NSCLC靶向治療研究的新進(jìn)展

鄭立剛

（河池市第三人民醫(yī)院，廣西河池，547000）

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）為臨床常見惡性腫瘤，具生長(zhǎng)分裂相對(duì)較慢、擴(kuò)散轉(zhuǎn)移時(shí)間較晚等特點(diǎn)[1]。非小細(xì)胞肺癌主要治療方法包括外科治療、放化療治療，隨測(cè)序技術(shù)發(fā)展、分子靶點(diǎn)藥物的研發(fā)，實(shí)體腫瘤治療中靶向藥物臨床應(yīng)用頻率逐漸提升，腫瘤細(xì)胞針對(duì)性治療效果理想。在對(duì)NSCLC 臨床治療中，靶向治療應(yīng)用頻率逐漸增加，但部分藥物治療期間存在耐藥、不良反應(yīng)等情況。

1 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）屬高度特異性促學(xué)管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，具促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、促進(jìn)血管形成、增加血管通透性等特點(diǎn)，在腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展中起到促進(jìn)作用。VEGF 抑制劑，可通過與腫瘤細(xì)胞表面VEFG 受體相結(jié)合，以阻斷VEFG 相關(guān)腫瘤內(nèi)部血管新生，以干擾腫瘤細(xì)胞血運(yùn)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞缺血、凋亡。

VEGF 抑制劑中，主要代表藥物為貝伐珠單抗，屬IgG1 型重組單克隆抗體，在治療中，通過與VEGF-1 受體、VEGF-2 受體相結(jié)合，以阻斷腫瘤血管細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制血管新生，進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)過程[2]。劉平莉[3]在對(duì)68 例非小細(xì)胞肺癌患者治療中，分別實(shí)施常規(guī)化療、常規(guī)化療+貝伐珠單抗治療，結(jié)果顯示， 聯(lián)合貝伐珠單抗患者治療有效率顯著提升（88.24%vs67.65%），不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低，提示在對(duì)NSCLC患者常規(guī)化療治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗可通過靶向治療提升病灶治療精準(zhǔn)性，且有效控制治療期間不良反應(yīng)。

重組人血管內(nèi)皮抑制素屬?gòu)V譜類VEGF 抑制劑，用藥治療中，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、下調(diào)VEGF表達(dá)，以影響VEGF 蛋白水解酶活性，對(duì)抗血管生成。鄭連喜[4]在對(duì)98 例晚期NSCLC 患者臨床治療中，對(duì)照組實(shí)施EP（順鉑+依托泊苷）+強(qiáng)調(diào)放療治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制劑注射液治療，結(jié)果顯示觀察組疾病控制率顯著提升（89.80%vs71.73%），生存質(zhì)量改善率顯著提升（ 61.22%vs40.82% ）， 血清細(xì)胞角蛋白 19 片段21-1(CYFRA21-1)、糖類抗原50(CA50)水平顯著下降，說明在對(duì)晚期NSCLC 患者常規(guī)治療中聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素可提升治療效果。盡管該藥發(fā)生毒副反應(yīng)較低，但會(huì)引發(fā)心律失常，因此治療范圍存在一定局限性。

尼達(dá)尼布屬VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑主要代表藥物，能夠作用于VEGF 受體、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血小板源性生長(zhǎng)因子受體等多個(gè)靶點(diǎn)，目前被歐洲批準(zhǔn)用于肺腺癌二線治療藥物[5]。莫特塞尼、利尼非尼布、阿西替尼、凡德他尼等均為臨床常見VEGF 受體酪氨酸激酶抑制劑，其中凡德他尼為口服制劑，可選擇性抑制腫瘤細(xì)胞VEGF 受體酪氨酸激酶，但不良反應(yīng)相對(duì)較多，包括腹瀉、出血、高血壓等，患者耐受性相對(duì)較差。

2 表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑

表皮生長(zhǎng)因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）本身具酪氨酸激酶活性，與EGF 結(jié)合后會(huì)啟動(dòng)細(xì)胞核內(nèi)相關(guān)基因，促進(jìn)細(xì)胞分裂增殖。EGFR 抑制劑，通過與EGF 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，以抑制腫瘤細(xì)胞過度分裂增殖。

吉非替尼屬第一代EGFR 抑制劑，為口服的EGFR 酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑，屬小分子化合物，可抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，抑制腫瘤細(xì)胞血管新生，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。該藥在NSCLC治療中，可聯(lián)合基礎(chǔ)治療方案提升治療效果。但在該藥臨床治療中，耐藥發(fā)生率相對(duì)較高。徐佳歡[6]研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜65 歲、中性粒/淋巴細(xì)胞比值（NLR）≥4、高乳酸脫氫酶（LDH）、肝轉(zhuǎn)移為晚期NSCLC 患者一線吉非替尼治療后耐藥時(shí)間短獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而其耐藥情況可能與miR-7 低表達(dá)相關(guān)[7]。埃克替尼、厄洛替尼等均屬第一代EGFR 抑制劑，其中?？颂婺釣槲覈?guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的TKI 藥物，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。厄洛替尼屬小分子喹唑啉類化合物，可與EGFR 激酶區(qū)相結(jié)合，阻斷其與三磷酸腺苷相結(jié)合，以阻斷下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，多與其它藥物聯(lián)合治療控制腫瘤進(jìn)展，不良反應(yīng)基本耐受。在臨床治療中，埃克替尼、厄洛替尼同樣面臨耐藥情況。

