丙戊酸鈉的不良反應(yīng)研究新進(jìn)展

關(guān)淑文

（百色市第二人民醫(yī)院，廣西 百色，533000）

自1967年丙戊酸鈉應(yīng)用于臨床以來，以其顯著的治療效果已被應(yīng)用與臨床治療雙相障礙、藥物戒斷、驚恐發(fā)作、創(chuàng)傷后應(yīng)激綜合征等精神疾病當(dāng)中并獲得了廣大臨床醫(yī)生的認(rèn)可與青睞。但值得注意的是，丙戊酸鈉治療窗較窄，個(gè)體藥動(dòng)學(xué)差異較大，在長期的用藥過程中將出現(xiàn)各類如肝毒性、胰腺炎、致畸性等不良反應(yīng)，也在一定程度上影響了藥物的進(jìn)一步使用。本文現(xiàn)就丙戊酸鈉的不良反應(yīng)研究進(jìn)展綜述如下。

1.不良反應(yīng)影響因素

1.1年齡與性別 研究指出，患者年齡在10 歲以下的患者極易出現(xiàn)各類不良反應(yīng)，分析原因可能與年齡較小，各器官組織發(fā)育不完全，代謝相對(duì)較差且屬于易感人群有關(guān)[1]。另外，由于藥物可導(dǎo)致高雄激素血癥并進(jìn)一步使女性卵泡發(fā)育停滯或閉鎖，誘發(fā)多囊卵巢綜合征，因此對(duì)于20 歲以下女性應(yīng)用此類藥物較少，因此女性不良反應(yīng)發(fā)病率較男性更低。

1.2 藥物劑量 關(guān)于丙戊酸鈉誘發(fā)的肝臟毒性及血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，研究人員認(rèn)為與藥物使用劑量存在密切關(guān)聯(lián)。藥物導(dǎo)致肝毒性的機(jī)制目前認(rèn)為與其代謝產(chǎn)物有關(guān)，丙戊酸鈉代謝產(chǎn)物為2-丙基-4-戊烯酸可抑制線粒體β氧化，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積及空泡變性，誘導(dǎo)肝臟氧化應(yīng)激物質(zhì)增多并使谷胱甘肽耗竭，同時(shí)，還可使游離輔酶A 和游離肉堿減少，對(duì)糖異生、脂酸氧化及質(zhì)酸合成等代謝途徑產(chǎn)生影響從而使肝功能受損[2-4]。年齡＜2 歲，肝病病史、先天代謝缺陷、妊娠及哺乳期女性、神經(jīng)系統(tǒng)患者及合并其他抗癲癇藥物、抑制線粒體β氧化的藥物等均可導(dǎo)致丙戊酸鈉肝毒性增加[5]。

1.3 藥物發(fā)生時(shí)間 藥物誘發(fā)的皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生于用藥的任何階段。一般來說用藥后6h 以內(nèi)發(fā)生的多為過敏反應(yīng)，用藥后6h 以后出現(xiàn)的多以肝功能損傷及血液系統(tǒng)異常、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等為主[6]。較為明顯直觀的不良反應(yīng)多為過敏、脫發(fā)、皮疹等，易于及時(shí)發(fā)現(xiàn)；肝功能損傷、血液系統(tǒng)及肝功能損傷則多較為隱匿，需通過相關(guān)檢查才可確定。少數(shù)不良反應(yīng)可在用藥后數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年后發(fā)生，因此一般對(duì)于應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者多要求其定期對(duì)肝功能、血常規(guī)、血藥濃度等進(jìn)行檢測(cè)，有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)并進(jìn)行干預(yù)[7-8]。

2.不良反應(yīng)

