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    兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎治療方法的研究進(jìn)展

    2022-11-26 00:43:53鄭浩琪尹嘉寧林雯穎
    關(guān)鍵詞:孟魯司阿奇霉素

    鄭浩琪, 尹嘉寧, 林雯穎, 劉 麗

    (吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒呼吸一科,吉林 長春 130021)

    感染后閉塞性細(xì)支氣管炎(post-infectious bronchiolitis obliterans,PIBO)被認(rèn)為是一種獲得性的慢性不可逆的阻塞性肺部疾病,常繼發(fā)于腺病毒或支原體等病原菌感染后,通常是由嬰幼兒期發(fā)生的嚴(yán)重肺部感染引起,隨后在疾病進(jìn)展過程中小氣道上皮細(xì)胞損傷和過度炎癥引起組織修復(fù),在其修復(fù)過程中,終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管的氣道管腔可被炎性組織和纖維組織部分或完全閉塞[1-2]。按組織學(xué)特征PIBO 分為增殖性細(xì)支氣管炎和縮窄性細(xì)支氣管炎2 種病理類型,兒童PIBO以氣道縮窄為主,并伴有不同程度的氣道炎癥及纖維化[3],其臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)6 周以上的咳嗽和喘息,同時(shí)部分患兒存在呼吸困難和活動(dòng)耐力下降等癥狀。近年來隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高,其診斷率呈上升趨勢(shì),但目前國內(nèi)外尚未明確合適的治療方案。對(duì)于PIBO 的治療大部分是效仿移植后的閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS)的治療或經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物治療被認(rèn)為是治療PIBO 的基礎(chǔ),治療目的在于早期抑制纖維化,減少自身炎癥及免疫反應(yīng),常用藥物包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯受體拮抗劑等。間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)和單克隆抗體類藥物是治療BOS 的新技術(shù),有望成為治療PIBO 的潛在藥物,進(jìn)一步改善患兒預(yù)后?,F(xiàn)就國內(nèi)外近年來關(guān)于PIBO 的治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié),以期為臨床治療提供依據(jù)。

    1 藥物治療

    1.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素(簡稱激素)具有非特異性抗炎和免疫抑制作用,是治療PIBO 的基礎(chǔ)藥物及首選藥物。激素能較快地控制患兒臨床癥狀,現(xiàn)階段研究認(rèn)為激素治療PIBO的機(jī)制包括:①抑制炎癥因子釋放及聚集,減輕炎癥反應(yīng);②減少成纖維細(xì)胞沉積,從而減少纖維化形成;③減少病毒感染和接觸過敏原所誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性及氣道收縮[4]。YOON 等[5]發(fā)現(xiàn):PIBO患者早期階段炎癥程度會(huì)更嚴(yán)重,因此早期階段是臨床治療的關(guān)鍵時(shí)期。研究[6-7]表明:激素在氣道纖維化建立之前即疾病發(fā)展過程早期的使用能減少成纖維細(xì)胞沉積,逆轉(zhuǎn)炎癥活動(dòng),取得更好治療效果。然而,目前對(duì)激素的給藥方式、劑量選擇和療程尚無統(tǒng)一定論。