阿法替尼、達(dá)克替尼等屬第二代EGFR 抑制劑藥物，具不可逆性TKI 特征，其中前者在臨床應(yīng)用頻率相對(duì)較高。薛英杰[8]在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在培美曲塞+吉西他濱基礎(chǔ)上聯(lián)合阿法替尼治療（共治療4～6 個(gè)療程），治療后1 個(gè)月疾病控制率顯著提升（91.67%vs71.67%），證實(shí)在常規(guī)化療治療基礎(chǔ)上聯(lián)合阿法替尼臨床價(jià)值。

奧西替尼屬第三代EGFR 抑制劑，多用于第一代、第二代EGFR 抑制劑耐藥臨床治療研究。龔磊[9]在對(duì)103 例第一代EGFR-TKI 獲得性耐藥患者治療中，對(duì)其中T790M 陽性患者（23例）應(yīng)用奧西替尼治療，結(jié)果顯示客觀有效率為65.2%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為12.5 個(gè)月；6 例T790M 陰性患者接受奧西替尼治療，1 例獲得部分緩解（PR），1 例獲得疾病穩(wěn)定，說明對(duì)第一代EGFR-TKI 獲得性耐藥NSCLC 患者治療中，奧西替尼具良好控制效果。同時(shí)奧西替尼對(duì)NSCLC 患者肺部病灶及腦轉(zhuǎn)移具一定抑制作用，在對(duì)EGFR 突變且伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC 患者臨床治療具積極治療價(jià)值[10]。

3 間變性淋巴瘤激酶抑制劑

間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）最早被發(fā)現(xiàn)于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）一個(gè)亞型中，彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤、炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMT）中均發(fā)現(xiàn)多種類型ALK 基因重排，說明ALK 具驅(qū)動(dòng)致癌基因作用。ALK 抑制劑，即通過抑制ALK 對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)作用，以抑制腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展過程。

克唑替尼為口服用藥的第一代ALK 抑制劑，通過選擇性競(jìng)爭(zhēng)腺嘌呤核苷酸三磷酸，以阻斷激酶蛋白分泌過程，抑制腫瘤細(xì)胞進(jìn)展途徑，達(dá)到治療效果。李曉燕[11]對(duì)晚期或復(fù)發(fā)性ALK陽性NSCLC 患者治療中，應(yīng)用克唑替尼治療，結(jié)果顯示客觀有效率為70.30%，疾病控制率為94.6%，中位無進(jìn)展生存期為11.8個(gè)月，盡管治療期間出現(xiàn)體重減輕、轉(zhuǎn)氨酶升高、惡心、貧血、視物障礙等不良反應(yīng)，但患者基本可耐受。但在治療期間，對(duì)ALK 陽性患者治療一段時(shí)間后易出現(xiàn)耐藥性。

色瑞替尼、艾洛替尼等屬第二代ALK 抑制劑，多用于第一代ALK 抑制劑耐藥、治療失敗、不耐受患者治療。胡鑫[12]在一項(xiàng)mate 分析中發(fā)現(xiàn)色瑞替尼、艾洛替尼對(duì)NSCLC 治療中，其對(duì)NSCLC 患者治療客觀緩解率為57%，對(duì)于克唑替尼耐藥者治療客觀緩解率為51%，存在腦轉(zhuǎn)移患者病灶控制率為78%，證實(shí)其治療價(jià)值。但治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率較高，臨床應(yīng)用相對(duì)受限。

勞拉替尼屬第三代ALK 抑制劑，對(duì)ALK 突變陽性的NSCLC患者治療中具強(qiáng)大治療效果[13]。但目前該藥在臨床應(yīng)用較少，仍需深入研究。

4 免疫靶向治療

免疫靶向治療，指通過增強(qiáng)患者免疫能力，通過啟動(dòng)患者免疫程度以殺傷腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療作用。程序性死亡配體1（PD-L1）/程序性死亡因子（PD-1）為目前臨床常用免疫靶向調(diào)節(jié)因子，通過阻斷兩者結(jié)合，可提升T 細(xì)胞免疫效應(yīng)，促進(jìn)免疫微環(huán)境形成，避免發(fā)生腫瘤細(xì)胞逃逸現(xiàn)象，以起到腫瘤細(xì)胞對(duì)抗作用[14]。在對(duì)NSCLC 患者治療中，存在PD-L1 高表達(dá)情況時(shí)，與多西他賽治療相比，應(yīng)用PD-1/PD-L1 治療效果更顯著，但治療期間貧血、脫發(fā)、腹瀉、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生率較多[15]。

5 小結(jié)

在對(duì)NSCLC 患者靶向治療中，目前常見治療方式包括VEGF抑制劑、EGFR 抑制劑、ALK 抑制劑及免疫靶向治療等，治療效果確切，但存在部分藥物耐藥、不良反應(yīng)發(fā)生率較多情況。相信隨醫(yī)療科技發(fā)展，更多安全有效靶向藥物被研發(fā)成功，使更多患者受益。