甲巰咪唑致關(guān)節(jié)炎綜合征一例*

劉 清，石綺屏

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 廣州 510630

1 病例資料

患者，男性，30歲，因“雙側(cè)大腿肌肉酸痛3 d余，加重1 d”入住汕頭市中心醫(yī)院。入院查體：體溫（T）：36.6℃，脈搏（P）：88次/min。神清，雙側(cè)甲狀腺大小正常，質(zhì)軟，無壓痛及震顫，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音。心率88次/份，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力5級(jí)，肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無水腫。輔助檢查：血鉀2.01（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能：FT3:16.64（3.8～6.0）pmol/L，F(xiàn)T4:35.61（7.9～14.4） pmol/L，HS-TSH：0.026（0.34～5.6） uIU/ml?？购丝贵w譜：陰性；抗SSA/RO-52：陽性，血沉（ESR）未見異常。甲狀腺彩超提示甲狀腺雙側(cè)葉內(nèi)低回聲結(jié)節(jié)（結(jié)節(jié)性甲狀腺腫可能，TI-RADS3類）。

入院診斷考慮：甲狀腺功能亢進(jìn)癥，低鉀周期性麻痹，予甲巰咪唑（MMI） 10 mg bid、鹽酸普萘洛爾片（心得安）10 mg tid治療。服藥1月后患者出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（同上）復(fù)查：血常規(guī)大致正常，ESR:24 mm/h（參考值同前）；抗核抗體陽性，主要核型：顆粒型，滴度1:320，考慮ATD關(guān)節(jié)炎綜合征，予停用MMI，關(guān)節(jié)疼痛癥狀稍有緩解。后患者為求進(jìn)一步診治，至暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院治療。追問病史，患者訴服用MMI 1月后開始出現(xiàn)多關(guān)節(jié)疼痛，呈游走性，始為右手掌指關(guān)節(jié)，后逐漸累及左手掌指關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)，不伴發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍及光過敏等癥狀。既往史、個(gè)人史、婚育史無特殊，其舅舅有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病史，姑媽有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史。入院檢查：T 36.5℃，P 108次/分，眼球無突出，眼征均陰性，雙側(cè)甲狀腺大小正常，質(zhì)軟，無壓痛及震顫，未觸及結(jié)節(jié)，未聞及血管雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率108次/min，律齊，未聞及雜音；腹部平坦，軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸。雙下肢肌力、肌張力正常，病理征陰性，雙下肢無水腫。雙手震顫，雙手掌指關(guān)節(jié)、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)紅腫，局部皮溫升高，壓痛明顯，無關(guān)節(jié)畸形，雙下肢無水腫。輔助檢查：血尿常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常。ESR:33（0～20）mm/h，血鉀3.83（3.5～5.5）mmol/L，甲狀腺功能為FT3:6.86（3.09～7.42） pmol/L，F(xiàn)T4:25.42（7.64～16.03）Pmol/L，TSH:0（0.38～5.33）mIU/L，抗核抗體陽性，滴度：＜1∶320，抗ds-DNA陰性，循環(huán)免疫復(fù)合物濁度：12，免疫球蛋白+補(bǔ)體7項(xiàng)陰性，ANCA陰性，抗心磷脂陽性。入院診斷:（1）甲狀腺功能亢進(jìn)癥。（2）關(guān)節(jié)痛查因：①ATD關(guān)節(jié)炎綜合征待排，②系統(tǒng)性紅斑狼瘡待排。

結(jié)合患者病史及臨床資料，首先考慮ATD關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，但患者抗核抗體陽性，且有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的家族史，結(jié)合風(fēng)濕科的會(huì)診意見診斷不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。由于MMI和PTU兩藥的交叉反應(yīng)發(fā)生率為50%，而ATD關(guān)節(jié)炎綜合征屬于ATD較為嚴(yán)重且罕見的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，多數(shù)建議停藥，改行131I治療或手術(shù)治療，但患者及家屬堅(jiān)決拒絕131I及手術(shù)治療，要求使用ATD治療?？紤]患者抗核抗體及抗心磷脂抗體陽性，但并未累及器官損害，在充分交代病情及更改口服藥物治療可能再次出現(xiàn)嚴(yán)重游走性關(guān)節(jié)炎的前提下，予醋酸潑尼松片28 mg 1次/d及PTU 50 mg 2次/d治療。服藥1月后至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院（同上）復(fù)查：血沉2（0～15）mm/h，抗核抗體陰性，甲狀腺功能（參考值同前），F(xiàn)T3:4.21 pmol/L，F(xiàn)T4:8.62 pmol/L，HS-TSH：0.025 uIU/ml，遂逐漸減少激素用量，醋酸潑尼松片每3周減4mg。期間，患者未再發(fā)生關(guān)節(jié)疼痛。