    腎上腺糖皮質(zhì)激素給藥方式分為靜脈沖擊、靜脈滴注、口服和霧化吸入4 種。對(duì)于PIBO 急性發(fā)作期或病程早期患者一般全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,如口服、靜脈滴注和靜脈沖擊。劉雪茹等[8]報(bào)道:26 例PIBO 患兒口服潑尼松1~2 mg·kg-1·d-1,1~3 個(gè)月后逐漸減量,至患兒無明顯臨床癥狀后,更換為氣霧劑維持治療,每日2 次,隨訪1~4年,發(fā)現(xiàn)57%的PIBO 患兒臨床癥狀及肺部CT 改變較前緩解,從而表明激素對(duì)PIBO 的治療有一定效果。也有學(xué)者[9]建議:口服潑尼松1~2 mg·kg-1·d-1,1~3 個(gè)月后逐漸減量并以最低劑量維持治療,總療程可達(dá)6~12 個(gè)月甚至更長;對(duì)于病情嚴(yán)重者可靜脈應(yīng)用甲潑尼龍2 mg·kg-1·d-1,間隔6~8 h,待癥狀緩解后再改為口服潑尼松片。靜脈沖擊治療可減少全身糖皮質(zhì)激素療程及長期口服激素的不良反應(yīng), 這種治療方法受到國外學(xué)者推薦。TOMIKAWA 等[10]報(bào) 道:37 例PIBO 患 兒 給 予 靜脈沖擊激素治療,30 mg·kg-1·d-1,每個(gè)月連用3 d,24 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患兒喘息次數(shù)及嚴(yán)重程度較診斷時(shí)明顯減輕,25%的低氧血癥患者完全停止氧療,認(rèn)為對(duì)PIBO 患兒推薦脈沖治療的最重要原因是其可以減少對(duì)口服皮質(zhì)類固醇治療的依賴和家庭氧療的需要。且對(duì)于存在支氣管壁增厚的PIBO 患兒,脈沖治療可取得更理想的效果[11],值得臨床醫(yī)師借鑒。但大劑量靜脈沖擊激素治療易出現(xiàn)高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松和心律失常等不良反應(yīng),在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患兒血壓、血糖和心率等指標(biāo)。雖然激素可以改善PIBO 患兒臨床癥狀和肺功能等,但長期療效尚不清楚,且長期應(yīng)用激素可出現(xiàn)一系列不良反應(yīng),如嚴(yán)重感染和骨質(zhì)疏松等,因此不推薦將長期全身應(yīng)用激素作為常規(guī)治療,并且在應(yīng)用激素期間需要同時(shí)補(bǔ)充維生素D 及鈣劑。

    為了避免長期應(yīng)用激素的不良反應(yīng),對(duì)于臨床癥狀較輕或病情穩(wěn)定者可直接霧化吸入激素,作為全身應(yīng)用激素的輔助療法,減輕氣道高反應(yīng)性。但霧化吸入具有一定局限性,小氣道阻塞病變會(huì)影響激素到達(dá)肺外周組織,對(duì)治療起不到積極作用。

    目前尚未制定明確的激素應(yīng)用療程,中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議》建議激素總療程不超過3 個(gè)月[12],臨床中應(yīng)根據(jù)患兒癥狀和體征等全面評(píng)估,制定個(gè)體化治療方案。隨訪1 例7 歲的PIBO患兒后發(fā)現(xiàn)[13]:PIBO 患兒可能需要持續(xù)的免疫抑制來改善肺功能并防止氣道炎癥復(fù)發(fā),因此需要持久的霧化或氣霧劑維持治療,改善其臨床癥狀。

    1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中性粒細(xì)胞參與多種慢性肺部疾病的炎癥過程,且氣道中其數(shù)量與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。吳琳琳等[15]發(fā)現(xiàn):閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis obliterans,BO)患兒肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞表達(dá)增多,且其升高程度與氣道炎癥程度呈正相關(guān)關(guān)系。JERKIC 等[16]隨訪發(fā)現(xiàn):PIBO 患兒痰液中中性粒細(xì)胞持續(xù)性存在且逐漸增加。研究[17]表明:經(jīng)阿奇霉素治療3 個(gè)月后,肺移植后BO 患兒的氣道中中性粒細(xì)胞減少??紤]到長期激素治療的不良反應(yīng)以及激素對(duì)中性粒細(xì)胞氣道炎癥較差的靶向效果,學(xué)者們提出了激素與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PIBO 的方案。大環(huán)內(nèi)酯類用于治療PIBO 的可能機(jī)制:①抑制炎癥。降低中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)反應(yīng),并增加中性粒細(xì)胞的凋亡;②減少炎癥介質(zhì),如腫瘤壞死因子α(tumour necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素8等;③松弛收縮的氣道平滑肌細(xì)胞;④抑制平滑肌細(xì)胞釋放[18]。因此,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療PIBO 主要目的在于減輕氣道炎癥,改善患兒肺功能。大環(huán)內(nèi)酯類藥物(阿奇霉素)已在移植后BO患兒治療上取得了較好的療效,發(fā)現(xiàn)其能降低氣道中中性粒細(xì)胞和C 反應(yīng)蛋白水平,改善患兒肺功能[19-20]。關(guān)于阿奇霉素治療PIBO 的臨床研究甚少,《兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議》推薦劑量:建議兒童口服阿奇霉素5 mg·kg-1·d-1,每周連服3 d[12]。國內(nèi)有研究[21]報(bào)道口服阿奇霉素3~5 mg·kg-1·d-1可以改善患兒臨床癥狀,但與未服用阿奇霉素患者比較總體有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LI 等[22]對(duì)PIBO 患兒采用激素聯(lián)合阿奇霉素治療取得了較好的效果,建議口服阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1,每周連服3 d。國外學(xué)者[23]根據(jù)慢性肺疾病治療效果,同時(shí)也建議PIBO 患兒口服阿奇霉素10 mg·kg-1·d-1,每周連服3 d。阿奇霉素目前被廣泛應(yīng)用于治療PIBO 患兒,療效顯著,但目前還未明確阿奇霉素治療PIBO 的合適劑量,需要更多大樣本和多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來探索最佳應(yīng)用劑量。

