惡性腫瘤患者靶向藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及研究進(jìn)展

陳鈞妮

平南縣第二人民醫(yī)院（藥劑科） 廣西 貴港 537300

惡性腫瘤已成為全球最嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，其嚴(yán)重威脅患者生命安全。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球惡性腫瘤新發(fā)病例在1929萬(wàn)例左右，死亡病例高達(dá)996萬(wàn)例左右，中國(guó)分別占23.68%與30.15%，患病率與死亡率均高于全球平均水平，是威脅居民健康與生命首要病癥[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)逐漸發(fā)展，惡性腫瘤治療已進(jìn)入基因指導(dǎo)下的“個(gè)體化治療”新時(shí)期，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，依據(jù)不同腫瘤病理類型、特點(diǎn)、腫瘤組織分子生物學(xué)檢測(cè)與靶向治療藥物、化療藥物治療特點(diǎn)，制定科學(xué)、有效的針對(duì)性治療措施，進(jìn)而保障治療效果，促進(jìn)患者預(yù)后恢復(fù)[2]。近年來(lái)，隨著分子靶向藥物治療的有效性、可行性得到證實(shí)，已有20多種分子靶向腫瘤藥物在臨床得以廣泛應(yīng)用，其高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，促使其成為腫瘤治療新趨勢(shì)，但仍無(wú)法徹底避免不良反應(yīng)發(fā)生[3]。因此本文就惡性腫瘤患者靶向藥物治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)及研究進(jìn)展做一綜述，旨在日后為臨床治療惡性腫瘤提供有效的理論依據(jù)。

1 靶向藥物作用機(jī)制與臨床應(yīng)用效果

1.1 小分子靶向藥物

1.1.1 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

如吉非替尼、馬來(lái)酸阿法替尼等均是現(xiàn)今臨床常見(jiàn)TKI，其中吉非替尼可經(jīng)過(guò)抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）自身磷酸化，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、血管再生、侵襲等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行影響，而產(chǎn)生抗腫瘤作用[4]。張燕、張紅蕊[5]等人研究顯示，對(duì)老年晚期EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者給予吉非替尼治療具有良好的近期療效與遠(yuǎn)期療效。阿法替尼是一種第二代表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶抑制劑，其與EGFR的激酶區(qū)域?qū)儆诓豢赡娴墓矁r(jià)結(jié)合，以此抑制酪氨酸激酶自磷酸化，以此阻斷下游信號(hào)通路，最終抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移。馬來(lái)酸阿法替尼適用于具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或NSCLC的治療，具有良好的開發(fā)前景[6]。

1.1.2 問(wèn)變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑

維布妥昔單抗（BV）是一種新型靶向CD30的抗體偶聯(lián)藥物，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤Reed-Sternberg（RS）細(xì)胞表達(dá)腫瘤壞死因子（TNF）受體家族成員CD30分子，故可作為BV單抗治療靶點(diǎn)[7]。當(dāng)BV單抗及CD30結(jié)合后能夠迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，隨即可轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體，且二肽鏈接物在裂解酶作用下斷裂，促使抗微管蛋白（MMAE）從BV單抗中釋放出來(lái)，與微管蛋白相結(jié)合，且造成細(xì)胞周期停滯于G2期與有絲分裂，以此最終引起細(xì)胞凋亡而達(dá)到抗腫瘤的目的[8]。

1.1.3 多靶點(diǎn)藥物

索拉非尼是一種多激酶抑制劑，其具有雙重抗腫瘤效果，一方面能夠經(jīng)過(guò)抑制Raf/MEK/ERK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，以此直接抑制腫瘤生長(zhǎng)、繁殖，另一方面，可經(jīng)過(guò)抑制EGFR、PDGFR與c-Kit，以此阻止腫瘤組織內(nèi)新生血管形成，進(jìn)而間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[9]。程穎[10]等人研究顯示，使用索拉非尼治療肝細(xì)胞癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的晚期患者具有一定的臨床效果。

1.2 單克隆抗體

單克隆抗體主要是經(jīng)過(guò)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒副作用（ADCC）、免疫調(diào)理作用等機(jī)制阻止腫瘤發(fā)展，除此之外，部分單抗還同時(shí)經(jīng)過(guò)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、轉(zhuǎn)移等過(guò)程進(jìn)行干擾[11]。其中以貝伐珠單抗、西妥昔單抗等在臨床應(yīng)用較為廣泛。吳迪、王光璞[12]等人研究顯示，對(duì)非鱗NSCLC患者給予貝伐珠單抗治療無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。譚琴、任順安[13]等人研究顯示，對(duì)老年k-RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）給予西妥昔單抗治療具有明顯增強(qiáng)抗腫瘤療效。

