水凝膠類軟組織擴(kuò)張器在口腔黏膜軟組織擴(kuò)張中的應(yīng)用研究進(jìn)展

羅云瀟 楊帆 陳云芳 王林紅

一些可能導(dǎo)致軟組織及骨組織缺損的口腔頜面部疾病的治療常常需要有足夠的軟硬組織來達(dá)到口頜系統(tǒng)功能重建的目的。目前，口腔硬組織缺損的再生修復(fù)技術(shù)已經(jīng)相對成熟，而牙齦黏膜等軟組織不足的處理仍存在諸多問題亟待解決，例如黏膜缺損、傷口裂開導(dǎo)致骨移植物的暴露顯著影響骨增量的效果[1]。骨再生術(shù)術(shù)后各類軟組織并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)16.8%[2]。目前臨床上對于口腔軟組織不足的解決辦法仍以技術(shù)要求高、創(chuàng)傷大的外科手術(shù)為主，例如游離減張來減少創(chuàng)口初期張力[3]、膜齦手術(shù)治療牙齦退縮等軟組織缺陷[4]、皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)口腔頜面部腫瘤切除后大面積組織缺損[5]等。而軟組織擴(kuò)張術(shù)因簡單、微創(chuàng)的手術(shù)過程被認(rèn)為是一個(gè)具有良好應(yīng)用前景的軟組織增量手段。軟組織擴(kuò)張術(shù)是將軟組織擴(kuò)張器植入正常軟組織下并通過體積變化對軟組織產(chǎn)生壓力，從而形成色澤、質(zhì)地與相鄰軟組織相似的新生軟組織。目前常用的軟組織擴(kuò)張器分為球囊類和水凝膠類。球囊類軟組織擴(kuò)張器應(yīng)用廣泛且歷史悠久，目前主要應(yīng)用于整形外科、燒傷科等領(lǐng)域。然而，其在乳房重建及燒傷術(shù)后領(lǐng)域的應(yīng)用目前仍存在較高的組織壞死及血腫發(fā)生率[6-7]。近年來，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器因其吸水溶脹特性而在軟組織擴(kuò)張領(lǐng)域也得到廣泛應(yīng)用。本文就目前水凝膠類軟組織擴(kuò)張器在口腔黏膜軟組織擴(kuò)張中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的發(fā)展歷史及在口腔黏膜軟組織擴(kuò)張中的應(yīng)用

軟組織擴(kuò)張術(shù)的概念誕生于1957年并被應(yīng)用于耳部軟組織重建。其特征是基于軟組織的生物學(xué)特性，通過對軟組織施加的機(jī)械力而增加軟組織總量[8]。軟組織擴(kuò)張術(shù)具有擴(kuò)大軟組織表面積而不改變其厚度的能力，并能夠產(chǎn)生具有與原始組織相似的顏色、質(zhì)地的組織。

1986年，Lew等[9]首次將球囊類軟組織擴(kuò)張器應(yīng)用于口腔黏膜軟組織擴(kuò)張，術(shù)者通過周期性地注射0.9%氯化鈉溶液使球囊類擴(kuò)張器膨脹，軟組織受到擴(kuò)張器的張力作用而形成新生軟組織。球囊類軟組織擴(kuò)張器曾在上世紀(jì)80年代被短暫應(yīng)用于骨膜、牙齦及黏膜等軟組織增量[10-12]，然而因注水后短期內(nèi)產(chǎn)生的較大組織張力導(dǎo)致軟組織變薄穿孔[13]，注射0.9%氯化鈉溶液的導(dǎo)管常導(dǎo)致炎癥反復(fù)發(fā)作等原因，球囊類擴(kuò)張器在口腔黏膜擴(kuò)張方面未得到廣泛應(yīng)用。

1993年，Wiese[14]首次使用水凝膠材料制作軟組織擴(kuò)張器并對大鼠背部皮膚產(chǎn)生了可觀的軟組織擴(kuò)張效果。相比于球囊類軟組織擴(kuò)張器，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器可吸收體液并不斷膨脹，無需間斷性注射0.9%氯化鈉溶液，減少了術(shù)區(qū)感染的風(fēng)險(xiǎn)。該擴(kuò)張器于1999年在德國OsmedR公司設(shè)計(jì)并投入生產(chǎn)，并于2001年被美國FDA批準(zhǔn)成為第一批商品化的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器。然而，第一代OsmedR水凝膠類軟組織擴(kuò)張器膨脹速度較快，容易導(dǎo)致局部組織的缺氧壞死[15]，因此未得到廣泛應(yīng)用。

