劉鑫煜，范佺榮，高瑞峰*

(1.內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院臨床獸醫(yī)系，內(nèi)蒙古呼和浩特 010018；2.呼和浩特海關(guān)技術(shù)中心，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010)

保泰松(phenylbutazone,PBZ)是一種經(jīng)典的非甾體抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)，1950年，保泰松開(kāi)始應(yīng)用于獸醫(yī)領(lǐng)域，并且很快成為馬匹非甾體抗炎藥中的首選藥物，目前，仍是馬匹較為常用的抗炎藥物之一。由于其效果強(qiáng)于其他常用藥物[1]，常用于治療馬匹由運(yùn)動(dòng)或高強(qiáng)度訓(xùn)練引發(fā)的損傷。到了1970年，美國(guó)大多數(shù)州都在賽馬比賽中開(kāi)始使用保泰松。1977年，美國(guó)國(guó)家賽馬委員會(huì)協(xié)會(huì)獸醫(yī)-化學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)在馬獸醫(yī)雜志上發(fā)表了“保泰松不會(huì)改變馬匹運(yùn)動(dòng)能力的上限，但通過(guò)減輕炎癥，它可以使馬在比賽更接近其最大的能力”的結(jié)論。由于保泰松可能會(huì)掩蓋馬匹的損傷，會(huì)干擾賽前馬匹體能和跛行的檢查，因此在之后的賽馬中會(huì)對(duì)馬匹是否使用保泰松進(jìn)行嚴(yán)格的審查。1980年美國(guó)國(guó)會(huì)提出了“反腐敗賽馬法案”(The Corrupt Horse Racing Practices Act)，這項(xiàng)法案將在賽馬中使用保泰松列為重罪。這一事件也使美國(guó)對(duì)保泰松的應(yīng)用進(jìn)行了大量的研究試驗(yàn)，但目前在我國(guó)很少有保泰松對(duì)馬病治療的相關(guān)研究。

1 保泰松的理化性質(zhì)和藥理作用

1.1 保泰松的理化性質(zhì)

保泰松(4-丁基-1，2-二苯基-3，5-吡唑烷二酮，C19H20N2O2，分子量為308.37 g/mol)是一種具有親脂性的烯醇酸，呈白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，略帶苦味，溶解于乙醇、乙醚和氫氧化堿溶液中，易溶于丙酮或氯仿。因其在水中的溶解度很低(0.7 mg/mL)，所以多數(shù)注射制劑均為堿性鈉鹽溶液。保泰松在制作為干粉或溶液被保存時(shí)不穩(wěn)定，因此在分析檢測(cè)時(shí)要使用新配制的保泰松。研究表明，在4 ℃下儲(chǔ)存8周～10周后，血漿(損失約為50%)和尿液(損失>95%)中的保泰松會(huì)發(fā)生降解[2]。

1.2 保泰松的藥理作用

保泰松具有非甾體抗炎藥的典型特點(diǎn)，即鎮(zhèn)痛、抗炎和解熱，對(duì)炎性疼痛具有較好的鎮(zhèn)痛作用。使用藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)模型方法，估計(jì)有效血漿濃度范圍為1～4 μg/mL。在分子水平上，非甾體抗炎藥的主要作用機(jī)制是抑制環(huán)氧化酶(COX)的合成[3]，COX以COX-1和COX-2兩種亞型存在。COX-2是在組織損傷部位產(chǎn)生促炎前列腺素(PG)的異構(gòu)體，例如PGE2。在馬匹的急性炎癥模型中，使用臨床推薦劑量(4.4 mg/kg)的保泰松后，對(duì)滲出液中PGE2的抑制率達(dá)到了70%～100%，表明對(duì)COX-2具有顯著的持續(xù)抑制作用[3]。保泰松還能抑制血清血栓素B2的合成，在24 h內(nèi)抑制率為50%～100%，表明對(duì)COX-1也產(chǎn)生顯著的持續(xù)抑制作用。因此，保泰松為兩種COX異構(gòu)體的非選擇性抑制劑。同時(shí)，保泰松會(huì)降低血小板對(duì)表面刺激的反應(yīng)，延長(zhǎng)血小板存活時(shí)間，達(dá)到正常時(shí)間的2倍以上。

1.3 保泰松的藥代動(dòng)力學(xué)

