兒童感染后閉塞性細(xì)支氣管炎治療方法的研究進(jìn)展

鄭浩琪, 尹嘉寧, 林雯穎, 劉 麗

（吉林大學(xué)第一醫(yī)院小兒呼吸一科，吉林 長春 130021）

感染后閉塞性細(xì)支氣管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）被認(rèn)為是一種獲得性的慢性不可逆的阻塞性肺部疾病，常繼發(fā)于腺病毒或支原體等病原菌感染后，通常是由嬰幼兒期發(fā)生的嚴(yán)重肺部感染引起，隨后在疾病進(jìn)展過程中小氣道上皮細(xì)胞損傷和過度炎癥引起組織修復(fù)，在其修復(fù)過程中，終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管的氣道管腔可被炎性組織和纖維組織部分或完全閉塞［1-2］。按組織學(xué)特征PIBO 分為增殖性細(xì)支氣管炎和縮窄性細(xì)支氣管炎2 種病理類型，兒童PIBO以氣道縮窄為主，并伴有不同程度的氣道炎癥及纖維化［3］，其臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)6 周以上的咳嗽和喘息，同時(shí)部分患兒存在呼吸困難和活動(dòng)耐力下降等癥狀。近年來隨著對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高，其診斷率呈上升趨勢(shì)，但目前國內(nèi)外尚未明確合適的治療方案。對(duì)于PIBO 的治療大部分是效仿移植后的閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）的治療或經(jīng)驗(yàn)性治療。藥物治療被認(rèn)為是治療PIBO 的基礎(chǔ)，治療目的在于早期抑制纖維化，減少自身炎癥及免疫反應(yīng)，常用藥物包括腎上腺糖皮質(zhì)激素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、支氣管擴(kuò)張劑和白三烯受體拮抗劑等。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）和單克隆抗體類藥物是治療BOS 的新技術(shù)，有望成為治療PIBO 的潛在藥物，進(jìn)一步改善患兒預(yù)后?，F(xiàn)就國內(nèi)外近年來關(guān)于PIBO 的治療現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 藥物治療

1.1 腎上腺糖皮質(zhì)激素腎上腺糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）具有非特異性抗炎和免疫抑制作用，是治療PIBO 的基礎(chǔ)藥物及首選藥物。激素能較快地控制患兒臨床癥狀，現(xiàn)階段研究認(rèn)為激素治療PIBO的機(jī)制包括：①抑制炎癥因子釋放及聚集，減輕炎癥反應(yīng)；②減少成纖維細(xì)胞沉積，從而減少纖維化形成；③減少病毒感染和接觸過敏原所誘發(fā)的氣道高反應(yīng)性及氣道收縮［4］。YOON 等［5］發(fā)現(xiàn)：PIBO患者早期階段炎癥程度會(huì)更嚴(yán)重，因此早期階段是臨床治療的關(guān)鍵時(shí)期。研究［6-7］表明：激素在氣道纖維化建立之前即疾病發(fā)展過程早期的使用能減少成纖維細(xì)胞沉積，逆轉(zhuǎn)炎癥活動(dòng)，取得更好治療效果。然而，目前對(duì)激素的給藥方式、劑量選擇和療程尚無統(tǒng)一定論。

