延胡索研究進展

張君，崔建波,楊青山，胡莉，李嘉欣，祁俊生

（1.重慶三峽學(xué)院；2.三峽庫區(qū)道地中藥材綠色種植與深加工重慶市工程實驗室，重慶 404100）

據(jù)《本草綱目》記載“能使氣滯于血，能活血利氣，故專治一體下身諸痛，用之妙也?！笨梢娧雍鳎–orydalis yanhusuo W.T.Wang）的鎮(zhèn)痛作用得到了歷代醫(yī)家的認可。將延胡索塊莖提取進行分離提純，發(fā)現(xiàn)其在治療冠心病、抑制腫瘤發(fā)展、戒毒等方面也具有功效。本文將系統(tǒng)地歸納延胡索的化學(xué)成分和藥理作用機制，以期為今后進一步研究延胡索提供理論依據(jù)。

一、化學(xué)成分

生物堿和非生物堿為延胡索的主要化學(xué)成分。延胡索塊莖中，叔胺類和季胺類生物堿含量分別約為0.65%、0.3%[1]?！吨兴庌o典》記載，延胡索生物堿含20余種[2]，按結(jié)構(gòu)可將其分為原小檗堿、原阿片、阿嗎啡等，以原小檗堿最多[3]。迄今為止，已從延胡索中分離鑒定出110多種化學(xué)成分，其中延胡索中的主要有效成分（標志性成分）為延胡索乙素[4]。

（一）生物堿類化合物

延胡索生物堿根據(jù)連接基團的不同，現(xiàn)已分離鑒定的生物堿達40余種，分為原小檗堿類生物堿、阿樸菲類生物堿、異喹啉類生物堿、芐基異喹啉、二芐基異喹啉等，其中阿樸啡類和原小檗堿類生物堿為主要成分[5]。

1.阿樸菲類生物堿

阿樸菲類生物堿的骨架主要是海罌粟堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)因9個C結(jié)構(gòu)連接著不同的基團而存在差異。研究表明，已鑒定和分離出20多種此類生物堿，包括D—海罌粟堿、d—去甲海罌粟堿、D—N—甲基樟蒼堿、D—異波爾定[6-8]等。

2.原小檗堿類生物堿

這類生物堿大多以小檗堿骨架為基礎(chǔ)，由于其6個不同的部分與各自的基團相連，化學(xué)結(jié)構(gòu)也不同。研究表明，這些生物堿已鑒定分離出30多種，包括雙去氫紫堇堿、延胡索甲素、延胡索乙素、小柴堿等[8-11]。

3.異喹啉類生物堿

在現(xiàn)代藥理研究過程中，一系列新型異喹啉生物堿類化合物不斷被挖掘，現(xiàn)已被分離的分別為：（±）-bicoryanhunine A、（±）-bicoryanhunine B、雙芐基異喹啉類生物堿、紫堇堿、黃連堿、巴馬汀、四氫黃連堿、四氫巴馬汀等[11-15]。

4.其他生物堿

延胡索還含延胡索菲堿A、紫堇酚堿、千金藤堿、利昂－替卡堿、還原黃連亞生物堿等10余種生物堿[16-17]。

（二）非生物堿類

延胡還含有多種非生物堿成分大部分是非生物堿成分，含人體所必需的營養(yǎng)素，還有肽類、類固醇和少量微量元素，可使人體環(huán)境維持一個穩(wěn)定環(huán)境。已有研究表明非生物堿成分具有抗炎、抗氧化、強心、增強代謝和免疫功能，可增加冠脈血流量[18]。

