非小細胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移治療進展

佟 冰，楊 萌

（中日友好醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學科，北京 100029）

腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis，LM）是晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的災難性并發(fā)癥，發(fā)生率約3%～5%，常見于肺腺癌，可引起顱高壓和腦神經(jīng)壓迫癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量并縮短其生存期。優(yōu)化LM 治療策略對于改善肺癌患者預后具有重要臨床意義。

LM 是累及軟腦膜、蛛網(wǎng)膜及蛛網(wǎng)膜下腔的彌漫性或局限性癌轉(zhuǎn)移，確診依靠磁共振檢查和腦脊液細胞學。由于血-腦屏障、血-腦脊液屏障等存在，傳統(tǒng)化療藥物難以有效入腦，限制了療效。近年來，部分新型抗腫瘤藥物如表皮生長因子受體-絡氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）透過血腦屏障能力增強，給LM 治療帶來新希望。目前，NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移治療主要有全身治療，包括分子靶向治療和免疫治療，以及局部治療，如鞘內(nèi)注射、局部放療等?，F(xiàn)對NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移最新治療研究進展進行綜述。

1 分子靶向治療

1.1 EGFR-TKI

對于具有EGFR 突變的LM，國內(nèi)外指南均推薦優(yōu)選EGFR-TKI 治療。第一、二代EGFR-TKI 大多數(shù)是血腦屏障外排蛋白的底物，不易通過血腦屏障，顱內(nèi)藥物濃度較低，療效有限，臨床上嘗試采用高劑量、聯(lián)合治療策略以提高療效。第一代EGFR-TKI 中，厄洛替尼具有更高的腦脊液濃度。LOGIK1101 研究納入17 例EGFR 突變型和4 例EGFR 野生型LM 患者接受厄洛替尼治療，結(jié)果顯示EGFR突變組療效獲益更顯著，但中位無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）僅2.7 個月和4.0 個月[1]。一項回顧性研究[2]表明高劑量厄洛替尼（200mg qd 或300mg qod 或300～450mg q3d）較標準劑量不能延長OS（6.2 個月vs 5.9 個月，P=0.94）。個案報道[3]，厄洛替尼聯(lián)合尼妥珠單抗用于阿法替尼或吉非替尼耐藥伴LM 的NSCLC 患者，療效顯著，為LM 治療提供了新思路。

阿法替尼是第二代EGFR-TKI，既往研究已證實其無明確顱內(nèi)病灶治療優(yōu)勢。雖然其腦脊液穿透率及中樞病灶緩解率與一代TKI 相比無顯著差異，但許多個案報道顯示阿法替尼對于伴EGFR 罕見突變以及復合突變的LM 有良好療效。Lu等[4]報道阿法替尼治療1例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移伴EGFR（p.G719A+L747V）和EML4-ALK 復合突變的患者，顱內(nèi)癥狀明顯緩解，PFS高達25個月，不良反應可控。

新二代EGFR-TKI 達克替尼在BR.26 和ARCHER 系列研究中未分析對顱內(nèi)病灶療效。一項達克替尼真實世界研究[5]中，納入32 例腦轉(zhuǎn)移伴EGFR 突變NSCLC 患者，達克替尼表現(xiàn)出強大的顱內(nèi)療效，顱內(nèi)客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）高達87.5%和100%。2020年世界肺癌大會（world conference on lung cancer，WCLC）上，Chen 等首次報道1 例肺腺癌伴EGFR L858R+L718Q 突變的患者，在奧希替尼耐藥并出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移后接受達克替尼治療，顱內(nèi)癥狀快速得到控制，且PFS 達5 個月以上。表明達克替尼是LM的潛在治療選擇，期待后續(xù)大樣本量臨床研究驗證。

第三代EGFR-TKI 的血腦屏障穿透能力顯著增強，并可高效抑制T790M 耐藥突變。奧希替尼是目前EGFR 突變陽性NSCLC 伴LM 患者的首選三代TKI。研究表明，無論是否存在T790M 突變，奧希替尼對LM 患者均有良好顱內(nèi)療效[6]。治療LM的奧希替尼最佳劑量尚未明確。Bloom研究[7]中，奧希替尼加倍劑量（160mg）治療41 例肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移伴EGFR 突變（19del 或21L858R）的患者，ORR 達62%，中位PFS 和OS 分別為8.6 個月和11.0 個月。AURA LM研究[8]回顧性分析了AURA、AURAex、AURA2、AURA17和AURA3 研究中奧希替尼治療EGFR T790M 陽性LM 患者的數(shù)據(jù)（n=22）。結(jié)果顯示ORR 為55%，中位PFS 和OS分別為11.1 個月和18.8 個月。這表明奧希替尼標準劑量（80mg）治療LM 的療效不劣于加倍劑量。另一項Ⅱ期臨床研究[9]中，40 例T790M 陽性NSCLC 患者在三代TKI 治療失敗并出現(xiàn)LM 后繼續(xù)使用奧希替尼加倍劑量（160mg），其顱內(nèi)DCR 可達92.5%，中位PFS 和OS 分別為8.0 個月和13.3 個月。這提示對于第三代TKI 耐藥的LM 患者，可考慮使用奧希替尼加倍劑量（160mg）策略。奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗也是臨床實踐中常見用藥組合。一項Ⅱ期臨床研究[10]顯示，奧希替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療14 例具有EGFR 敏感突變的NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的中位PFS 和OS 分別達9.3月和12.6月。這種聯(lián)合用藥策略是否療效更佳，仍需更大樣本量的臨床試驗加以探究。