腎上腺糖皮質(zhì)激素給藥方式分為靜脈沖擊、靜脈滴注、口服和霧化吸入4 種。對(duì)于PIBO 急性發(fā)作期或病程早期患者一般全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，如口服、靜脈滴注和靜脈沖擊。劉雪茹等［8］報(bào)道：26 例PIBO 患兒口服潑尼松1～2 mg·kg－1·d－1，1～3 個(gè)月后逐漸減量，至患兒無明顯臨床癥狀后，更換為氣霧劑維持治療，每日2 次，隨訪1～4年，發(fā)現(xiàn)57%的PIBO 患兒臨床癥狀及肺部CT 改變較前緩解，從而表明激素對(duì)PIBO 的治療有一定效果。也有學(xué)者［9］建議：口服潑尼松1～2 mg·kg－1·d－1，1～3 個(gè)月后逐漸減量并以最低劑量維持治療，總療程可達(dá)6～12 個(gè)月甚至更長；對(duì)于病情嚴(yán)重者可靜脈應(yīng)用甲潑尼龍2 mg·kg－1·d－1，間隔6～8 h，待癥狀緩解后再改為口服潑尼松片。靜脈沖擊治療可減少全身糖皮質(zhì)激素療程及長期口服激素的不良反應(yīng)， 這種治療方法受到國外學(xué)者推薦。TOMIKAWA 等［10］報(bào) 道：37 例PIBO 患 兒 給 予 靜脈沖擊激素治療，30 mg·kg－1·d－1，每個(gè)月連用3 d，24 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患兒喘息次數(shù)及嚴(yán)重程度較診斷時(shí)明顯減輕，25%的低氧血癥患者完全停止氧療，認(rèn)為對(duì)PIBO 患兒推薦脈沖治療的最重要原因是其可以減少對(duì)口服皮質(zhì)類固醇治療的依賴和家庭氧療的需要。且對(duì)于存在支氣管壁增厚的PIBO 患兒，脈沖治療可取得更理想的效果［11］，值得臨床醫(yī)師借鑒。但大劑量靜脈沖擊激素治療易出現(xiàn)高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松和心律失常等不良反應(yīng)，在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患兒血壓、血糖和心率等指標(biāo)。雖然激素可以改善PIBO 患兒臨床癥狀和肺功能等，但長期療效尚不清楚，且長期應(yīng)用激素可出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，如嚴(yán)重感染和骨質(zhì)疏松等，因此不推薦將長期全身應(yīng)用激素作為常規(guī)治療，并且在應(yīng)用激素期間需要同時(shí)補(bǔ)充維生素D 及鈣劑。

為了避免長期應(yīng)用激素的不良反應(yīng)，對(duì)于臨床癥狀較輕或病情穩(wěn)定者可直接霧化吸入激素，作為全身應(yīng)用激素的輔助療法，減輕氣道高反應(yīng)性。但霧化吸入具有一定局限性，小氣道阻塞病變會(huì)影響激素到達(dá)肺外周組織，對(duì)治療起不到積極作用。

目前尚未制定明確的激素應(yīng)用療程，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議》建議激素總療程不超過3 個(gè)月［12］，臨床中應(yīng)根據(jù)患兒癥狀和體征等全面評(píng)估，制定個(gè)體化治療方案。隨訪1 例7 歲的PIBO患兒后發(fā)現(xiàn)［13］：PIBO 患兒可能需要持續(xù)的免疫抑制來改善肺功能并防止氣道炎癥復(fù)發(fā)，因此需要持久的霧化或氣霧劑維持治療，改善其臨床癥狀。

1.2 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中性粒細(xì)胞參與多種慢性肺部疾病的炎癥過程，且氣道中其數(shù)量與病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)［14］。吳琳琳等［15］發(fā)現(xiàn)：閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）患兒肺泡灌洗液中中性粒細(xì)胞表達(dá)增多，且其升高程度與氣道炎癥程度呈正相關(guān)關(guān)系。JERKIC 等［16］隨訪發(fā)現(xiàn)：PIBO 患兒痰液中中性粒細(xì)胞持續(xù)性存在且逐漸增加。研究［17］表明：經(jīng)阿奇霉素治療3 個(gè)月后，肺移植后BO 患兒的氣道中中性粒細(xì)胞減少?？紤]到長期激素治療的不良反應(yīng)以及激素對(duì)中性粒細(xì)胞氣道炎癥較差的靶向效果，學(xué)者們提出了激素與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PIBO 的方案。大環(huán)內(nèi)酯類用于治療PIBO 的可能機(jī)制：①抑制炎癥。降低中性粒細(xì)胞氧化爆發(fā)反應(yīng)，并增加中性粒細(xì)胞的凋亡；②減少炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素8等；③松弛收縮的氣道平滑肌細(xì)胞；④抑制平滑肌細(xì)胞釋放［18］。因此，應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療PIBO 主要目的在于減輕氣道炎癥，改善患兒肺功能。大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素）已在移植后BO患兒治療上取得了較好的療效，發(fā)現(xiàn)其能降低氣道中中性粒細(xì)胞和C 反應(yīng)蛋白水平，改善患兒肺功能［19-20］。關(guān)于阿奇霉素治療PIBO 的臨床研究甚少，《兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議》推薦劑量：建議兒童口服阿奇霉素5 mg·kg－1·d－1，每周連服3 d［12］。國內(nèi)有研究［21］報(bào)道口服阿奇霉素3～5 mg·kg－1·d－1可以改善患兒臨床癥狀，但與未服用阿奇霉素患者比較總體有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LI 等［22］對(duì)PIBO 患兒采用激素聯(lián)合阿奇霉素治療取得了較好的效果，建議口服阿奇霉素10 mg·kg－1·d－1，每周連服3 d。國外學(xué)者［23］根據(jù)慢性肺疾病治療效果，同時(shí)也建議PIBO 患兒口服阿奇霉素10 mg·kg－1·d－1，每周連服3 d。阿奇霉素目前被廣泛應(yīng)用于治療PIBO 患兒，療效顯著，但目前還未明確阿奇霉素治療PIBO 的合適劑量，需要更多大樣本和多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來探索最佳應(yīng)用劑量。