    1.3 非大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和抗病毒藥物PIBO 患兒易反復(fù)發(fā)生呼吸道感染,尤其是細(xì)菌感染,其中肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌是最常見病原體。當(dāng)存在發(fā)熱和咳膿痰等感染表現(xiàn)及肺部聽診可聞及較多水泡音時(shí),需經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素或針對(duì)病原體檢查、藥敏試驗(yàn)結(jié)果目標(biāo)性用藥,積極抗感染治療,以防加重肺損傷,但不可濫用抗生素。病毒感染在兒童呼吸道感染中較常見,尤其見于嬰幼兒,呼吸道合胞病毒和流感病毒是常見的病原體。當(dāng)PIBO患者感染呼吸道病毒后,需要加用抗病毒藥物來控制急性感染,緩解患兒病情。有學(xué)者建議接種肺炎鏈球菌、麻疹和流感等疫苗,預(yù)防呼吸道感染,減少PIBO 發(fā)病率,這種方法效益如何需要進(jìn)一步研究明確。

    1.4 半胱氨酰白三烯受體拮抗劑目前我國應(yīng)用的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑主要是孟魯司特鈉咀嚼片。孟魯司特鈉不僅可抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放起到抗炎作用,還可降低肺組織轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá),從而減輕肺纖維化[24]。結(jié)合孟魯司特鈉的作用機(jī)制及其用于治療支氣管哮喘的安全性,VERLEDEN 等[25]開展了孟魯司特鈉治療移植后BO 的臨床研究,首次應(yīng)用孟魯司特鈉治療移植后BO,結(jié)果顯示:其可以降低患兒第1 秒用力呼氣容 積(force expiratory volume in 1 second,F(xiàn)EV1)下降速度,這項(xiàng)研究證實(shí)了孟魯司特鈉對(duì)BO 患兒治療的積極性。然而,RUTTEN 等[26]研究發(fā)現(xiàn):雖然孟魯司特鈉可以降低移植后BO 患兒FEV1下降速度,但并未提高患兒生存率。之后一種新的治療方案三聯(lián)療法[27-28],即氟替卡松、阿奇霉素和孟魯 司 特 鈉 (fluticasone, azithromycin, and montelukast,F(xiàn)AM) 聯(lián)合使用,不僅可減緩肺功能下降,而且提高了患兒生存率,其治療效果優(yōu)于單一使用孟魯司特鈉,并減少激素使用療程,因此減少了激素帶來的一系列不良反應(yīng),尤其是重癥感染。國外已有FAM 方案治療PIBO 患兒的案例,治療1年后未發(fā)現(xiàn)肺功能未見明顯改善[29]。CHEN 等[30]聯(lián)合應(yīng)用布地奈德、孟魯司特鈉和阿奇霉素治療方案發(fā)現(xiàn)可改善5 歲以下PIBO 患兒的肺功能和呼吸道癥狀,值得臨床醫(yī)師借鑒。這種治療方案也減少了長期口服及靜點(diǎn)激素所帶來的不良反應(yīng),是否可以作為PIBO 患兒的維持治療方案,需要大量前瞻性、多中心和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明。