2.1 抑制腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng) 鎮(zhèn)靜與認(rèn)知改變：三磷腺苷經(jīng)腺苷環(huán)化酶催化成環(huán)磷酸腺苷。丙戊酸鈉本身是通過抑制腺苷酸環(huán)化酶幫助患者維持鎮(zhèn)靜，擔(dān)當(dāng)藥物發(fā)揮作用時(shí)也可導(dǎo)致環(huán)-磷酸腺苷形成受到影響從而進(jìn)一步導(dǎo)致鎮(zhèn)靜及認(rèn)知受到損害。當(dāng)皮質(zhì)磷酸腺苷合成受到抑制將出現(xiàn)震顫；當(dāng)小腦環(huán)-磷酸腺苷合成受到抑制則可發(fā)生共濟(jì)失調(diào)及操作功能損傷。研究人員指出[9]，當(dāng)患者機(jī)體血藥濃度＞100mg/L 時(shí)則此類不良反應(yīng)將更加嚴(yán)重。在認(rèn)知影響方面，主要以人體視覺運(yùn)動(dòng)與操作受損為主，患者自身難以察覺，須通過心理測(cè)驗(yàn)才可及時(shí)發(fā)現(xiàn)。相關(guān)研究指出，對(duì)于用藥患者來說，即使將藥物劑量減半也仍會(huì)出現(xiàn)明顯的認(rèn)知損傷，只有及時(shí)停藥才可有效改善認(rèn)知情況。體質(zhì)量變化：丙戊酸鈉發(fā)揮抑制腺苷酸環(huán)化酶的同時(shí)也將對(duì)脂肪細(xì)胞中的β3-環(huán)-磷酸腺苷系統(tǒng)工作產(chǎn)生抑制，導(dǎo)致脂肪無法分解致使體重增加。另外，藥物將導(dǎo)致葡萄糖代謝減低，也可使患者體重增加。國外研究得出結(jié)論[10]，認(rèn)為大部分服用丙戊酸鈉的患者均存在不同程度的體重增加現(xiàn)象。

2.2 抗肉堿效應(yīng) 低肉堿癥：丙戊酸鈉將導(dǎo)致α-酮戊二酸含量降低從而導(dǎo)致肉堿生成受到影響。當(dāng)患者機(jī)體內(nèi)肉堿不足將導(dǎo)致能量代謝出現(xiàn)問題，表現(xiàn)為主力不集中、肌張力下降及情緒冷漠等。同時(shí)，肉堿還可消除尿素循環(huán)過程中的毒性中間產(chǎn)物，藥物治療過程中由于肉堿生成減少將導(dǎo)致尿素循環(huán)中的毒物無法被清除從而出現(xiàn)頭痛、惡心、厭食等癥狀。部分年齡較小的嬰幼兒服用丙戊酸鈉后出現(xiàn)低肉堿癥并使肝中毒風(fēng)險(xiǎn)增加，因此目前臨床多通過為患者提供肉堿服用達(dá)到降低低肉堿癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[11]。高氨血癥及丙戊酸鈉腦?。╒HE）：VHE 發(fā)生率較低，但已有研究指出，應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者中血氨升高的發(fā)生率約在16%-52%。國外研究人員指出，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸鈉治療患者出現(xiàn)無癥狀高氨血癥風(fēng)險(xiǎn)約在52%左右，聯(lián)合其他抗癲癇藥物發(fā)生率約在55%，而單獨(dú)應(yīng)用其他抗癲癇藥物發(fā)生率則僅為8%。藥物導(dǎo)致高氨血癥的致病機(jī)制目前尚未完全清晰，多與鳥氨酸循環(huán)障礙、嬰兒期（肝功能不成熟）、遺傳異常及飲食導(dǎo)致的肉毒堿缺乏存在密切關(guān)聯(lián)。而高氨血癥又被認(rèn)為是引起VHE的最主要原因。其作用機(jī)制在于，血氨升高對(duì)谷氨酰胺合成酶活性發(fā)揮刺激作用并使其升高，引發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酰胺生成增加。細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺的增加則可通過滲透作用使液體進(jìn)入細(xì)胞并使星形細(xì)胞發(fā)生腫脹及腦水腫。受到慢性高氨血癥的影響，大腦通過降低滲透壓在內(nèi)的機(jī)制代償星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹；而由于肌醇向下調(diào)節(jié)將進(jìn)一步造成水腫加重及腦補(bǔ)并發(fā)癥增加。在臨床癥狀方面，由丙戊酸鈉導(dǎo)致的高氨血癥無明顯癥狀，VHE 的發(fā)生則多在用藥后數(shù)天或數(shù)周，患者多表現(xiàn)為血氨水平升高。典型癥狀為急性發(fā)生的意識(shí)受損及昏睡、癲癇發(fā)作頻率增加等，也可出現(xiàn)嘔吐、持續(xù)性重復(fù)動(dòng)作、共濟(jì)失調(diào)，最終出現(xiàn)昏迷及死亡。治療則多為立即停止丙戊酸鈉用藥為主，一般停藥后1d 或數(shù)天后可見癥狀好轉(zhuǎn)。后續(xù)研究指出，藥物可導(dǎo)致肉毒堿水平下降，肉毒堿缺失將通過抑制鳥氨酸循環(huán)使肝臟線粒體功能喪失，補(bǔ)充左旋肉堿可在一定程度上降低血氨水平及改善高血氨癥狀，同時(shí)還可降低由于藥物引發(fā)的嚴(yán)重肝臟毒性患者死亡率。