1.3 非大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和抗病毒藥物PIBO 患兒易反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，尤其是細(xì)菌感染，其中肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌是最常見病原體。當(dāng)存在發(fā)熱和咳膿痰等感染表現(xiàn)及肺部聽診可聞及較多水泡音時(shí)，需經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素或針對(duì)病原體檢查、藥敏試驗(yàn)結(jié)果目標(biāo)性用藥，積極抗感染治療，以防加重肺損傷，但不可濫用抗生素。病毒感染在兒童呼吸道感染中較常見，尤其見于嬰幼兒，呼吸道合胞病毒和流感病毒是常見的病原體。當(dāng)PIBO患者感染呼吸道病毒后，需要加用抗病毒藥物來控制急性感染，緩解患兒病情。有學(xué)者建議接種肺炎鏈球菌、麻疹和流感等疫苗，預(yù)防呼吸道感染，減少PIBO 發(fā)病率，這種方法效益如何需要進(jìn)一步研究明確。

1.4 半胱氨酰白三烯受體拮抗劑目前我國應(yīng)用的半胱氨酰白三烯受體拮抗劑主要是孟魯司特鈉咀嚼片。孟魯司特鈉不僅可抑制炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子釋放起到抗炎作用，還可降低肺組織轉(zhuǎn)化生長因子表達(dá)，從而減輕肺纖維化［24］。結(jié)合孟魯司特鈉的作用機(jī)制及其用于治療支氣管哮喘的安全性，VERLEDEN 等［25］開展了孟魯司特鈉治療移植后BO 的臨床研究，首次應(yīng)用孟魯司特鈉治療移植后BO，結(jié)果顯示：其可以降低患兒第1 秒用力呼氣容 積（force expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1）下降速度，這項(xiàng)研究證實(shí)了孟魯司特鈉對(duì)BO 患兒治療的積極性。然而，RUTTEN 等［26］研究發(fā)現(xiàn)：雖然孟魯司特鈉可以降低移植后BO 患兒FEV1下降速度，但并未提高患兒生存率。之后一種新的治療方案三聯(lián)療法［27-28］，即氟替卡松、阿奇霉素和孟魯 司 特 鈉 （fluticasone， azithromycin， and montelukast，F(xiàn)AM） 聯(lián)合使用，不僅可減緩肺功能下降，而且提高了患兒生存率，其治療效果優(yōu)于單一使用孟魯司特鈉，并減少激素使用療程，因此減少了激素帶來的一系列不良反應(yīng)，尤其是重癥感染。國外已有FAM 方案治療PIBO 患兒的案例，治療1年后未發(fā)現(xiàn)肺功能未見明顯改善［29］。CHEN 等［30］聯(lián)合應(yīng)用布地奈德、孟魯司特鈉和阿奇霉素治療方案發(fā)現(xiàn)可改善5 歲以下PIBO 患兒的肺功能和呼吸道癥狀，值得臨床醫(yī)師借鑒。這種治療方案也減少了長期口服及靜點(diǎn)激素所帶來的不良反應(yīng)，是否可以作為PIBO 患兒的維持治療方案，需要大量前瞻性、多中心和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證明。

1.5 支氣管擴(kuò)張劑目前，研究者認(rèn)為PIBO 是呼吸道感染后形成的不可逆的阻塞性小氣道疾病，支氣管擴(kuò)張劑對(duì)PIBO 這種固定氣道阻塞應(yīng)該呈無反 應(yīng) 型。MATTIELLO 等［31］研 究 顯 示：58% 的PIBO 患兒對(duì)支氣管擴(kuò)張劑呈反應(yīng)型，而且部分學(xué)者［32-33］認(rèn)為一些PIBO 患兒可能存在特異性。支氣管擴(kuò)張劑與激素聯(lián)合治療可以降低PIBO 患兒的氣道高反應(yīng)性［10］。ZHANG 等［34］臨床研究發(fā)現(xiàn)：長期霧化吸入布地奈德、特布他林和異丙托溴銨對(duì)治療PIBO 有積極作用，可改善患兒的臨床癥狀和肺功能。1 例采用吸入性支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合治療的PIBO 患者，3年后隨訪結(jié)果［35］顯示其肺功能逐漸有所改善。但并非所有PIBO 患兒應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑后均可以改善肺功能，在臨床治療中應(yīng)注重識(shí)別，個(gè)體化應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑，但也有研究者［36］認(rèn)為前期支氣管擴(kuò)張劑無反應(yīng)不能否認(rèn)其長期應(yīng)用的療效。