    1.5 支氣管擴(kuò)張劑目前,研究者認(rèn)為PIBO 是呼吸道感染后形成的不可逆的阻塞性小氣道疾病,支氣管擴(kuò)張劑對(duì)PIBO 這種固定氣道阻塞應(yīng)該呈無反 應(yīng) 型。MATTIELLO 等[31]研 究 顯 示:58% 的PIBO 患兒對(duì)支氣管擴(kuò)張劑呈反應(yīng)型,而且部分學(xué)者[32-33]認(rèn)為一些PIBO 患兒可能存在特異性。支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合治療可以降低PIBO 患兒的氣道高反應(yīng)性[10]。ZHANG 等[34]臨床研究發(fā)現(xiàn):長期霧化吸入布地奈德、特布他林和異丙托溴銨對(duì)治療PIBO 有積極作用,可改善患兒的臨床癥狀和肺功能。1 例采用吸入性支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療的PIBO 患者,3年后隨訪結(jié)果[35]顯示其肺功能逐漸有所改善。但并非所有PIBO 患兒應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后均可以改善肺功能,在臨床治療中應(yīng)注重識(shí)別,個(gè)體化應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑,但也有研究者[36]認(rèn)為前期支氣管擴(kuò)張劑無反應(yīng)不能否認(rèn)其長期應(yīng)用的療效。

    1.6 MSCsBO 的病理學(xué)組織特征是小氣道上皮細(xì)胞和上皮下結(jié)構(gòu)的損傷,研究[37]顯示:基底層細(xì)胞具有再生上皮細(xì)胞的能力,因此,恢復(fù)基底層細(xì)胞可作為一種治療PIBO 的方法。MSCs 是一種多功能干細(xì)胞,具有多向分化潛能,且有較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs 已被證明在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和急性肺損傷等肺部疾病中具有治療潛 力[38]。LIN 等[39]發(fā) 現(xiàn) 臍 帶MSCs 可 以 修 復(fù) 閉 塞性細(xì)支氣管炎損傷小鼠模型的氣道上皮細(xì)胞和基底層細(xì)胞。與其他來源的MSCs 比較,人臍帶血MSCs 具有更好的旁分泌潛能和更低的免疫原性[40-41],在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中具有廣闊的應(yīng)用前景,人臍帶血MSCs 是一種很有應(yīng)用前景的臨床治療PIBO 的候選細(xì)胞。但細(xì)胞療法技術(shù)要求較高,應(yīng)用程序復(fù)雜,可行性尚需更多臨床試驗(yàn)探索。

    1.7 單克隆抗體類藥物TNF-α 是一種參與基質(zhì)重塑的間充質(zhì)生長因子,在炎癥反應(yīng)和成纖維細(xì)胞增殖中起核心作用[42-43]。英夫利西單抗是一種結(jié)合TNF-α 的單克隆抗體,F(xiàn)ULLMER 等[44]報(bào)道了首次使用英夫利西單抗治療骨髓移植后BO 患者的病例,發(fā)現(xiàn)該患者肺功能得到改善。英夫利西單抗抑制炎癥反應(yīng),減少纖維化形成,從而減輕上皮組織損傷及管腔阻塞,可用于PIBO 治療,但其對(duì)PIBO 患兒的安全性及有效性有待更多的相關(guān)研究證實(shí)。

    2 非藥物治療

    2.1 營養(yǎng)支持BO 患兒長期處于高代謝狀態(tài),且呼吸困難等癥狀可影響患兒進(jìn)食,易出現(xiàn)營養(yǎng)不良,免疫力下降。BOSA 等[45]對(duì)BO 患兒的營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估,發(fā)現(xiàn)BO 患兒營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)49%,肌肉儲(chǔ)備不足占60%,提示應(yīng)對(duì)BO 患兒加強(qiáng)營養(yǎng)支持,增加肌肉儲(chǔ)備。另外,營養(yǎng)不良引起的呼吸肌無力也可影響并加重呼吸功能障礙[46]。且促進(jìn)身體整體發(fā)育也是PIBO 患兒治療的主要目標(biāo)之一,身體成熟是肺發(fā)育的關(guān)鍵,是改善肺功能和生活質(zhì)量的基礎(chǔ)。因此,加強(qiáng)營養(yǎng)支持和提高免疫力是PIBO 患兒不容忽視的問題。

    2.2 呼吸支持呼吸支持對(duì)于慢性肺疾病的患兒必不可少。大部分PIBO 患兒會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥,缺氧會(huì)加重多器官功能障礙,一般血氧飽和度<94%時(shí)應(yīng)給予吸氧,及時(shí)糾正低氧血癥并防止肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥發(fā)生。如患兒血氧飽和度進(jìn)行性下降或吸氧后癥狀緩解不明顯者,必要時(shí)需給予呼氣末正壓通氣或機(jī)械通氣。PIBO 患兒夜間易出現(xiàn)低氧血癥,且與肺部疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系,因此需要長期監(jiān)測(cè)血氧飽和度,并及時(shí)給予呼吸支持[47]。

