淋巴結(jié)清掃術(shù)對早期卵巢癌患者預(yù)后影響的回顧性隊列研究

吳世麗 許莉 張燕

作者單位：570203 ?？??？谑袐D幼保健院婦產(chǎn)科

上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）是致死率最高的婦科惡性腫瘤［1］。綜合分期手術(shù)是早期卵巢癌的重要治療手段，該術(shù)式包括系統(tǒng)性盆腔切除術(shù)和主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。但是系統(tǒng)性盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)難度較大，也可能與術(shù)中及術(shù)后不良事件的高風(fēng)險有關(guān)［2］。此外，目前關(guān)于淋巴結(jié)清掃術(shù)在早期卵巢癌患者中的價值尚未達(dá)成共識［3］。部分研究認(rèn)為，早期卵巢癌患者的淋巴結(jié)受累率僅為5.1%～20.0%，因此超過80%的淋巴結(jié)未受累早期患者行主動脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)可能會造成過度治療［4-6］。在晚期卵巢癌患者中，也有研究報道接受腹腔內(nèi)宏觀完全切除且術(shù)前和術(shù)中淋巴結(jié)正常的患者是否行系統(tǒng)性盆腔和主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)與生存期無關(guān)［7］。本研究通過回顧性分析279例早期卵巢癌患者的術(shù)后生存及圍手術(shù)期不良事件發(fā)生情況，以期進(jìn)一步明確淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計及對象

回顧性招募2008年1月至2018年12月在本院接受首次腹腔分期手術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期EOC患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理確診為EOC；⑵接受過全面分期手術(shù)或再分期手術(shù)，伴或不伴淋巴結(jié)清掃；⑶臨床分期Ⅰ～Ⅱ期；⑷影像學(xué)檢查資料完整，包括腹部和骨盆的普通和增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描/磁共振掃描，或全身正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描資料；⑸術(shù)后無殘留腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前影像學(xué)評估有可疑的盆腔或主動脈旁淋巴結(jié)受累的患者；⑵術(shù)后FIGO Ⅰ A期和1級狀態(tài)的患者以及拒絕接受術(shù)后輔助化療的患者。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，獲得本院倫理委員會審核批準(zhǔn)，且治療前獲得患者或其家屬書面知情同意書。

1.2 手術(shù)方法及分組

所有患者均接受腹腔分期手術(shù)，包括腹腔沖洗（或腹腔液）細(xì)胞學(xué)檢查、子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)和可疑腹膜活檢；保留生育能力的患者保留子宮和一個卵巢；術(shù)后進(jìn)行輔助化療。根據(jù)是否行淋巴結(jié)清掃分為接受淋巴結(jié)清掃術(shù)（lymph node dissection，LND）組（LND組）和未行淋巴結(jié)清掃術(shù)組（No-LND組）。LND組進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析，其中以切除淋巴結(jié)中位數(shù)25枚為界值分為≤25枚組和＞25枚組；根據(jù)淋巴結(jié)清掃區(qū)域分組，包括僅對盆腔區(qū)域或盆腔進(jìn)行清掃和對主動脈旁區(qū)域進(jìn)行清掃。

1.3 研究終點(diǎn)及隨訪

主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），次要研究終點(diǎn)為總生存期（overall survival，OS）和圍手術(shù)期不良事件。PFS定義為從術(shù)后開始至疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時間間隔，OS定義為術(shù)后開始至因任何原因死亡的時間間隔。首次隨訪檢查于初次治療后1個月進(jìn)行。2年內(nèi)每3個月隨訪1次，3～5年內(nèi)每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪截至2021年12月或患者死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，采用Shapiro-Wilk檢驗正態(tài)性檢驗，所有計量資料均近似服從正態(tài)分布，故組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；分類資料采用例數(shù)（百分比）描述，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。采用Kaplan-Meier計算生存率，組間比較采用log-rank檢驗。采用Cox比例風(fēng)險回歸對OS和PFS進(jìn)行多因素分析，以確定其獨(dú)立影響因素。所有檢驗均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

回顧性招募478例患者，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)排除199例后，納入279例患者進(jìn)行分析，平均年齡為（59.6±11.9）歲（范圍：18～85歲）。其中接受淋巴結(jié)清掃術(shù)223例（LND組），包括全身淋巴結(jié)清掃術(shù)202例，單獨(dú)行淋巴結(jié)取樣21例；未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)56例（No-LND組）。No-LND組和LND組的年齡、術(shù)前分期以及手術(shù)方式等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），但兩組的組織學(xué)分級和組織學(xué)亞型比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 No-LND或LND組患者的臨床病理特征比較Tab.1 Comparison of pathological and clinical features of patients in No-LND and LND group

279例患者中最常見的化療方案是鉑+紫杉醇（54.0%）、鉑+脂質(zhì)體紫杉醇（17.8%）和鉑+多西他賽（16.7%）。41例（11.5%）患者接受了其他鉑類藥物化療，如順鉑+博來霉素+環(huán)磷酰胺。No-LND組和LND組患者接受輔助化療的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（85.7%vs 90.6%，P=0.286）。在LND組中，切除的淋巴結(jié)中位數(shù)為25枚（范圍：1～64枚），其中骨盆區(qū)21枚，主動脈旁區(qū)4枚。7例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中4例患者僅在盆腔區(qū)域有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，2例患者僅在主動脈旁區(qū)域轉(zhuǎn)移，1例患者在兩個區(qū)域都有轉(zhuǎn)移。