保泰松的主要給藥途徑為口服和靜脈注射。靜脈給藥后，清除率為16 mL/(h·kg)～29 mL/(h·kg)，半衰期為4 h～16 h[4]，在糞便內(nèi)可檢測(cè)出37%的注射劑量。保泰松經(jīng)口服給藥有顆粒、糊劑、片劑等劑型，口服給藥后，在糞便內(nèi)可檢測(cè)出40%的劑量。保泰松經(jīng)機(jī)體代謝后的主要產(chǎn)物是氧苯丁酮(oxyphenbutazone)和γ-羥基苯基丁酮(γ-hydroxyphenylbutazone)，這兩種代謝物也具有鎮(zhèn)痛和抗炎的性質(zhì)。

保泰松的生物利用度為69%～91%。研究表明馬匹之間的吸收效率存在著很大的差異，除與個(gè)體差異有關(guān)外，還與在口服給藥時(shí)是否飼喂飼料有關(guān)。出現(xiàn)這種差異的主要原因是由于保泰松吸附在飼料的纖維成分上，使部分藥物無(wú)法及時(shí)吸收，直到飼料進(jìn)入大腸內(nèi)經(jīng)發(fā)酵消化才釋放。近年試驗(yàn)表明， Syloid?二氧化硅輔料可用于提高保泰松的溶出度，從而潛在地提高生物利用度[5]。

在馬匹體內(nèi)，保泰松與血漿蛋白(主要為白蛋白)的結(jié)合率≥98%。分布體積僅為0.1 L/kg～0.3 L/kg。雖然總體分布有限，但保泰松也能很好地作用在急性炎癥部位。由于保泰松與血漿蛋白結(jié)合度較高，通過(guò)腎小球毛細(xì)血管進(jìn)入腎小囊的藥物不超過(guò)血漿總濃度的1%～2%。通過(guò)試驗(yàn)對(duì)比，運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下和靜息狀態(tài)下腎臟對(duì)保泰松的清除率基本相同[13]。保泰松的代謝主要是通過(guò)肝臟，在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，肝臟清除率顯著降低。在體外試驗(yàn)中，將保泰松在馬肝微粒體中進(jìn)行孵育，產(chǎn)生了氧苯丁酮和γ-羥基苯基丁酮，同時(shí)，在與細(xì)胞色素P450的試驗(yàn)中，馬匹的CYP3A97是唯一能夠產(chǎn)生γ-羥苯丁酮的酶[6]。

尿液pH并不影響保泰松的血漿半衰期，但保泰松在堿性尿液中濃度較高，在酸性尿液中持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。研究表明，當(dāng)尿樣pH由4升至8.5時(shí)，保泰松、氧苯丁酮和γ-羥基苯丁酮的濃度分別會(huì)增加200倍、65倍和30倍，但幾乎不會(huì)影響保泰松在馬匹體內(nèi)的血漿半衰期。

根據(jù)保泰松在馬匹體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)曲線，預(yù)測(cè)體內(nèi)約75%的藥物存在于細(xì)胞外液中，其中包括29%在血漿內(nèi)，25%存在于身體的其他部位。保泰松的血漿和組織濃度比分別為64∶1～25∶1(肌肉)、32∶1～5∶1(肝臟)、6∶1～3∶1(腎皮質(zhì))[7]。

2 保泰松在馬病治療中的臨床應(yīng)用

在臨床應(yīng)用中，保泰松治療的癥狀主要為足部酸痛(足骨炎)、楔腱滑囊炎、痙攣、輕微扭傷、肌肉酸痛、舟狀骨疾病、骨贅、骨刺、環(huán)骨瘤和眼部疼痛[8]。根據(jù)臨床觀察和研究，確定了其推薦使用方法，口服4.4 mg/kg 3 d～4 d，賽前24 h單次靜脈注射4.4 mg/kg，該使用方法可以保證在比賽時(shí)保泰松血漿濃度不會(huì)超過(guò)規(guī)定的5 μg/mL。

保泰松在治療急性、慢性、非特異性跛行時(shí)同樣有效，發(fā)生跛行的馬匹在小跑時(shí)會(huì)出現(xiàn)跛腳癥狀，在治療后大約50%的馬匹3 d內(nèi)會(huì)有所改善，30%的馬匹在6 d內(nèi)有所好轉(zhuǎn)，而且根據(jù)保泰松給藥時(shí)間不同，其效果可能也有所不同。

保泰松對(duì)非炎癥組織中的痛覺(jué)沒(méi)有直接影響，但可以通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)來(lái)降低痛感。因此，保泰松對(duì)由炎癥引起的鈍性疼痛有效，對(duì)直接刺激感覺(jué)神經(jīng)產(chǎn)生的尖銳刺痛則無(wú)效。使用保泰松可以減輕炎癥，降低軟組織炎給馬匹帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)阻力，從而幫助馬匹恢復(fù)關(guān)節(jié)的正常運(yùn)動(dòng)功能。