    2.3 支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)國外普遍的共識(shí):在給予全身抗炎治療之前,應(yīng)先行纖維支氣管鏡檢查和BAL,排除持續(xù)病毒、真菌和細(xì)菌感染的可能性[48]。鐘永興等[49]發(fā)現(xiàn):PIBO 患兒經(jīng)BAL 后呼吸道癥狀及體征均有所改善,且縮短住院時(shí)間。吳小英等[50]對(duì)1 例PIBO 患兒從病程第3 個(gè)月起給予BAL,連續(xù)4 個(gè)月,每月1 次,后發(fā)現(xiàn)只能暫時(shí)減輕患兒喘息情況。目前對(duì)于BAL 治療PIBO 的效果尚未明確,國內(nèi)指南不建議將BAL 作為PIBO 的常規(guī)治療方法。BAL 可減輕氣道阻塞及部分黏膜水腫,同時(shí)可以減少肺組織中炎癥因子及壞死細(xì)胞,從而減輕炎癥反應(yīng)及肺組織損傷,但目前治療方案中應(yīng)用BAL治療PIBO 的長期療效尚不明確,是否可以作為PIBO 的一種治療手段及早期應(yīng)用是否會(huì)產(chǎn)生更好的療效,均需要進(jìn)一步研究明確。

    2.4 肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練肺部理療可減少炎性物質(zhì)分泌,清除炎癥產(chǎn)物和細(xì)菌毒素,增加血管通透性,促進(jìn)藥物吸收[51],其主要應(yīng)用于PIBO 并發(fā)支氣管擴(kuò)張或肺不張的治療。部分PIBO 患兒應(yīng)用肺部理療后發(fā)現(xiàn)肺部分泌物減少,肺不張的肺端重新擴(kuò)張[4],對(duì)促進(jìn)PIBO 患者的恢復(fù)有一定積極作用。肺康復(fù)訓(xùn)練可以提高患兒活動(dòng)耐力,增強(qiáng)免疫力,減少呼吸道感染概率。CALABRESE 等[52]報(bào)道了1 例PIBO 患者經(jīng)過為期3 周的肺康復(fù)訓(xùn)練后,體能及肺功能均得到改善,并且活動(dòng)耐力得到了提高。因此,肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練在治療PIBO 方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值,值得臨床醫(yī)師借鑒。

    2.5 肺切除和肺移植對(duì)于持續(xù)性嚴(yán)重肺阻塞、肺功能顯著下降和血氧量需求增加等危重的PIBO患兒,應(yīng)考慮肺切除或肺移植方案,其是治療PIBO 終末期肺部疾病的一種選擇。COLOM 等[53]隨訪的46 例PIBO 患兒中7 例患兒因支氣管擴(kuò)張癥臨床治療無效而接受部分肺葉或一側(cè)肺完全切除治療,繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后無1 例患兒需要呼吸機(jī)支持,但易出現(xiàn)傷口感染、氣胸和支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥。在國內(nèi)已開展再次肺移植治療肺移植術(shù)后BO,隨訪發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)期生存率較好,與首次肺移植的生存率相接近[54]。由于PIBO 后期病情嚴(yán)重程度輕于移植后BO,且預(yù)后優(yōu)于移植后BO,很少需要肺移植。國內(nèi)外尚無PIBO 肺移植病例相關(guān)報(bào)道。

    3 總結(jié)與展望

    綜上所述,持續(xù)抗炎和免疫抑制是治療PIBO的根本,因此激素是治療PIBO 的首選藥物,且早期應(yīng)用激素能取得更好的治療效果,但其具體的應(yīng)用劑量和療程尚未明確,需要在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索。近年來隨著對(duì)PIBO 治療措施的深入研究,越來越多的藥物應(yīng)用于臨床,且取得良好的效果。MSCs 和單克隆抗體類藥物有望成為治療兒童PIBO 的新療法,但需要進(jìn)行相關(guān)臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。PIBO 常見于兒童,近年來該病診斷率升高,且該病對(duì)肺組織損傷較嚴(yán)重,首要問題是及早正確診斷PIBO,予以合適且有效治療方案,此外,PIBO 治療不能單純集中于藥物治療這一層面,還需輔助肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練恢復(fù)肺功能,改善患兒預(yù)后。

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