1.6 MSCsBO 的病理學(xué)組織特征是小氣道上皮細(xì)胞和上皮下結(jié)構(gòu)的損傷，研究［37］顯示：基底層細(xì)胞具有再生上皮細(xì)胞的能力，因此，恢復(fù)基底層細(xì)胞可作為一種治療PIBO 的方法。MSCs 是一種多功能干細(xì)胞，具有多向分化潛能，且有較強(qiáng)的抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能。MSCs 已被證明在慢性阻塞性肺疾病、哮喘和急性肺損傷等肺部疾病中具有治療潛 力［38］。LIN 等［39］發(fā) 現(xiàn) 臍 帶MSCs 可 以 修 復(fù) 閉 塞性細(xì)支氣管炎損傷小鼠模型的氣道上皮細(xì)胞和基底層細(xì)胞。與其他來源的MSCs 比較，人臍帶血MSCs 具有更好的旁分泌潛能和更低的免疫原性［40-41］，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用中具有廣闊的應(yīng)用前景，人臍帶血MSCs 是一種很有應(yīng)用前景的臨床治療PIBO 的候選細(xì)胞。但細(xì)胞療法技術(shù)要求較高，應(yīng)用程序復(fù)雜，可行性尚需更多臨床試驗(yàn)探索。

1.7 單克隆抗體類藥物TNF-α 是一種參與基質(zhì)重塑的間充質(zhì)生長因子，在炎癥反應(yīng)和成纖維細(xì)胞增殖中起核心作用［42-43］。英夫利西單抗是一種結(jié)合TNF-α 的單克隆抗體，F(xiàn)ULLMER 等［44］報(bào)道了首次使用英夫利西單抗治療骨髓移植后BO 患者的病例，發(fā)現(xiàn)該患者肺功能得到改善。英夫利西單抗抑制炎癥反應(yīng)，減少纖維化形成，從而減輕上皮組織損傷及管腔阻塞，可用于PIBO 治療，但其對(duì)PIBO 患兒的安全性及有效性有待更多的相關(guān)研究證實(shí)。

2 非藥物治療

2.1 營養(yǎng)支持BO 患兒長期處于高代謝狀態(tài)，且呼吸困難等癥狀可影響患兒進(jìn)食，易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，免疫力下降。BOSA 等［45］對(duì)BO 患兒的營養(yǎng)狀況進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)BO 患兒營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)49%，肌肉儲(chǔ)備不足占60%，提示應(yīng)對(duì)BO 患兒加強(qiáng)營養(yǎng)支持，增加肌肉儲(chǔ)備。另外，營養(yǎng)不良引起的呼吸肌無力也可影響并加重呼吸功能障礙［46］。且促進(jìn)身體整體發(fā)育也是PIBO 患兒治療的主要目標(biāo)之一，身體成熟是肺發(fā)育的關(guān)鍵，是改善肺功能和生活質(zhì)量的基礎(chǔ)。因此，加強(qiáng)營養(yǎng)支持和提高免疫力是PIBO 患兒不容忽視的問題。

2.2 呼吸支持呼吸支持對(duì)于慢性肺疾病的患兒必不可少。大部分PIBO 患兒會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥，缺氧會(huì)加重多器官功能障礙，一般血氧飽和度＜94%時(shí)應(yīng)給予吸氧，及時(shí)糾正低氧血癥并防止肺動(dòng)脈高壓等并發(fā)癥發(fā)生。如患兒血氧飽和度進(jìn)行性下降或吸氧后癥狀緩解不明顯者，必要時(shí)需給予呼氣末正壓通氣或機(jī)械通氣。PIBO 患兒夜間易出現(xiàn)低氧血癥，且與肺部疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)關(guān)系，因此需要長期監(jiān)測(cè)血氧飽和度，并及時(shí)給予呼吸支持［47］。

