準分子激光輔助治療冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的研究進展

何攀 汪奇

自1986年Ulrich Sigwart完成了第一例人體冠狀動脈支架置入術(shù)，冠心病的治療從此進入了新篇章［1］。但由于裸金屬支架（bare metal stents，BMS）的促炎作用使內(nèi)膜過度生長，導(dǎo)致 支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）的發(fā)生率居高不下，從而促進了藥物洗脫支架（drug eluting stents，DES）的誕生與發(fā)展。盡管DES顯著降低了ISR的發(fā)生率，但ISR在現(xiàn)實世界中的發(fā)生率仍有約10%［2］。準分子激光冠狀動脈成形術(shù)（excimer laser coronary angioplasty，ELCA）以其獨特的消融機制，實現(xiàn)了對斑塊安全、有效消融。隨著技術(shù)迭代，ELCA成為越來越重要的輔助治療ISR的消融方法。

1 ISR 的發(fā)生機制

ISR被定義為支架內(nèi)或其兩端5 mm范圍內(nèi)出現(xiàn)＞50%的直徑狹窄。其發(fā)生是多因素共同參與，涉及多種復(fù)雜機制的病理生理過程。病因包括支架內(nèi)血栓形成、支架置入后內(nèi)膜的過度增長、支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化形成以及重度鈣化致支架膨脹不全等［3-6］。Mehran等［7］根據(jù)造影結(jié)果進行ISR分類：（1）局灶性（ISR長度≤10 mm）；（2）彌漫性（ISR長度＞10 mm）；（3）增殖性（ISR長度＞10 mm，延伸到支架外）；（4）完全閉塞性。近年來，基于光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）的新分類方法備受關(guān)注，該方法根據(jù)斑塊不同特征，將ISR分類為均質(zhì)模式、分層模式和異質(zhì)模式［8］。該分類不僅進一步說明了ISR的發(fā)生機制，更有助于藥物洗脫時代ISR的精準治療。

ISR通常導(dǎo)致不良事件的發(fā)生，約65%的患者表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的心絞痛，13%的患者出現(xiàn)急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）［9］。目前一線治療方法仍有局限性。指南推薦DES治療ISR［10］，因其降低了靶病變血運重建（target lesion revascularization，TLR）發(fā)生率，但支架的重復(fù)置入不僅提高了出血風險，也增加了管腔內(nèi)容物，減少了管腔內(nèi)面積［11］。藥物涂層球囊（drug coated balloons，DCB）同樣作為歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）推薦（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）治療ISR的方法［12］，雖然避免了額外的支架置入［13］，但治療ISR時，仍有較多的殘存狹窄，特別是治療置入DES后的ISR（drug eluting stents-in-stent restenosis，DES-ISR），TLR發(fā)生率達到20.3%［14］。故治療ISR，是心臟病學(xué)學(xué)者面臨的一項重要挑戰(zhàn)。

2 ELCA

ELCA基于中紫外波長（308 nm）的脈沖氯化氙激光，釋放的溫度在50℃左右，對人體無灼傷，被稱為“冷激光”。因組織穿透深度在30～100 μm，作用深度淺且容易控制，故安全性很高。20世紀90年代已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準用于治療ISR。其通過以下三種機制促進斑塊消融。（1）光化學(xué)效應(yīng)（分子鍵斷裂）：紫外激光被血管內(nèi)物質(zhì)吸收并斷裂碳-碳鍵，每個照射脈沖都有數(shù)十億的組織分子鍵被破裂；（2）光熱效應(yīng)（組織汽化）：碳-碳鍵的斷裂產(chǎn)生熱能，軟化膠原蛋白及蛋白纖維，導(dǎo)致細胞破裂并產(chǎn)生蒸氣泡；（3）光機械效應(yīng)：蒸氣泡的膨脹和內(nèi)爆破壞斑塊，90%副產(chǎn)物直徑＜10 μm，容易被下游的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)過濾，避免了微血管阻塞和無復(fù)流現(xiàn)象［15］。

3 ELCA 在ISR 治療中的作用

3.1 消融支架內(nèi)血栓

血栓形成是ISR發(fā)生的病理生理過程之一。ELCA通過消融血栓，成功治療血栓性事件。研究表明，與手動抽吸術(shù)比，ELCA實現(xiàn)更少的血栓負荷及更佳的療效和預(yù)后［16］。即使在血栓抽吸術(shù)后，ELCA仍能繼續(xù)消融血管內(nèi)殘余血栓［17］。對于ISR晚期血栓，在人工取栓失敗后使用ELCA對血栓進行清除，獲得了治療成功的案例［18］。ELCA還存在“血小板眩暈”現(xiàn)象，通過紫外線照射使得血小板收縮力下降及表面抗原表達降低，導(dǎo)致血小板聚集減少［19］。此外，ELCA還能促進纖維蛋白的溶解，最終減少血栓形成。