Zorifertinib（AZD3759）是專門為顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶設計研發(fā)的EGFR-TKI 新藥，血腦屏障穿透率更高、顱內(nèi)藥物濃度更高。2017年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）會議上報道了Zorifertinib 的Ⅰ期臨床研究初步結(jié)果，在劑量擴增階段共納入38 例腦/腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC 患者，總體顱內(nèi)ORR 達63%；Zorifertinib 300mg 組治療復發(fā)性LM 患者ORR 達40%（4/10），DCR 達80%（8/10），其中1 例LM 患者達到完全緩解（CR）。目前該藥的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗（EVEREST 研究）仍在進行，期待未來能獲得更多數(shù)據(jù)。

伏美替尼是國產(chǎn)第三代EGFR-TKI。伏美替尼及其代謝產(chǎn)物AST5902均具有較高的血腦屏障穿透率，可產(chǎn)生持續(xù)顱內(nèi)緩解。一項多中心、單臂的Ⅱb 期臨床研究[11]探索了伏美替尼二線治療T790M 陽性NSCLC 的療效，共入組220 例患者，其中腦轉(zhuǎn)移和腦膜轉(zhuǎn)移患者分別占45%和15%，最終數(shù)據(jù)顯示伏美替尼（80mg）具有良好的顱內(nèi)病灶控制力，顱內(nèi)ORR 達66%，顱內(nèi)DCR 高達100%。Ⅰ-Ⅱ期劑量擴展研究數(shù)據(jù)[11]顯示，加倍劑量伏美替尼（160mg）較標準劑量（80mg）治療T790M 陽性LM 的顱內(nèi)ORR 更高。伏美替尼可能成為治療LM的新選擇。

1.2 ALK-TKI

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是NSCLC 另一個重要驅(qū)動基因，約10.3%的ALK 陽性NSCLC 患者會出現(xiàn)LM。除第一代ALK-TKI 克唑替尼，二代阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼以及三代勞拉替尼均已證明可有效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。其中，阿來替尼不是血腦屏障外排蛋白P 糖蛋白的底物，顱內(nèi)滲透性最高。有研究報道，血腦屏障外排的ALK-TKIs中可檢測到克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、勞拉替尼，而并未監(jiān)測到阿來替尼[12]。阿來替尼無論用于一線還是二線均具有強大的顱內(nèi)病灶控制力。一項真實世界研究[13]顯示阿來替尼治療ALK 陽性LM 的顱內(nèi)ORR 為43%，其中9 例LM 患者顱內(nèi)DCR 高達100%。ASCEND-7 研究[14]是評估塞瑞替尼治療腦/腦膜轉(zhuǎn)移ALK 陽性NSCLC 患者的臨床研究。LM 隊列（n=18）數(shù)據(jù)顯示賽瑞替尼750mg/d 治療LM 的顱內(nèi)ORR 和DCR分別為5.6%和66.7%，其中可測量病灶組LM 患者的顱內(nèi)ORR為12.5%，DCR為62.5%。

目前布加替尼和勞拉替尼治療LM 多為案例報道。Gaye 等[15]報道，布加替尼三線治療克唑替尼及塞瑞替尼耐藥的NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的PFS 達14 個月以上。Nakashima 等[16]報道，1 例接受過阿來替尼及布加替尼治療的ALK 陽性肺腺癌患者在病情進展出現(xiàn)LM 后，三線應用勞拉替尼的PFS在8個月以上。勞拉替尼同時也是一種強效的ROS-1 抑制 劑。Facchinetti 報道[17]，1 例ROS-1 陽性肺腺癌患者在恩曲替尼耐藥后出現(xiàn)致命性LM，換用勞拉替尼后CNS癥狀和影像學明顯緩解，PFS在9個月以上。