2.3 支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）國外普遍的共識(shí)：在給予全身抗炎治療之前，應(yīng)先行纖維支氣管鏡檢查和BAL，排除持續(xù)病毒、真菌和細(xì)菌感染的可能性［48］。鐘永興等［49］發(fā)現(xiàn)：PIBO 患兒經(jīng)BAL 后呼吸道癥狀及體征均有所改善，且縮短住院時(shí)間。吳小英等［50］對(duì)1 例PIBO 患兒從病程第3 個(gè)月起給予BAL，連續(xù)4 個(gè)月，每月1 次，后發(fā)現(xiàn)只能暫時(shí)減輕患兒喘息情況。目前對(duì)于BAL 治療PIBO 的效果尚未明確，國內(nèi)指南不建議將BAL 作為PIBO 的常規(guī)治療方法。BAL 可減輕氣道阻塞及部分黏膜水腫，同時(shí)可以減少肺組織中炎癥因子及壞死細(xì)胞，從而減輕炎癥反應(yīng)及肺組織損傷，但目前治療方案中應(yīng)用BAL治療PIBO 的長期療效尚不明確，是否可以作為PIBO 的一種治療手段及早期應(yīng)用是否會(huì)產(chǎn)生更好的療效，均需要進(jìn)一步研究明確。

2.4 肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練肺部理療可減少炎性物質(zhì)分泌，清除炎癥產(chǎn)物和細(xì)菌毒素，增加血管通透性，促進(jìn)藥物吸收［51］，其主要應(yīng)用于PIBO 并發(fā)支氣管擴(kuò)張或肺不張的治療。部分PIBO 患兒應(yīng)用肺部理療后發(fā)現(xiàn)肺部分泌物減少，肺不張的肺端重新擴(kuò)張［4］，對(duì)促進(jìn)PIBO 患者的恢復(fù)有一定積極作用。肺康復(fù)訓(xùn)練可以提高患兒活動(dòng)耐力，增強(qiáng)免疫力，減少呼吸道感染概率。CALABRESE 等［52］報(bào)道了1 例PIBO 患者經(jīng)過為期3 周的肺康復(fù)訓(xùn)練后，體能及肺功能均得到改善，并且活動(dòng)耐力得到了提高。因此，肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練在治療PIBO 方面具有一定的應(yīng)用價(jià)值，值得臨床醫(yī)師借鑒。

2.5 肺切除和肺移植對(duì)于持續(xù)性嚴(yán)重肺阻塞、肺功能顯著下降和血氧量需求增加等危重的PIBO患兒，應(yīng)考慮肺切除或肺移植方案，其是治療PIBO 終末期肺部疾病的一種選擇。COLOM 等［53］隨訪的46 例PIBO 患兒中7 例患兒因支氣管擴(kuò)張癥臨床治療無效而接受部分肺葉或一側(cè)肺完全切除治療，繼續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)術(shù)后無1 例患兒需要呼吸機(jī)支持，但易出現(xiàn)傷口感染、氣胸和支氣管胸膜瘺等并發(fā)癥。在國內(nèi)已開展再次肺移植治療肺移植術(shù)后BO，隨訪發(fā)現(xiàn)其遠(yuǎn)期生存率較好，與首次肺移植的生存率相接近［54］。由于PIBO 后期病情嚴(yán)重程度輕于移植后BO，且預(yù)后優(yōu)于移植后BO，很少需要肺移植。國內(nèi)外尚無PIBO 肺移植病例相關(guān)報(bào)道。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，持續(xù)抗炎和免疫抑制是治療PIBO的根本，因此激素是治療PIBO 的首選藥物，且早期應(yīng)用激素能取得更好的治療效果，但其具體的應(yīng)用劑量和療程尚未明確，需要在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步探索。近年來隨著對(duì)PIBO 治療措施的深入研究，越來越多的藥物應(yīng)用于臨床，且取得良好的效果。MSCs 和單克隆抗體類藥物有望成為治療兒童PIBO 的新療法，但需要進(jìn)行相關(guān)臨床研究提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。PIBO 常見于兒童，近年來該病診斷率升高，且該病對(duì)肺組織損傷較嚴(yán)重，首要問題是及早正確診斷PIBO，予以合適且有效治療方案，此外，PIBO 治療不能單純集中于藥物治療這一層面，還需輔助肺部理療和肺康復(fù)訓(xùn)練恢復(fù)肺功能，改善患兒預(yù)后。