3.2 消融支架內(nèi)過度增生的新內(nèi)膜組織

支架內(nèi)新內(nèi)膜組織過度增生，是ISR發(fā)生的重要機制。其組織成分復(fù)雜，包括平滑肌細胞、蛋白多糖以及新生動脈粥樣硬化斑塊等［1］。普通球囊血管成形術(shù)（plain old balloon angioplasty，POBA）的球囊擴張，只是對新內(nèi)膜組織的擠壓，并不能實現(xiàn)有效的減容作用。ELCA則通過紫外激光，破壞斑塊中的碳-碳雙鍵，產(chǎn)生熱能并軟化斑塊中纖維蛋白成分，最終形成小分子顆粒，并被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除，實現(xiàn)斑塊的消融。一項基于血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）的研究證實［20］，ELCA有效地減少了斑塊的組織成分。另一項基于OCT觀察DES-ISR治療的研究［21］表明，與切割球囊相比，ELCA以更低的組織損傷，獲得了更大的最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）和更低的TLR發(fā)生率（45.5%比10.0%，P＜0.05）。

3.3 裂解支架內(nèi)及支架周圍的鈣化

重度鈣化不僅是ISR形成的重要原因，還會導(dǎo)致ISR的病變復(fù)雜，增加手術(shù)難度。支架外的重度鈣化，常導(dǎo)致支架膨脹不全。支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化中的鈣化病變，特別是環(huán)形鈣化，限制了球囊的擴張以及抗增殖藥的滲透，嚴重影響了DCB的療效［22］。隨著ELCA技術(shù)的成熟，特別是“爆炸技術(shù)”（以80 mJ/mm2的通量和80 Hz頻率聯(lián)合注射對比劑）的采用［23］，實現(xiàn)了對支架內(nèi)外鈣化斑塊的裂解，且不破壞支架結(jié)構(gòu)，有利于支架膨脹不全患者的支架擴張，成為了修飾鈣化病變的重要技術(shù)。ELLEMENT研究［24］顯示，在高壓球囊治療失敗的因鈣化致支架擴張不全的ISR患者中，ELCA實現(xiàn)了96.4%的成功率。另一項研究［25］納入81例嚴重支架周圍鈣化導(dǎo)致支架膨脹不全的ISR患者，其中23例患者使用ELCA治療，58例患者使用高壓球囊充氣治療?；贠CT觀察表明，ELCA治療的病灶血管造影顯示出更大的最小管腔直徑和更小的直徑狹窄。由此可見，ELCA促進支架周圍的鈣化裂解，有助于先前置入的支架更好地擴張，因而對治療嚴重鈣化致支架膨脹不足的ISR患者是有效的。

4 ELCA 輔助治療ISR 的研究

4.1 ECLA輔助POBA治療ISR

早在1999年，K?ster等［26］進行了一項多中心研究，共納入440例（共527枚支架）ISR患者，進行ELCA聯(lián)合POBA治療。結(jié)果顯示僅0.9%的患者發(fā)生穿孔，4.8%的患者可見與ELCA相關(guān)的夾層。該研究表明，ELCA治療ISR安全性較高，但該研究未設(shè)置對照組，且并未對患者進行隨訪，故ELCA輔助POBA治療ISR的長期效果有待驗證。Mehran等［27］對ELCA輔助POBA治療ISR安全和有效性的研究得到相似的結(jié)果，與單獨的POBA相比，ELCA組在病灶更復(fù)雜的情況下，實現(xiàn)較高的手術(shù)成功率（98%）和較低的并發(fā)癥發(fā)生率（3.7%的夾層，無穿孔），且獲得了更大的急性管腔獲益，更多的新內(nèi)膜體積減少，以及更低的TLR發(fā)生率趨勢（21%比38%，P=0.823）。

如今，POBA早已不作為ISR的一線治療。但以上研究仍證明，雖然ELCA因其較高的再狹窄率而不被推薦單獨治療ISR，但通過安全有效地消融支架內(nèi)新生內(nèi)膜組織，實現(xiàn)了對ISR較好的輔助治療。

4.2 ELCA輔助支架治療ISR

Ichimoto等［28］進行的一項關(guān)于ELCA輔助支架治療ISR的研究顯示，共81例DES-ISR患者，ELCA組23例，ELCA（–）組58例，并進行了30個月的隨訪。結(jié)果顯示，ELCA組較ELCA（–）組獲得更大的急性管腔獲益［（1.64±0.48）mm比（1.26±0.42） mm，P＜0.001］，而且在ELCA病變更復(fù)雜的情況下，獲得與ELCA（–）組相似的TLR發(fā)生率（21.7%比25.9%，P=0.7）。該研究提示，對病灶的預(yù)處理，實現(xiàn)術(shù)后更少的殘余狹窄，更大的管腔獲益，可能預(yù)示著更低的TLR發(fā)生率，但該策略并不能避免支架的再次置入。