二、延胡索的臨床運用

（一）對神經(jīng)系統(tǒng)的作用

1.鎮(zhèn)痛作用

延胡索總生物堿中的延胡索乙素可通過阻斷脊髓上的D2受體達到鎮(zhèn)痛作用，在所有生物堿中鎮(zhèn)痛作用最強，為非麻醉性類鎮(zhèn)痛藥物，其麻醉效果和嗎啡相當，但不會產(chǎn)生成癮性，臨床上廣泛用于治療慢性隱痛和持續(xù)性疼痛且療效良好[19-20]。在光熱刺激測定痛閾實驗中，家兔20mg/kg的延胡索乙素右消旋體B和同劑量的左旋體均有明顯的止痛作用，而20～30mg/kg的右旋體一般無止痛作用或作用極弱，表明左旋體的鎮(zhèn)痛效果最好，右旋體次之[21]。通過延胡索乙素對坐骨神經(jīng)慢性損傷的小鼠處理，張湘杰等發(fā)現(xiàn)乙素、丙素、甲素的鎮(zhèn)痛作用依次遞減[22]。張旭等通過建立小鼠高尿酸血癥模型注射延胡索提取物，證實延胡索提取物可抑制中性粒細胞數(shù)量，降低氧化應(yīng)激水平，從而達到降低通風(fēng)發(fā)作的概率[23]。杜蘭芳等發(fā)現(xiàn)延胡索乙素可抑制慢性壓迫背根神經(jīng)元A類纖維的自發(fā)電，抑制周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛的傳導(dǎo)[24]。在此之后，姜海波等報道了延胡索乙素可通過調(diào)節(jié)脊髓背根經(jīng)節(jié)Cavl.2亞基，緩解由坐骨神經(jīng)慢性壓迫性損傷所引起的神經(jīng)病理性疼痛[25]。此外，有實驗表明，延胡索不同炮制品均有鎮(zhèn)痛抗炎作用，但各炮制飲片的作用有一定差距，其中醋和酒的作用更強[26]。

2.鎮(zhèn)靜、催眠和安定作用

延胡索的有效成分延胡索甲素、延胡索乙素、延胡索丙素均有鎮(zhèn)靜催眠作用，張湘杰等發(fā)現(xiàn)經(jīng)大鼠皮下注射后延胡索乙素、延胡索丙素、延胡索甲素的鎮(zhèn)靜功效逐漸減弱[27]。大劑量延胡索乙素能增強巴比妥酸鹽可使動物入睡，催眠效果明顯。研究發(fā)現(xiàn)延胡索可通過神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)控KCC2、NKCC1基因表達，影響神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而使小鼠睡眠潛伏期縮短且睡眠時間延長[28]。

正常劑量延胡索乙素可引起腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)某些下行性功能障礙，抑制機體受外界刺激時的條件反射，但不能消除其翻正反射，無麻醉作用。延胡索能延長環(huán)己巴比妥鈉的鎮(zhèn)靜時間，拮抗苯丙胺對中樞系統(tǒng)的作用，且抑制作用隨延胡索生物堿劑量的增加而逐漸加強，并能減輕其對機體的毒副作用[17]。

（二）對心血管系統(tǒng)的作用

研究表明，延胡索總生物堿抑制實驗大鼠心肌缺血再灌注誘發(fā)的心律失常，降低心肌細胞膜上鈣通道的通透性，阻止細胞外鈣離子流入，保證細胞內(nèi)鈣離子的量，對心肌缺血有較好的保護作用，常作為治療心血管疾病的藥材[29]。后發(fā)現(xiàn)其提取物脫氫巴馬汀A能擴張實驗動物冠脈血管，增加冠脈血流量，也是治療冠心病的主要有效成分。孟紅旭通過急性分離法發(fā)現(xiàn)延胡索乙素可抑制大鼠心室肌細胞通道，而具有抗心律失常作用[30]。羅麟梅等以家兔為動物模型，對其靜脈注射延胡索乙素，觀察發(fā)現(xiàn)延胡索乙素通過增加舒張期時間從而降低心率[31]，并可以通過降低去甲腎上腺素和兒茶酚胺含量來減緩心率和降低血壓[29]。

Cui通過靶向代謝組學(xué)和藥理學(xué)檢測相關(guān)指標進行驗證，結(jié)果表明延胡索依次對瓜氨酸對精氨酸通量、精氨酸生物合成、內(nèi)皮VEGFR2表達的影響，促進血管生成[32]。馬伯艷等實驗表明，延胡索乙素提高老年大鼠紅細胞Na+-K+-ATP酶和SOD活性，降低紅細胞膜膽固醇濃度，減少MDA，增強老年大鼠血液流變性[33]。延胡索乙素通過抑制NF-κB信號通路的激活來抑制TNF-Аd表達，從而減少炎性細胞因子的產(chǎn)生改善凝血功能[34]。此外，在其他實驗中發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素可通過阻斷Ryr或IP3受體抑制細胞內(nèi)Ca2+釋放誘導(dǎo)的血管收縮，證明其可能是治療高血壓等血管功能障礙疾病的潛在有效藥物[27，35，45-46]。