2010年，經(jīng)改良的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器被首次應(yīng)用于口腔黏膜軟組織擴(kuò)張并取得了可觀的口腔軟組織擴(kuò)張效果[16]。相比于上一代擴(kuò)張器，第二代OsmedR水凝膠類軟組織擴(kuò)張器增加了硅膠外殼以限制水凝膠與體液的接觸[17]，膨脹速率適宜并可誘導(dǎo)形成牙齦、黏膜等口腔軟組織。

目前，德國 OsmedR公司、韓國 OsstemR公司及印度AkinaR公司均研發(fā)了商品化的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器[18-19]。其中OsmedR公司和OsstemR公司的兩款擴(kuò)張器均由N-乙烯基吡咯烷酮和甲基丙烯酸甲酯共聚合成，并通過帶孔硅膠外殼進(jìn)行包裹。此外，亦有不少學(xué)者通過其他不同高分子材料制作了不同水凝膠體系的軟組織擴(kuò)張器，其在口腔黏膜軟組織擴(kuò)張中各有特點(diǎn)。

2 不同水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的主要材料體系和特點(diǎn)

2.1 N-乙烯基吡咯烷酮（N-vinyl-2-pyrrolidone,NVP）和甲基丙烯酸甲酯（methylme-thacrylate,MMA）共聚水凝膠體系 NVP的聚合物具有化學(xué)性能穩(wěn)定、毒性低的特點(diǎn)，在組織工程、傷口敷料、藥物緩釋等方面應(yīng)用廣泛[20]。MMA的聚合物也是制作骨水泥的主要材料，具有良好的生物相容性。MMA和NVP單體在共聚反應(yīng)下形成MMA/NVP水凝膠聚合物網(wǎng)絡(luò)并將-CH3轉(zhuǎn)變?yōu)?COOH。后者電離釋放氫離子，提高水凝膠內(nèi)滲透壓并使凝膠吸水膨脹[21]。聚合物外包裹的帶孔硅膠外殼可限制水凝膠與體液接觸，減緩水凝膠材料的溶脹速度并有效提高組織擴(kuò)張的成功率[17]。

Abrahamsson等[22]將MMA/NVP軟組織擴(kuò)張器植入于兔下頜骨外側(cè)，2周后通過組織學(xué)切片發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張器上方完整的骨膜及邊緣骨膜下方新骨的形成，證明了其良好的骨膜擴(kuò)張能力。在隨后的動物實(shí)驗(yàn)中，該組織擴(kuò)張器被用于各類骨增量手術(shù)術(shù)前，其骨膜擴(kuò)張作用為骨增量手術(shù)提供了可觀的植骨空間并有效降低了鈦網(wǎng)植骨及Onlay植骨手術(shù)的術(shù)后軟組織裂開的發(fā)生率[23-24]。Swan等[25]在2011年將MMA/NVP體系進(jìn)行了改良，制作出具有各向異性的軟組織擴(kuò)張器，實(shí)現(xiàn)了水凝膠軟組織擴(kuò)張器各個(gè)軸向上的差異性膨脹。然而，各向異性的MMA/NVP軟組織擴(kuò)張器在動物實(shí)驗(yàn)中造成了嚴(yán)重的腭側(cè)骨板吸收[26]。

在臨床實(shí)驗(yàn)中，Kaner等[27]首次將水凝膠類軟組織擴(kuò)張器植入患者下頜游離端多牙缺失位點(diǎn)，經(jīng)黏膜擴(kuò)張后的位點(diǎn)在行包括Onlay植骨的垂直骨增量手術(shù)時(shí)無需進(jìn)行額外的軟組織手術(shù)便能達(dá)到良好的創(chuàng)口關(guān)閉，并僅有1例患者在黏膜擴(kuò)張過程中出現(xiàn)了少量的黏膜暴露；Mertens等[28]將水凝膠類軟組織擴(kuò)張器用于無牙頜的骨增量手術(shù)術(shù)前，經(jīng)黏膜擴(kuò)張的位點(diǎn)在骨增量術(shù)后無需行額外的軟組織增量手術(shù)，并且未出現(xiàn)感染、傷口裂開等并發(fā)癥；Byun等[29]在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)經(jīng)過黏膜軟組織擴(kuò)張有效增加了垂直骨增量的效果及可預(yù)期性。經(jīng)組織擴(kuò)張的位點(diǎn)在垂直骨增量術(shù)后6個(gè)月時(shí)僅有平均30.7%骨量減少，明顯優(yōu)于對照組的55.1%。