生物可吸收支架（bioresorbable vascular scaffold，BVS）因其技術(shù)不成熟且存在較高的血栓形成風險，故指南并未推薦為ISR的標準治療方法。近期，一項OCT觀察ELCA輔助BVS治療ISR的機制探索研究［29］顯示，ELCA不僅對于支架內(nèi)斑塊進行了有效減容，促進了BVS的置入，同時對原支架下斑塊也能進行消融且不破壞原支架，為原支架的進一步擴張?zhí)峁┝丝臻g，最終獲得更佳的管腔面積。在該研究中，手術(shù)所有患者的殘余狹窄＜10%，實現(xiàn)了100%的手術(shù)成功率，且在6個月的隨訪中，并沒有患者出現(xiàn)主要不良心血管事件。該研究存在一定的局限性，樣本量太少（共13例患者），隨訪時間不長，且BVS仍不是ISR的推薦治療方法。

4.3 ELCA輔助DCB治療ISR

近年來，ELCA輔助DCB擴張策略，作為治療ISR的一個全新方法被提出。

在DERIST研究［30］中，納入了80例ISR患者，均接受ELCA輔助DCB治療ISR，取得了100%的手術(shù)成功率，未觀察到急性手術(shù)并發(fā)癥（夾層、無復(fù)流、穿孔）發(fā)生。在9個月的隨訪中，91%的患者在臨床和血管造影方面取得了長期成功，9%的再狹窄率，2%的TLR發(fā)生率，僅3%的患者復(fù)發(fā)心絞痛。該研究表明，隨著ELCA技術(shù)的不斷成熟，ELCA輔助DCB治療ISR策略的安全性也在不斷提升，更好地減容，降低了術(shù)后殘余狹窄（11%±12%），有利于TLR發(fā)生率的進一步降低。國內(nèi)研究同樣證實ELCA輔助DCB治療ISR的安全性和有效性［31］。另一項基于OCT的觀察性研究表明，ELCA輔助DCB策略，通過ELCA的組織減容、DCB的組織擠壓和擴張支架三種機制共同參與而獲得更大的最小管腔直徑，不增加并發(fā)癥的發(fā)生率［32］，且通過DCB攜帶的抗增殖藥物長期抑制內(nèi)膜的過度增生，實現(xiàn)長期獲益。

為了探究ELCA輔助DCB治療策略治療ISR的療效，Sato等［33］進行了一項隨機對照試驗，納入了40例ISR患者，按照1∶1隨機分配至ELCA聯(lián)合DCB組和單獨的DCB組。結(jié)果顯示，ELCA聯(lián)合DCB組獲得更佳的急性管腔獲益［△MLA：（3.3±1.5）mm2比（2.43±1.62）mm2，P=0.07］；1年隨訪發(fā)現(xiàn)，ELCA聯(lián)合DCB組的療效優(yōu)于單獨的DCB組（TLR發(fā)生率：10%比20%），并且療效隨著ELCA減容量增大而增加。該研究作為首次探索ELCA輔助DCB治療ISR療效的隨機對照研究，其局限性在于樣本量較少，另外，激光導(dǎo)管選擇了尺寸較小的同心導(dǎo)管，并未選擇更大尺寸或者偏心導(dǎo)管，可能導(dǎo)致未達到最佳的減容效果而限制了ELCA療效。

另一項研究［34］是基于OCT的三組不同模式的ISR（術(shù)前MLA相似），經(jīng)過ELCA預(yù)處理后的DCB治療，異質(zhì)模式相較其他兩個模式（均質(zhì)模式和分層模式）獲得了更大的MLA［（5.49±1.45）mm2比（4.03±1.46）mm2比（4.92±1.79）mm2，P=0.036］。該研究表明，ELCA似乎更有益于對異質(zhì)模式ISR的預(yù)處理，但該研究并未設(shè)置對照治療，且三組不同模式ISR治療使用的DCB直徑存在差異。為了進一步闡明ELCA輔助DCB治療不同病變形態(tài)ISR的療效差異，Ishihara等［35］進行了一項多中心回顧性的觀察性研究，共納入208例ISR患者，全部接受DCB的標準治療，其中47例接受ELCA輔助治療。隨訪3年的亞組分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ELCA預(yù)處理的新生動脈粥樣硬化組展現(xiàn)出更低的TLR發(fā)生率趨勢，但該研究的主要限制之一是各亞組的數(shù)量較少。

綜上，ELCA輔助DCB策略似乎不僅展現(xiàn)了更低的TLR發(fā)生率，并且克服了單獨DCB對異質(zhì)模式ISR治療的不足。故ELCA聯(lián)合DCB技術(shù)， 作為治療ISR的一個全新策略，也是對“介入無置入”理念的又一次創(chuàng)新。其安全性和有效性得到一些觀察性研究的支持，但總體研究有限。其長期療效需要在更多高質(zhì)量隨機對照試驗中驗證。

5 結(jié)論

由于ELCA能夠?qū)ρ軆?nèi)斑塊安全有效地消融，且不破壞支架結(jié)構(gòu)，其已經(jīng)成為輔助治療ISR的重要方法。ELCA輔助DCB策略，實現(xiàn)了更多的管腔獲益及更低的TLR發(fā)生率，其能否成為ISR的標準治療手段，還需更多的隨機對照研究進行驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突