（三）對消化系統(tǒng)的作用

臨床上，常用延胡索中含有的脫氫巴馬汀、少量延胡索乙素和原托吡酯提取物與其他中藥一起治療胃病和十二指腸潰瘍，療效甚好，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)延胡索乙素能抑制組胺刺激的大鼠胃酸分泌，抑制原理是非競爭性抑制作用[36]。另有研究發(fā)現(xiàn)，延胡索提取物對大鼠幽門結(jié)扎所致胃潰瘍和組胺性潰瘍的治療有一定的保護功能[37]，在加入歐前胡素后，延胡索乙素的生物利用度得到提高，并能協(xié)同治療大鼠胃潰瘍[38]。最近的研究表明，醋制延胡索中相關(guān)成分可發(fā)揮M膽堿受體拮抗劑和阻斷Ach的作用，顯著地放松乙酰膽堿（Ach）引起的腸痙攣，進而達到舒緩、改善腸道自發(fā)活動作用，同時，延胡索還能保護服用阿司匹林后胃潰瘍的發(fā)生[37]。

（四）抗菌作用

據(jù)文獻報道，延胡索提取物異喹啉類生物堿具有潛在的抗菌活性[39]。小檗堿是延胡索中最重要的活性成分之一，李最瓊等在實驗中發(fā)現(xiàn)，小檗堿可促進抗炎因子的分泌，調(diào)控TLR2信號通路的激活，從而發(fā)揮抗菌消炎的作用。它還可引起細菌細胞內(nèi)鈣離子流失，起抗瘧疾、降血脂、降血糖作用[40]。

（五）抗腫瘤作用

20世紀以來有研究表明延胡索總生物堿是抗腫瘤作用的主要活性位點，在體外能強烈抑制腫瘤細胞的增殖，其機制可能與誘導(dǎo)HepG2細胞凋亡、改變細胞周期時相分布和改變細胞mRNA表達譜有關(guān)[41]。張國鐸發(fā)現(xiàn)延胡索總生物堿對實體瘤細胞株有抑制作用，且呈劑量依賴性；其中總生物堿是通過阻滯細胞發(fā)育于S期，改變miRNA的表達，從而抑制肝癌細胞的生長[42]。Tian等發(fā)現(xiàn)延胡索堿可通過增加活性氧(ROS）含量，激活ROS依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，誘導(dǎo)癌細胞氧化損傷，從而抑制誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細胞的凋亡，抑制它的生長[43]。Hu等通過實驗發(fā)現(xiàn)，脫氫延胡索堿可通過滅活MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制黑色素瘤細胞的生長、侵襲，在臨床中可嘗試將其用于治療黑色素瘤。

（六）戒毒作用

楊曉輝等在中醫(yī)藥戒毒研究過程中，發(fā)現(xiàn)延胡索具有毒品戒斷作用，可以改善各種藥物引起的成癮性。江維寧發(fā)現(xiàn)延胡索乙素和延胡索A可以調(diào)節(jié)嗎啡誘導(dǎo)大鼠成癮后的身心，并且不存在精神依賴性。通過其他研究發(fā)現(xiàn)，延胡索乙素對抗嗎啡的作用機制可能是通過阻斷嗎啡誘導(dǎo)的多巴胺D2受體下調(diào)和谷氨酸受體上調(diào)，阻滯多巴胺和谷氨酸的傳遞，使從而對抗嗎啡類藥物的精神依賴。

（七）其他藥理作用

延胡索乙素在內(nèi)分泌系統(tǒng)中，可促進垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，降低外周組織兒茶酚胺含量，還具有D2受體拮抗作用，可顯著提高血清催乳素含量[1]。此外，Li等指出，延胡索中的脫氫延胡索具有抗血小板聚凝、促進神經(jīng)增殖的作用。

三、毒副作用

一般情況下，服用延胡索無明顯不良反應(yīng)。王勝春等以小鼠為動物模型，采用急性毒性法，觀察小鼠服用延胡索后的反應(yīng)：當劑量為40g/kg時，小鼠的心率、呼吸、運動量均降低；當劑量為人體70倍時，觀察發(fā)現(xiàn)脾紅髓區(qū)有紅細胞滲出并引起充血，且腎小球有血管出血現(xiàn)象。焦月華等在對小鼠進行延胡索醋酸生物堿急性毒性試驗中，發(fā)現(xiàn)小鼠8分鐘后肌肉、痙攣、呼吸急促開始死亡，多數(shù)在0.1～3小時內(nèi)死亡，少數(shù)存活，病理檢查顯示小鼠腎小動脈有出血。

四、結(jié)束語

延胡索在我國藥用歷史悠久，近年來，延胡索提取物的藥用機理研究雖不斷深入，但研究成分單一，主要集中于延胡索乙素、小檗堿、黃連堿等，致使延胡索綜合藥用性能研究不廣泛。在今后延胡索的研究工作中，應(yīng)進一步關(guān)注其生物總堿和非生物堿部分的作用機理及炮制前后主要活性成分的變化，充分利用延胡索的各種藥理活性，以使其發(fā)揮更大的臨床價值。