長(zhǎng)期使用保泰松會(huì)對(duì)機(jī)體的康復(fù)會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響，所以不推薦用于治療骨折或慢性肌肉損傷等慢性疾病。但可以用于止痛或者輔助其他止痛藥物使用。在急性肌肉或韌帶扭傷、肌腱炎以及肌肉損傷的治療中，也應(yīng)盡可能減少保泰松的使用。保泰松還可以用于急性滑膜炎、傳染性關(guān)節(jié)炎的治療，但不能抑制炎癥引起的軟骨分解，甚至?xí)又剀浌菗p傷[9]。

低劑量使用保泰松可能會(huì)提升馬匹的運(yùn)動(dòng)能力，高劑量使用可能會(huì)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的副作用。當(dāng)保泰松長(zhǎng)期用于母馬時(shí)，對(duì)其懷孕能力沒(méi)有顯著影響，但會(huì)引起卵泡內(nèi)出血以及未破裂卵泡黃素化綜合征[10]。

3 保泰松與其他藥物在馬病治療中的相互作用

當(dāng)馬匹使用保泰松(6.6 mg/kg)預(yù)處理后，靜脈注射速尿1 mg/kg，發(fā)現(xiàn)速尿?qū)ΡＬ┧傻难帩舛群脱獫{半衰期均無(wú)顯著影響，但速尿使尿液中保泰松的濃度降低了18倍。因此，保泰松不影響速尿的血藥濃度，也不影響速尿?qū)﹄娊赓|(zhì)排泄的效率。但保泰松減少了速尿在馬匹體內(nèi)的腎臟排泄量，降低了腎小球的濾過(guò)率[11]。同時(shí)，使用保泰松并不能減輕速尿?qū)︸R匹劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)的肺血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)。

當(dāng)使用氯霉素或奎尼丁預(yù)處理馬匹后，對(duì)馬匹使用保泰松，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)保泰松在馬匹體內(nèi)的血漿半衰期沒(méi)有增加。但使用氧苯丁酮對(duì)馬匹進(jìn)行預(yù)處理后，使用保泰松的馬匹血漿半衰期增加。這表明氧苯丁酮抑制了保泰松在馬匹體內(nèi)的代謝，而氯霉素和奎尼丁對(duì)馬匹體內(nèi)保泰松的代謝缺乏抑制作用。當(dāng)馬匹使用西咪替丁預(yù)處理后，給藥8 h內(nèi)可提高保泰松的血藥濃度，顯著增加吸收速率、最大血藥濃度和AUC，但對(duì)于保泰松的半衰期無(wú)顯著影響。在使用西咪替丁24 h后，對(duì)于保泰松的血藥濃度便無(wú)顯著影響。使用西咪替丁可降低保泰松代謝物γ-羥基苯丁酮的血藥濃度，但對(duì)于γ-羥基苯丁酮的血漿濃度無(wú)顯著影響。

當(dāng)馬匹使用氯霉素(25 mg/kg)預(yù)處理后，靜脈注射保泰松(4.4 mg/kg)，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)氯霉素顯著降低了保泰松的消除速率。但是馬匹使用利福平(10 mg/kg)預(yù)處理后，靜脈注射保泰松(4.4 mg/kg)，利福平則顯著提高了保泰松的消除速率。單獨(dú)使用保泰松的消除半衰期約為4 h，而使用利福平4 d后，消除半衰期約為2.7 h。當(dāng)馬匹使用慶大霉素(2.2 mg/kg)預(yù)處理后，靜脈注射保泰松(4.4 mg/kg)，通過(guò)模型建立得出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，保泰松使慶大霉素從外周室返回中心室的比率增加49%(K21)，慶大霉素的消除半衰期減少了23%，而慶大霉素未影響保泰松的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，保泰松會(huì)引起慶大霉素分布和消除的速率。