2 隨訪

隨訪2個(gè)月，患者左側(cè)胸部感染帶狀皰疹病毒，予抗病毒治療后好轉(zhuǎn)（具體不詳）。隨訪3個(gè)月，患者自覺全身浮腫，傍晚時(shí)分明顯，再次來院治療。入院查體：體溫：36.5℃，脈搏：85次/min。滿月臉，水牛背，左側(cè)第9～10肋神經(jīng)支配區(qū)可見大片色素沉著。心率85次/min，律齊，未聞及雜音；雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；腹部平坦，腹肌柔軟，全腹無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢肌力及肌張力正常，雙下肢無水腫，病理征陰性。輔助檢查（參考值同前），ESR：5 mm/h；甲狀腺功能FT3：4.81 pmol/L，F(xiàn)T4：9.33 pmol/L，TSH：1.185 mIU/L；抗核抗體陰性?；颊呤褂么姿釢娔崴善蟪霈F(xiàn)滿月臉、水牛背表現(xiàn)，考慮藥源性庫欣綜合征，調(diào)整為PTU 50 mg qd、25 mg 5pm治療，醋酸片每周減4 mg，減至8 mg qd維持再復(fù)查。

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥也稱為甲狀腺毒癥，是指甲狀腺病態(tài)的合成與分泌過量甲狀腺激素，或甲狀腺外的某些原因?qū)е卵h(huán)中過高的甲狀腺素濃度作用于全身組織而已引起一系列高代謝癥候群。目前，針對(duì)甲亢的治療主要有3種方式：（1）抗甲狀腺藥物；（2）131I治療；（3）甲狀腺手術(shù)治療。ATD的副作用有皮疹、粒細(xì)胞減少癥、中毒性肝病、血管炎和ATD關(guān)節(jié)炎綜合征，且ATD關(guān)節(jié)炎綜合征比較少見［1-2］。有文獻(xiàn)指出［3-6］，MMI的副作用明顯低于PTU，且MMI的副作用與劑量相關(guān)，PTU的副作用則與劑量無明顯相關(guān)。皮膚和瘙癢的發(fā)生率為10%。出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛者應(yīng)當(dāng)立即停藥，否則會(huì)發(fā)展成為“ATD關(guān)節(jié)炎綜合征”，即嚴(yán)重的一過性游走性多關(guān)節(jié)炎［2］。粒細(xì)胞缺乏癥（外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值數(shù)＜0.5×109/L）是ATD嚴(yán)重的并發(fā)癥，服用MMI和PTU概率相等，在0.3%～0.6%左右［2-3］。中毒性肝病的發(fā)生率為0.1%～0.2%，多在用藥3周后發(fā)生。血管炎的副作用罕見［2］。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料［7-9］，可以將ATD關(guān)節(jié)炎綜合征總結(jié)為，患者診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，既往無關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛等病史，在服用ATD治療過程中出現(xiàn)陣發(fā)性、游走性多關(guān)節(jié)疼痛，一般發(fā)生在治療開始后的2～3個(gè)月內(nèi)，關(guān)節(jié)可能紅腫和肌張力增高，停藥后癥狀可緩解，不遺留關(guān)節(jié)腫脹和畸形。本例患者在服用MMI 1個(gè)月后出現(xiàn)游走性關(guān)節(jié)疼痛CRP增高，抗核抗體陽性、ANCA陰性，尿酸水平大致正常，無肝、腎、血液系統(tǒng)損害，根據(jù)癥狀需要考慮以下疾病。ANCA相關(guān)性血管炎，其臨床診斷為：（1）非特異癥狀。發(fā)熱、乏力及體重下降。（2）關(guān)節(jié)痛、肌肉痛。（3）皮膚損害。皮疹、皮膚潰瘍。（4）五官損害。口腔潰瘍、鞏膜炎、耳鳴耳聾、鼻炎。（5）單神經(jīng)炎。在使用抗甲狀腺藥物后新出現(xiàn)以上5條中的任意3條，或僅累及肺臟表現(xiàn)為咯血、呼吸衰竭，或僅累及腎臟表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及腎功能受損，即診斷患者出現(xiàn)ANCA相關(guān)小血管炎。本例患者既往無關(guān)節(jié)痛病史，在服甲巰咪唑抗甲亢治療后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)游走性疼痛，pANCA、cANACA陰性，無皮膚、肝、腎血液系統(tǒng)損害，ANCA相關(guān)性血管炎證據(jù)不足。風(fēng)濕熱：是一種咽喉部A組乙型溶血性鏈球菌感染后的全身結(jié)締組織炎癥，典型的臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)游走性疼痛，心臟炎、環(huán)形紅斑、皮下結(jié)節(jié)等。