2.3 致畸 相關(guān)研究指出，女性妊娠期間因公丙戊酸鈉后導(dǎo)致的胎兒先天畸形發(fā)生率約在11%左右，包括神經(jīng)管缺損、胎兒丙戊酸鈉綜合征、心血管及骨骼異常等。因此，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將其列入D 類妊娠藥物中，即存在致畸危險(xiǎn)性證據(jù)（人類資料顯示存在危險(xiǎn)性，益處可能較危險(xiǎn)性更大）。研究指出，在妊娠17-30d 應(yīng)用丙戊酸鈉治療后，可由于β人類絨毛促性腺激素水平升高導(dǎo)致胎兒神經(jīng)血管缺損，發(fā)生率超過正常孕婦167-300 倍。這種缺損多發(fā)生于腰骶部，其機(jī)制主要與神經(jīng)嵴閉合受到抑制有關(guān)，可表現(xiàn)為脊柱裂。對(duì)于妊娠3 個(gè)月以內(nèi)服用丙戊酸鈉治療的孕婦應(yīng)建議其在妊娠4-4.5 個(gè)月時(shí)接受超聲檢查并檢測(cè)血清甲胎球蛋白確定是否存在神經(jīng)管缺

損。在預(yù)防方面，對(duì)于孕婦來說應(yīng)將藥物劑量控制在1000mg/d以內(nèi)并分次服用，或?qū)⒀帩舛瓤刂圃?0mg/L 可在一定程度上降低致畸風(fēng)險(xiǎn)。但由于妊娠過程中可能由于葡萄糖醛酸水平降低導(dǎo)致藥物濃度降低，從而使疾病癥狀發(fā)生，因此應(yīng)對(duì)血藥濃度進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。同時(shí)，若孕前或孕期前3 個(gè)月持續(xù)服用葉酸也可在一定程度上降低孕期前3 個(gè)月服用丙戊酸鈉導(dǎo)致的神經(jīng)管致畸風(fēng)險(xiǎn)。另外，臨近分娩時(shí)服用丙戊酸鈉可能導(dǎo)致新生兒心率減慢、低血糖、中毒性肝炎及高膽紅素血癥，可在分娩前1 個(gè)月口服維生素K 及分娩后為新生兒肌注維生素K 預(yù)防丙戊酸鈉導(dǎo)致的凝血病。哺乳期盡管藥物可經(jīng)過乳汁分泌，但由于乳汁中藥物濃度較低因此不對(duì)母乳喂養(yǎng)造成影響。但后續(xù)有研究人員指出，對(duì)于哺乳患者應(yīng)對(duì)新生兒臨床狀態(tài)進(jìn)行密切觀察并定期監(jiān)測(cè)肝酶及血小板指數(shù)。

3.不良反應(yīng)的預(yù)防

臨床醫(yī)生及藥師應(yīng)不斷提升對(duì)藥物不良反應(yīng)的識(shí)別意識(shí)，詳細(xì)了解患者用藥后是否出現(xiàn)異常癥狀及進(jìn)展情況，必要時(shí)應(yīng)對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)并定期對(duì)肝腎功能、激素水平進(jìn)行復(fù)查。另外，詳細(xì)了解患者不良反應(yīng)史、家族病史及既往肝腎功能情況，詢問其是否為育齡期女性等，制定針對(duì)性干預(yù)措施。對(duì)于既往有肝病不良反應(yīng)史或家族史、育齡期女性、特異質(zhì)體質(zhì)的患者不應(yīng)將丙戊酸鈉作為治療的首選藥物。若患者治療過程中出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、不孕、體質(zhì)量增加、脫發(fā)、肝功能損傷、皮膚過敏或壞死等情況，應(yīng)立即停止用藥并對(duì)癥治療，更換治療藥物，確保患者的治療用藥安全。

近年來隨著臨床藥物使用的增多及對(duì)不良反應(yīng)研究的進(jìn)一步深入，研究人員逐漸掌握了不良反應(yīng)的發(fā)生規(guī)律與特點(diǎn)，若能更好的對(duì)這些特點(diǎn)及影響因素進(jìn)一步了解則可有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生概率。丙戊酸鈉作為臨床常用的一線廣譜抗癲癇藥物盡管具有顯效快、治療效果好的優(yōu)勢(shì)，但同樣存在治療時(shí)間窗窄、個(gè)體差異大、超過有效血藥濃度易發(fā)生不良反應(yīng)的特點(diǎn)，因此不僅需進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)，更需要不斷實(shí)踐臨床個(gè)體化給藥。