馬匹聯(lián)合使用保泰松(2.2 mg/kg)和氟尼辛葡甲胺(1.1 mg/kg)時(shí)，有部分馬匹出現(xiàn)嚴(yán)重的低蛋白血癥和結(jié)腸炎以及實(shí)質(zhì)性胃潰瘍。但聯(lián)合使用保泰松和氟尼辛葡甲胺比單獨(dú)口服保泰松可以更有效地緩解馬匹跛行狀況[12]。當(dāng)馬匹使用氟尼辛葡甲胺預(yù)處理后，靜脈注射保泰松，可顯著提高氟尼辛葡甲胺的清除率，在保泰松給藥24 h后，氟尼辛葡甲胺的抗炎作用顯著延長(zhǎng)[13]。當(dāng)馬匹同時(shí)使用保泰松和苯丙香豆素時(shí)，可能會(huì)引起藥物相互作用，從而增加香豆素衍生物的抗凝效果，導(dǎo)致凝血障礙，馬匹內(nèi)臟表面會(huì)出現(xiàn)深度多灶性出血。當(dāng)馬匹聯(lián)合使用保泰松(2.2 mg/kg)和非羅考昔(0.1 mg/kg)時(shí)，馬匹的血清肌酐和總蛋白產(chǎn)生顯著變化。因此，聯(lián)合使用保泰松和非羅考昔會(huì)引起腎臟疾病[14]。

再者，當(dāng)馬匹使用保泰松時(shí)，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)保泰松使細(xì)菌16S rDNA的數(shù)量增加3.02倍，胃潰瘍?cè)u(píng)分平均增加1.1級(jí)，并引起微生物區(qū)系的特異性變化。而結(jié)合使用營(yíng)養(yǎng)療法可以緩解這些變化，減輕保泰松引起的胃腸道損傷，以及屏障功能受損情況[15]。當(dāng)馬匹聯(lián)合使用保泰松(4.4 mg/kg)和奧美拉唑(4.4 mg/kg)時(shí)，奧美拉唑可以減緩和改善由保泰松引起的馬胃腺體黏膜區(qū)潰瘍(EGGD)，但同時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致腸道并發(fā)癥的發(fā)生[16]。

此外，當(dāng)馬匹進(jìn)行去勢(shì)手術(shù)時(shí)，可以聯(lián)合使用保泰松和酒石酸布托諾啡進(jìn)行鎮(zhèn)痛，但其鎮(zhèn)痛效果并不顯著優(yōu)于單獨(dú)使用一種藥物。當(dāng)馬匹聯(lián)合使用保泰松(4.4 mg/kg)和羅米非丁(80 μg/kg)時(shí)，其對(duì)馬匹的心肺功能并無(wú)顯著影響[17]。當(dāng)馬匹聯(lián)合使用保泰松和美索巴莫時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)與只使用美索巴莫的馬匹無(wú)顯著差異[18]。

4 保泰松在馬病治療中的不良反應(yīng)

直到1979年，保泰松才被認(rèn)為對(duì)馬匹幾乎是無(wú)毒的，只是偶有相關(guān)報(bào)道表明其使用可能與腸道潰瘍、致命性出血、抑郁和休克有關(guān)。經(jīng)研究表明，當(dāng)每天服用8 mg/kg～14 mg/kg保泰松，連續(xù)使用7 d～14 d，通過(guò)血液生化測(cè)定結(jié)果顯示，尿素濃度的增高，血漿總蛋白和鈣濃度降低[19]，馬匹會(huì)出現(xiàn)明顯的保泰松中毒癥狀[20]。

保泰松中毒的最初癥狀是抑郁、食欲不振和體重減輕。當(dāng)臨近死亡時(shí)，馬匹表現(xiàn)為四肢發(fā)冷，心率加快，直腸溫度降低，這些癥狀都是低血容量性休克的典型征兆。在停止使用保泰松治療后，毒性癥狀還可能會(huì)持續(xù)數(shù)周，有些馬匹在接受治療數(shù)周后仍可能死亡。尸檢結(jié)果以腸道病變?yōu)橹?，主要表現(xiàn)為在十二指腸處出現(xiàn)環(huán)狀糜爛、結(jié)腸和盲腸處出現(xiàn)從淺表糜爛到大面積的腸潰瘍不等的病變。顯微鏡下，主要表現(xiàn)為黏膜上皮細(xì)胞脫落，固有層壞死，黏膜下毛細(xì)血管壁變性、形成微血栓。糜爛部位產(chǎn)生大量中性粒細(xì)胞，含有大量的纖維蛋白和細(xì)胞碎片。超微結(jié)構(gòu)顯示毛細(xì)血管和小血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，小動(dòng)脈周細(xì)胞和平滑肌胞漿腫脹。毛細(xì)血管和毛細(xì)血管后小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞腫脹、溶解、壞死，可見(jiàn)廣泛的紅細(xì)胞外滲和水腫。保泰松主要通過(guò)改變腸道的離子轉(zhuǎn)運(yùn)使細(xì)胞發(fā)生凋亡，抑制細(xì)胞遷移、上皮修復(fù)和胃腸道損傷的愈合[21]。胃部病變以腺胃黏膜出現(xiàn)充血、糜爛形成胃潰瘍?yōu)橹鱗22-23]，主要是通過(guò)改變馬匹胃腺黏膜表面的抗氧化-氧化平衡而誘導(dǎo)胃黏膜產(chǎn)生氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的[24-25]。在馬匹身上觀察到的口腔潰瘍與口服用藥及其對(duì)口腔黏膜的直接作用有關(guān)。同時(shí)靜脈注射高劑量的保泰松也會(huì)引起馬匹的腸道損傷。使用保泰松會(huì)導(dǎo)致胃腸道微生物失衡，引起微生物區(qū)系多樣性降低[26]。