2.2 生存結(jié)局

中位隨訪時間為61.5個月（范圍：4～168個月）。Kaplan-Meier分析顯示，LND組和No-LND組的5年P(guān)FS率分別為85.9%和81.6%，10年P(guān)FS率分別為81.3%和72.9%，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013），見圖1A。LND組和No-LND組的5年OS率分別為93.8%和88.7%，10年OS率分別為86.7%和82.6%，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.042），見圖1B。LND組淋巴結(jié)清掃數(shù)目與PFS和OS均無關(guān)聯(lián)（均P＞0.05），見圖1C～D。

圖1 患者的Kaplan-Meier生存曲線Fig.1 Kaplan-Meier survival curves of patients

多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、晚期和高級別是PFS不良的獨(dú)立因素，而淋巴結(jié)清掃是預(yù)后的保護(hù)因素（HR=0.89，95%CI：0.79～0.97，P=0.041）。見表2。

表2 影響PFS的單因素和多因素分析Tab.2 Univariable and multivariable analyses for factors associated with PFS

2.3 圍手術(shù)期不良事件

與No-LND組比較，LND組患者的中位手術(shù)時間明顯延長（220 min vs 155 min，P＜0.001），但失血量、住院時間及接受輸血的患者比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。在165例（其中LND組140例，No-LND組25例）獲得淋巴囊腫評估數(shù)據(jù)的患者中，LND組出院時淋巴囊腫的患病率明顯高于No-LND組（31.8%vs 0，P＜0.001）。

表3 No-LND組和LND組患者的圍手術(shù)期不良事件發(fā)生情況Tab.3 Perioperative adverse events in the No-LND and LND group

3 討論

近年來淋巴轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)切除術(shù)是EOC的研究熱點(diǎn)之一［8-9］。部分研究結(jié)果表明淋巴結(jié)切除術(shù)可以增加晚期患者的5年OS，但不會增加早期患者的OS［10-11］。也有研究顯示，系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)對臨床Ⅰ～Ⅱ期EOC患者的PFS或OS沒有影響［3］。且切除的淋巴結(jié)數(shù)量與轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量之間沒有相關(guān)性。CHENG等［12］發(fā)現(xiàn)在早期卵巢癌患者中，切除的淋巴結(jié)數(shù)量與生存預(yù)后沒有顯著相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)雖然早期EOC患者可從淋巴結(jié)清掃中獲益，但淋巴結(jié)清掃顯著延長了手術(shù)時間并增加了淋巴囊腫的發(fā)生率。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)切除數(shù)目對生存率沒有顯著影響。

在圍手術(shù)期并發(fā)癥方面，有研究［7，13］報道系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)增加了手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，如MAGGIONI等［13］在減瘤手術(shù)中加入開放式淋巴結(jié)清掃術(shù)，發(fā)現(xiàn)其對手術(shù)的持續(xù)時間、術(shù)中失血量、接受輸血或新鮮冷凍血漿的患者百分比以及術(shù)后入院患者的百分比有顯著影響。此外，HARTER等［7］報道，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者感染率更高，抗生素治療、出院時淋巴囊腫、有癥狀的囊腫發(fā)生率也更高，60 d死亡率也明顯更高［7］。另一項研究也探討了系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)在早期EOC中的潛在治療價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)對圍手術(shù)期及不良事件存在明顯影響，如中位手術(shù)時間、失血量和接受輸血的患者比例均比較高［13］。同樣的，本研究亦觀察到接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者手術(shù)時間顯著延長，并且僅在淋巴結(jié)清掃術(shù)患者中觀察到術(shù)后淋巴囊腫。

本研究存在一定的局限性。一方面，在本研究中，接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者比未進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者具有更高的透明細(xì)胞組織學(xué)、3級癌癥和保留生育能力手術(shù)率也更高。對于高級別癌和透明細(xì)胞癌（低分化癌），外科醫(yī)師更有可能進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)，而在未婚年輕患者中傾向于避免進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)。因此，生存數(shù)據(jù)可能受到這些患者特征的影響。另一方面，淋巴結(jié)清掃的范圍不同；一些臨床醫(yī)師單獨(dú)進(jìn)行淋巴結(jié)取樣或僅在盆腔區(qū)域切除淋巴結(jié)。即使是系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)的質(zhì)量也可能因執(zhí)行手術(shù)的婦科醫(yī)師而略有不同，并且切除的淋巴結(jié)數(shù)量很難表明淋巴結(jié)清掃術(shù)的質(zhì)量，因為淋巴結(jié)計數(shù)可能取決于各種因素，例如病理分析的全面性、外科專業(yè)知識和患者的解剖變異等。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，與未行淋巴結(jié)切除術(shù)相比，早期卵巢癌患者行淋巴結(jié)清掃可改善預(yù)后，但圍手術(shù)期不良事件的發(fā)生率較高。因此，淋巴結(jié)清掃術(shù)在早期EOC患者的治療價值得進(jìn)一步開展大規(guī)模、前瞻性的隨機(jī)對照試驗驗證。