第二代OsmedR水凝膠類軟組織是目前主流的使用MMA/NVP水凝膠體系的軟組織擴(kuò)張器，其擴(kuò)張速率通過硅膠外殼上的孔隙來調(diào)控，鮮有文獻(xiàn)提及通過其他方式調(diào)控MMA/NVP水凝膠體系的溶脹速度。由于硅膠外殼的存在，該體系的擴(kuò)張器存在原始體積較大，擴(kuò)張形狀較為單一的特點(diǎn)，因此無法實(shí)現(xiàn)微創(chuàng)植入，更難以適應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜的口腔環(huán)境，臨床應(yīng)用較為局限。

2.2 聚乳酸-羥基乙酸[poly（lactic-co-glycolic acid）,PLGA]、聚乙二醇[poly（ethylene glycol）,PEG]和乙二醇二甲基丙烯酸酯（ethylene glycol dimetha-crylate,EGDMA）水凝膠體系 Garner等[30]于2017年采用DL-丙交酯、乙交酯、PEG和EGDMA等成分聚合，制作出可延遲膨脹的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器。DL-丙交酯和乙交酯可在PEG分子鏈兩端聚合形成PLGA，并最終得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。PLGA具有生物降解性，可降低擴(kuò)張器初期的溶脹速率；而EGDMA則可以維持水凝膠體系的外形并保持一定的機(jī)械強(qiáng)度。Barwinska等[18]將PLGA/PEG水凝膠軟組織擴(kuò)張器植入犬上下頜骨骨膜下，該擴(kuò)張器可以日均3.5%的速度緩慢增加并不損傷擴(kuò)張軟組織的血流灌注。Garner等[31]則在動物實(shí)驗(yàn)中將PLGA/PEG水凝膠軟組織擴(kuò)張器先后兩次植入同一牙槽嵴位點(diǎn)，兩次植入的成功率均超過了95%并分別獲得了約8 mm和6 mm的軟組織增量，提示了該軟組織擴(kuò)張器在有頜面部外傷史、手術(shù)史的軟組織位點(diǎn)也具有良好的軟組織增量能力。

PLGA/PEG水凝膠軟組織擴(kuò)張器無需通過硅膠外殼限制初期溶脹速度，其外形具有較好的可塑性。然而，PLGA水解產(chǎn)生的乳酸和乙醇酸會導(dǎo)致局部微環(huán)境呈酸性，對細(xì)胞增殖和骨缺損修復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響[32]。目前，關(guān)于該軟組織擴(kuò)張器對后續(xù)骨增量手術(shù)成骨效果的影響仍未有文獻(xiàn)報(bào)道，且該體系水凝膠類軟組織擴(kuò)張器尚還在實(shí)驗(yàn)研究階段，目前并無商品化擴(kuò)張器在臨床應(yīng)用。

2.3 聚苯乙烯-alt-馬來酸酐[poly（styrene-alt-maleic anhydride）,PolySMA]和對二乙烯基苯共聚水凝膠體系 Hrib等[33]于2019年使用苯乙烯及馬來酸酐（maleic anhydride,MA）等高分子共聚形成初始溶脹速率較為緩慢的軟組織擴(kuò)張器。該組織擴(kuò)張器以苯乙烯和馬來酸酐（分子量比為1∶1）為單體在65℃水浴下聚合形成polySMA聚合物，并加入不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的對二乙烯基苯（p-divinylbenzene,DVB）作為交聯(lián)劑調(diào)控該水凝膠體系的溶脹速率。在體外溶脹測試中，該組織擴(kuò)張器能在溶脹初期（約2 d）緩慢溶脹，體積變化較小，并在之后的30 d內(nèi)逐漸溶脹至原有體積的14倍以上，并且完全膨脹狀態(tài)下的擴(kuò)張器力學(xué)一致性良好，壓縮彈性模量在750～850 kPa，體外細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和小鼠模型的體內(nèi)評價(jià)顯示出良好的生物相容性和合適的膨脹反應(yīng)，可滿足軟組織擴(kuò)張器的應(yīng)用要求。