經(jīng)研究表明，保泰松的使用會(huì)引起腎乳頭壞死[27-28]。該病變的嚴(yán)重程度與劑量相關(guān)，在接受高劑量保泰松的6匹馬中，有4匹出現(xiàn)了在腎嵴下可見(jiàn)褐綠色楔形腎乳頭壞死。顯微鏡下，該部位顯示為凝固性壞死，細(xì)胞形態(tài)喪失，腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、壞死和脫落。馬匹的這些損害在一定程度上與腎功能衰竭有關(guān)[29]。同時(shí)，有研究表明，馬匹的腎乳頭壞死與使用保泰松以及馬匹脫水有關(guān)，單獨(dú)使用保泰松治療或單純脫水均不會(huì)引起腎乳頭壞死[30]。使用保泰松對(duì)于馬匹產(chǎn)生的腎臟損傷并不嚴(yán)重，通常不會(huì)危及生命，但其可能會(huì)損傷腎臟組織以及濃縮尿液的能力，使尿黏液分泌增加[31]，還可能引起腎絞痛。保泰松的使用也可能會(huì)引起膀胱潰瘍，導(dǎo)致出現(xiàn)血尿[32]。

當(dāng)馬匹口服保泰松時(shí)，可能在門(mén)靜脈處會(huì)發(fā)生壞死性靜脈炎。在靜脈注射治療時(shí)，可能引起頸靜脈血栓性靜脈炎或形成肺動(dòng)脈血栓，當(dāng)靜脈注射高劑量(13.6 mg/kg，每日1次，連續(xù)3 d)保泰松時(shí)會(huì)引起小靜脈壁變性[33]。引發(fā)的靜脈病包括靜脈擴(kuò)張、透明膜變性和形成靜脈血栓。根據(jù)馬匹的血清酶(天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、山梨醇脫氫酶、谷氨酸脫氫酶)變化情況，可推測(cè)保泰松對(duì)馬匹具有劑量依賴(lài)性的肝毒性[34]。

即使馬匹是短期的高劑量使用保泰松，也會(huì)產(chǎn)生藥物累積，從而引起毒性反應(yīng)。毒性反應(yīng)一般表現(xiàn)為食欲不振、口腔潰瘍、體重減輕、絞痛、抑郁、黑便、腹瀉、腹部水腫、低蛋白血癥、黏膜上皮出血、胃腸道糜爛和潰瘍、腎乳頭壞死，甚至可能會(huì)引起死亡。高濃度給藥還會(huì)引起馬匹血小板功能的降低。同時(shí)，保泰松的使用會(huì)抑制血栓素B2和前列腺素E2的產(chǎn)生[35]，抑制蛋白多糖的合成，降低皮質(zhì)骨中的礦物質(zhì)沉積率(MAR)，影響馬匹皮質(zhì)骨愈合的能力[36]。

5 小結(jié)

在馬病治療的臨床應(yīng)用上，保泰松是常用的藥物之一。按照推薦劑量和方法使用保泰松，短期內(nèi)對(duì)馬匹的副作用較小，具有良好的治療效果，但長(zhǎng)期使用或高劑量使用保泰松會(huì)對(duì)馬匹產(chǎn)生較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至死亡。因此，科學(xué)合理的使用保泰松是保障馬匹機(jī)體健康的前提，同時(shí)，了解保泰松不良反應(yīng)和與其相應(yīng)的處理方法具有重要的臨床意義，而對(duì)于減輕保泰松的副作用仍需進(jìn)一步的研究與探索。保泰松與其他藥物的聯(lián)合使用，可以達(dá)到中和保泰松副作用的目的，使保泰松發(fā)揮更好的治療效果，這也是未來(lái)需要進(jìn)行研究和探索的重要方向。