2 免疫治療

對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已成為一線治療的標準方案。既往研究[18]顯示ICIs 對部分腦轉(zhuǎn)移患者有一定療效，但對LM 患者的療效尚不明確。一項帕博利珠單抗Ⅱ期單臂臨床研究（NCT02886585）[19]納入20 例不同原發(fā)實體瘤LM 患者（前期平均接受≥5線治療），其中17例乳腺癌、2例肺癌、1例卵巢癌，主要研究終點是3個月總生存率（OS3），最終60%（12/20）患者達到研究終點，3 級及以上irAEs 率為40%（5/20）。另一項納武力尤單抗加伊匹木單抗治療不同原發(fā)實體瘤LM 的Ⅱ期單臂臨床研究（NCT02939300）[20]的主要研究終點同樣為3 個月總生存率，最終共有44%（8/18）患者達到主要研究終點；3級及以上免疫相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）率為33%（6/18）。針對帕博利珠單抗治療不同原發(fā)實體瘤LM的Ⅱ期臨床研究（NCT03091478）[21]，共納入13例患者，其中5例NSCLC，總體應答率為38%（5/13），中位PFS和OS分別為2.9個月和4.9個月；2例患者達到完全緩解，既往均未接受過顱腦放療，其中1例為NSCLC患者，OS達9個月。在后線治療中ICIs仍可展現(xiàn)出一定的顱內(nèi)療效。

目前免疫檢查點抑制劑普遍存在免疫治療效率低的應用瓶頸。NSCLC 對程序性死亡受體（programmed cell death protein，PD-1）/細胞程序性死亡-配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）免疫抑制劑的應答率為20%左右，但一旦應答，可獲得高質(zhì)量且持久的疾病緩解。吳一龍教授等[22]回顧性分析了32 例ICIs 治療NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移的療效，其中，納武利尤單抗21 例，帕博利珠單抗9 例，阿替利珠單抗2 例，62.5%患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到控制，中位PFS 和OS 分別為2.1 個月和4.0 個月，但其中3例患者PFS達20個月以上。一項前瞻性研究[23]探索了ICIs 治療NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的療效。結(jié)果顯示共19 例患者接受帕博利珠或納武利尤單抗治療，中位PFS 2.0 個月，6 個月PFS 率21%；中位OS3.7 個月，6 個月OS 率為36.8%，12 個月OS 率為21.1%。這提示ICIs 治療可給部分患者帶來持續(xù)的顱內(nèi)緩解。尋找到可以用于篩選免疫治療優(yōu)勢人群的生物標志物至關重要。

3 鞘內(nèi)注射

鞘內(nèi)注射化療藥物是常用的LM 局部治療手段，指南推薦的藥物主要包括阿糖胞苷、甲氨蝶呤。近年來，多項研究[24～26]顯示培美曲塞鞘內(nèi)化療安全有效，有望成為鞘內(nèi)化療的新方案。李醒亞教授等[24]回顧性分析了鞘內(nèi)注射培美曲塞治療34 例NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移的療效和安全性。結(jié)果顯示，共26 例（76.5%）患者神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀顯著緩解；14 例患者在接受鞘內(nèi)注射同時未停止全身治療，總?cè)巳褐形籓S 為20 個月。一項前瞻性、開放標簽、單臂Ⅰ/Ⅱ期臨床研究[25]探索了培美曲塞鞘內(nèi)注射治療TKI 耐藥的NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者。該研究確定了培美曲塞50mg每周2 次為推薦劑量；Ⅱ期研究共26 例患者可評效，顱內(nèi)應答率為84.6%（22/26），中位OS 為9 個月，最常見的不良反應是骨髓抑制（40%）。另一項劑量爬坡研究[26]則推薦單次培美曲塞最大劑量10mg，每周1～2次。培美曲塞鞘內(nèi)化療的適應癥和最佳劑量確定仍需更多數(shù)據(jù)支持。

4 局部放療

全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）和脊髓病灶局部放療是目前治療LM 的主要放療策略，主要用于緩解神經(jīng)系統(tǒng)相關癥狀。WBRT 是否改善LM 預后仍有爭議。早在2012年，一項納入126例NSCLC腦膜轉(zhuǎn)移患者的回顧性研究[27]報道，WBRT 組和無WBRT 組之間的生存期無顯著差異（P=0.84）。近年來，Zhou 等[28]回顧性分析了EGFR 突變狀態(tài)對WBRT 療效的影響，共納入80 例接受WBRT 的NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EFGR 突變組較EGFR 野生型組的OS 更長（12.6 個月 vs 5.4 個月，P＜0.001）；多因素分析顯示W(wǎng)BRT 是EGFR 野生型LM 患者預后良好的獨立預測指標之一。但是，EGFR 突變組患者的生存獲益是來自靶向治療還是WBRT 并未明確。針對此，另一項回顧性研究[29]進行了探索并發(fā)現(xiàn)，全腦放療并不能改善EGFR 突變NSCLC 腦膜轉(zhuǎn)移患者的預后。WBRT 在LM治療中的角色仍需要更多臨床數(shù)據(jù)來確定。

綜上，LM 發(fā)病率相對低、預后差，已有的研究多為小樣本量臨床試驗，缺乏標準治療方案。越來越多的新藥具備高血腦屏障滲透率，優(yōu)化這些藥物的組合對LM 的治療至關重要?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)提示，NSCLC 驅(qū)動基因狀態(tài)與LM 的發(fā)生率、治療策略及預后密切相關。對于驅(qū)動基因陽性的LM 患者，應優(yōu)先考慮分子靶向治療。對于驅(qū)動基因陰性的患者，免疫治療極具應用前景。