該例患者僅有關(guān)節(jié)游走性疼痛，無心臟、皮膚等表現(xiàn)，ASO陰性，故風(fēng)濕熱依據(jù)不足。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎：是以侵蝕性、對(duì)稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎為特征，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。該患者發(fā)病時(shí)間短，關(guān)節(jié)受累不呈對(duì)稱性，且類風(fēng)濕各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均陰性，故診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎依據(jù)不足。痛風(fēng)是尿酸結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)、腎臟、皮下等部位，引發(fā)的急、慢性炎癥和組織損傷，與嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄所致的高尿酸血癥直接相關(guān)。該例患者既往無關(guān)節(jié)腫痛病史，尿酸無升高，故痛風(fēng)依據(jù)不足。該例患者服用抗甲亢藥物后出現(xiàn)多關(guān)節(jié)游走性疼痛，符合以上標(biāo)準(zhǔn)診斷為ATD關(guān)節(jié)炎綜合征。但患者有系統(tǒng)性紅斑狼瘡家族史，發(fā)病早期抗核抗體，抗心磷脂抗體陽性，故不能完全排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。對(duì)患者進(jìn)行追蹤隨訪3個(gè)月，在激素逐漸減量過程中，多次復(fù)查抗核抗體及抗心磷脂抗體陰性，因此考慮發(fā)病早期為藥物性狼瘡可能性大。故本例患者診斷ATD關(guān)節(jié)炎綜合征合并藥物性狼瘡。

目前，ATD引起關(guān)節(jié)炎綜合征的機(jī)制尚不明確，研究人員認(rèn)為ATD藥物中的嘧啶結(jié)構(gòu)破壞了DNA結(jié)構(gòu)，硫醇組織作為半抗原，誘導(dǎo)自身抗體的產(chǎn)生，破壞了異常的免疫功能，為自身免疫反應(yīng)，但也許存在著某些遺傳易感性［4，10-13］。也有研究認(rèn)為：金屬銅會(huì)影響細(xì)胞谷胱甘肽代謝，并與ATD結(jié)合，在結(jié)合的過程中誘發(fā)白介素的釋放，從而導(dǎo)致炎癥［14］。

關(guān)于ATD關(guān)節(jié)炎綜合征的治療，一旦發(fā)生，應(yīng)立即停用ATD，同時(shí)可予非甾體抗炎藥物治療，通常需要1～3周，才能使癥狀消退，如效果不佳，可考慮使用激素治療。對(duì)于甲亢的后續(xù)治療，建議選擇131I治療或手術(shù)，如果患者未能接受131I或手術(shù)治療，在嚴(yán)密觀察病情的情況下可嘗試更另外一種ATD，但應(yīng)注意：兩種藥物之間存在高達(dá)50%的交叉反應(yīng)［12，15-17］。

綜上，ATD關(guān)節(jié)炎綜合征在甲亢治療過程中是較少出現(xiàn)的副作用，本例患者在服用MMI 1月后出現(xiàn)。特殊之處在于：患者及家屬拒絕行131I及手術(shù)治療，在尊重患者意愿的情況下，換用PTU治療，治療后未再出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛現(xiàn)象及其他不良反應(yīng)。這提示：對(duì)服用MMI后出現(xiàn)ATD關(guān)節(jié)炎綜合征的患者，如拒絕行131I治療或手術(shù)治療，在充分知情及簽署知情同意書的前提下，可嘗試更換另一種ATD小劑量治療，并密切觀察病情。