3 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的局限性

3.1 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器初始體積和外形 目前投入臨床應(yīng)用的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器多為硅膠外殼包裹的實(shí)心塊狀水凝膠，其溶脹效率受限。無溶脹能力的硅膠外殼增加了擴(kuò)張器的初體積，大大降低了擴(kuò)張器溶脹效率。對于多牙位點(diǎn)的下頜游離端缺失及全牙列缺失，有足夠的軟組織可以放入軟組織擴(kuò)張器并保持較小的初期張力，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器通常能得到較好的軟組織擴(kuò)張效果[27-28]；但是對于單牙缺失、薄齦生物型的位點(diǎn)，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的治療預(yù)后仍不穩(wěn)定。目前絕大部分?jǐn)U張器的形狀受硅膠外殼限制，無法與口內(nèi)復(fù)雜結(jié)構(gòu)相適配而造成創(chuàng)口閉合后初期張力過大，從而導(dǎo)致擴(kuò)張過程中黏膜穿孔及擴(kuò)張器脫落[17]。這也可能是其在前牙區(qū)單個(gè)牙缺失位點(diǎn)的效果不盡如人意的原因[34]。同時(shí)，對于術(shù)區(qū)有外傷史、有瘢痕組織及行腭裂手術(shù)或者吸煙的患者，軟組織局部血供較差，脫落裂開的風(fēng)險(xiǎn)也較大[28，34]。

3.2 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器移位與術(shù)式選擇 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器存在植入后滑動的可能性。目前，OsmedR公司等有硅酮外殼包裹的擴(kuò)張器，在植入擴(kuò)張器的過程中，通常需要翻瓣植入鈦釘固定以防止其在術(shù)區(qū)的移動。這使得術(shù)者無法選擇隧道技術(shù)進(jìn)行微創(chuàng)植入[22]。增大了手術(shù)的創(chuàng)傷。同時(shí)，用以固定的鈦釘不可避免地靠近切口側(cè)，增加了切口暴露的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)在二期取出時(shí)也較為困難[34]。

3.3 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器對骨組織的影響 目前，關(guān)于軟組織擴(kuò)張器是否會造成骨質(zhì)吸收的問題尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)軟組織擴(kuò)張器在植入鼠顱骨骨膜下后，其下方的顱骨厚度出現(xiàn)了不同程度的下降[30，35]。Yoo等[19]將軟組織擴(kuò)張器植入比格犬下頜骨的骨膜下，4周后組織學(xué)切片顯示軟組織擴(kuò)張器下方的牙槽骨出現(xiàn)了扇貝狀的骨吸收痕跡，高倍鏡下顯示與擴(kuò)張器接觸的骨界面存在破骨樣細(xì)胞及骨吸收陷窩，提示骨吸收活躍。Swan等[26]將軟組織擴(kuò)張器植入豬的上頜腭部的骨膜下區(qū)域，6周后觀察到腭骨骨質(zhì)明顯吸收及腭板穿孔，提示水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的使用存在潛在骨吸收風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)驗(yàn)中，Mertens等[28]發(fā)現(xiàn)植入骨膜下的軟組織擴(kuò)張器僅有個(gè)別樣本出現(xiàn)了吸收，甚至同一例患者的不同位點(diǎn)也出現(xiàn)了骨吸收的差異性，而植入骨膜上的軟組織擴(kuò)張器未出現(xiàn)任何的骨吸收跡象[27]。

有文獻(xiàn)表明，使用隧道技術(shù)時(shí)骨吸收的情況較為明顯[19，26]，而使用翻瓣技術(shù)植入軟組織擴(kuò)張器的動物未觀察到明顯的骨吸收[22-24]。Uijlenbroek等[36]比較了上述兩種翻瓣技術(shù)植入軟組織擴(kuò)張器的影響。其結(jié)果表明兩種翻瓣技術(shù)均未對山羊腭骨造成明顯的骨質(zhì)吸收，但該學(xué)者指出，腭骨骨面呈凹形，在軟組織擴(kuò)張器植入后不會產(chǎn)生較大壓力，骨面吸收的可能性較小。

骨組織具有受壓吸收的特性，軟組織擴(kuò)張器產(chǎn)生的壓力對其內(nèi)側(cè)骨面的吸收影響至關(guān)重要。當(dāng)前諸多文獻(xiàn)中選用的實(shí)驗(yàn)動物、外科術(shù)式以及擴(kuò)張位點(diǎn)局部解剖結(jié)構(gòu)等因素均有所差異，造成了不一致的骨面吸收情況。因此，在今后的研究中需要進(jìn)一步探討軟組織擴(kuò)張中骨面受力與骨吸收的關(guān)系。

3.4 水凝膠軟組織擴(kuò)張器植入后形成的纖維包膜 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器在植入后，機(jī)體會保護(hù)性地產(chǎn)生異物反應(yīng)，并最終產(chǎn)生主要成分為成纖維細(xì)胞及膠原纖維的纖維包膜[37]。諸多學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了纖維包膜的形成。Hrib等[33]觀察到軟組織擴(kuò)張器植入后不斷增厚的纖維包膜，并在植入18 d左右達(dá)到約3.5 mm。Yoo等[19]則在組織擴(kuò)張器周圍的纖維包膜中發(fā)現(xiàn)了血管及富纖維組織。Jamadi[38]、See[39]等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明組織擴(kuò)張后形成的纖維包膜中未發(fā)現(xiàn)多核巨細(xì)胞及其他炎癥細(xì)胞的存在，提示水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的植入可能僅導(dǎo)致輕微的炎癥反應(yīng)。Garner等[30]制作的無硅膠外殼的軟組織擴(kuò)張器在植入后同樣也形成了纖維包膜。