1.3 抗血管生成藥物

重組人血管內(nèi)皮抑素是我國(guó)自主研制的抑制腫瘤新生血管生成藥物，可有效降低腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，促使更高數(shù)量成熟血管產(chǎn)生，同時(shí)抑制異常不控制的腫瘤血管生長(zhǎng)，且經(jīng)過(guò)成熟血管可使更多化療藥物發(fā)揮藥效。于登峰[14]研究顯示，對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者給予重組人血管內(nèi)皮抑素恩度聯(lián)合替吉奧及奧沙利鉑（SOX）方案治療，在不增加不良反應(yīng)發(fā)生率的基礎(chǔ)上可獲得更好的近期療效。參一膠囊主要成分為人參皂苷Rg3，是一種四環(huán)三萜皂苷，而人參為中醫(yī)傳統(tǒng)中藥材，具有扶正固本、益氣補(bǔ)中等功效；參一膠囊能夠經(jīng)過(guò)加強(qiáng)機(jī)體免疫力，而至腫瘤細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)腫瘤多種耐藥效果，進(jìn)而阻止腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成，而產(chǎn)生良好的抑癌效果。于欣[15]等人研究顯示，對(duì)NSCLC患者給予參一膠囊聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，參一膠囊聯(lián)合化療可發(fā)揮良好的抑癌作用。

2 惡性腫瘤靶向藥物藥學(xué)監(jiān)測(cè)

2.1 過(guò)敏反應(yīng)監(jiān)護(hù)

過(guò)敏反應(yīng)是單克隆抗體靶向藥物常見(jiàn)不良反應(yīng)，主要是原于單克隆抗體靶向藥物成分中存在異源序列蛋白所致，多數(shù)患者輸注反應(yīng)為輕中度，以瘙癢、皮疹、咽喉刺激等最為常見(jiàn)。若在治療過(guò)程中發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，需立即給予腎上腺皮質(zhì)激素、吸氧、支氣管擴(kuò)張等處理，以阻止病情發(fā)展，威脅患者生命安全[16]。因靶點(diǎn)分布非特異性，治療性抗體和其靶抗原相結(jié)合，可引起靶器官之外的不良反應(yīng)，例如心臟因表達(dá)少量HER2蛋白，在使用針對(duì)HER2陽(yáng)性的抗體曲妥珠單抗治療時(shí)，可對(duì)心臟產(chǎn)生一定的毒副作用。

2.2 不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)護(hù)

（1）皮膚ADR：皮疹是最常見(jiàn)的皮膚ADR，全身皮膚常會(huì)密集分布彌散性鮮紅色斑或半米粒大紅色斑丘疹，且常伴紅、癢；嚴(yán)重時(shí)患者常伴水皰、潰瘍性疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。分析原因可能為藥物阻斷PDGFR和VEGFR，血管修復(fù)機(jī)制受損，血管極易被破壞，藥物極易逃逸至皮膚，而致皮膚ADR加重。其中以吉非替尼、西妥昔單抗等藥物最為常見(jiàn)[17]。（2）消化系統(tǒng)ADR：消化系統(tǒng)ADR是靶向藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其中包括惡心、嘔吐、腹脹等，一旦引起消化系統(tǒng)ADR，臨床多以飲食、藥物來(lái)改善；其中飲食多以低脂、富含維生素的食物為主，藥物多以甲氧氯普胺、地塞米松止吐。臨床為消化系統(tǒng)ADR，多建議患者在餐后給藥[18]。（3）心血管系統(tǒng)ADR：心律失常、高血壓、心悸等為靶向藥物常見(jiàn)心血管系統(tǒng)ADR，其中曲妥珠單抗、舒尼替尼等均伴心臟毒性，因此給予患者上述藥物治療時(shí)，應(yīng)避免與蒽環(huán)類藥物同用。相關(guān)研究顯示，托帕替尼可顯著降低左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），嚴(yán)重?fù)p傷左心室功能，故在進(jìn)行托帕替尼治療時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者心功能變化情況，以此保障患者用藥安全性。針對(duì)電解質(zhì)紊亂、存在基礎(chǔ)心臟病癥等患者，應(yīng)慎用存在心臟毒性靶向藥物，在整個(gè)治療過(guò)程中，需密切監(jiān)測(cè)患者LEVF、水電解質(zhì)水平變化情況。（4）血液系統(tǒng)ADR：出血、血細(xì)胞下降均為常見(jiàn)血液系統(tǒng)ADR，針對(duì)血液系統(tǒng)ADR，可預(yù)防性使用升小血管藥物，以預(yù)防出血發(fā)生；針對(duì)同時(shí)服用華法林或其他抗凝劑患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)其凝血指標(biāo)。（5）肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶與膽紅素上升為靶向藥物對(duì)肝臟損傷主要表現(xiàn)，因此針對(duì)使用靶向藥物治療患者，應(yīng)定期檢測(cè)1次肝功能，若發(fā)生肝功能異常，應(yīng)立即停藥，直至患者肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常。

3 小結(jié)

靶向藥物是治療惡性腫瘤主要方式之一，其中包括小分子靶向藥物、單克隆抗體以及抗血管生成藥物，不同藥物具有不同的臨床效果，而靶向藥物藥學(xué)監(jiān)測(cè)，主要從藥物選擇、不良反應(yīng)等為切入點(diǎn)開展，做好靶向藥學(xué)監(jiān)護(hù)，對(duì)保障藥物治療安全性、可行性具有重要意義。在未來(lái)，臨床仍需進(jìn)行更多的前瞻性隨機(jī)臨床觀察，以便獲得惡性腫瘤靶向藥物藥學(xué)監(jiān)護(hù)更有說(shuō)服力的科學(xué)依據(jù)，以為臨床治療惡性腫瘤患者提供參考依據(jù)。