盡管上述研究證明了纖維包膜的無害性，其存在仍可導(dǎo)致軟組織包膜攣縮的發(fā)生。包膜攣縮常見于整形外科，是假體隆胸術(shù)后常見的并發(fā)癥[40]。目前鮮有文獻(xiàn)提及口腔黏膜軟組織的纖維包膜攣縮，其原因可能是包膜攣縮常發(fā)生于長時(shí)間（一般為數(shù)月）的異物植入。然而Garner等[31]在首次植入水凝膠類軟組織擴(kuò)張器3個(gè)月后對相通位點(diǎn)進(jìn)行二次軟組織擴(kuò)張時(shí)，發(fā)現(xiàn)其效果明顯弱于第一次，并且組織擴(kuò)張的速度也相對緩慢，提示組織擴(kuò)張后的口腔黏膜彈性可能受纖維包膜影響，這為組織擴(kuò)張的遠(yuǎn)期效果帶來了不確定性。

3.5 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的骨膜擴(kuò)張作用 目前，為達(dá)到骨增量術(shù)后的無張力縫合，臨床醫(yī)生通常會采用骨膜減張切口的手術(shù)方法，然而這種外科術(shù)式會損傷骨膜的完整性及血供，最終影響骨增量的預(yù)期[23]。骨膜內(nèi)存在具有成骨潛力的間充質(zhì)干細(xì)胞，因此骨膜對引導(dǎo)骨再生，特別是對于無骨誘導(dǎo)性的異種骨移植手術(shù)，術(shù)后形成新生骨的質(zhì)量和數(shù)量具有至關(guān)重要的作用[41]。

有研究表明，球囊類軟組織擴(kuò)張器植入兔顱骨骨膜下90 d后可以顯著增加骨膜中成骨細(xì)胞數(shù)量、成纖維細(xì)胞數(shù)量及血管密度[42]。這種特性提示軟組織擴(kuò)張器在牙科骨增量手術(shù)方面具有較好的應(yīng)用潛力。部分文獻(xiàn)顯示，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器在各種動物實(shí)驗(yàn)中具有擴(kuò)張骨膜的作用，并且在擴(kuò)張的骨膜下可觀察到新生骨的形成[19，22]。然而，Kaner等[27]認(rèn)為組織擴(kuò)張后形成的纖維包膜會替換骨膜，新生的骨膜僅存在擴(kuò)張器的正下方，無法起到骨膜擴(kuò)張的作用，因此，關(guān)于組織擴(kuò)張中骨膜的變化規(guī)律仍需要進(jìn)一步研究。

4 水凝膠類軟組織擴(kuò)張器的發(fā)展趨勢及展望

自上世紀(jì)90年代被首次提出，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器在口腔軟組織增量方面目前已經(jīng)有了數(shù)個(gè)商品化的臨床產(chǎn)品，但尚未常規(guī)廣泛應(yīng)用。相較于膜齦手術(shù)及其他軟組織增量手段，軟組織擴(kuò)張術(shù)對軟組織血供的損傷較小，可減少大范圍骨增量手術(shù)后創(chuàng)口暴露的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)形成的軟組織色澤與質(zhì)地和臨近組織較為一致，適用于美學(xué)要求較高的病例；并且無需開辟第二術(shù)區(qū)，患者體驗(yàn)相對較好。

盡管有上述諸多優(yōu)點(diǎn)，軟組織擴(kuò)張術(shù)仍然未被臨床醫(yī)生作為首選的軟組織增量手段。目前，水凝膠類軟組織擴(kuò)張器目前仍存在諸多局限性亟待解決：（1）初始體積較大，其在前牙單牙缺失位點(diǎn)，特別是薄齦生物型的病例，植入較為困難，其效果仍需要進(jìn)一步改良并證明；（2）軟組織擴(kuò)張中產(chǎn)生的纖維包膜對后期骨增量手術(shù)的影響以及是否需要去除等需要更多臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究；（3）硅膠外殼包裹的水凝膠軟組織擴(kuò)張器需要通過鈦釘進(jìn)行固定以防止滑動，其植入過程仍存在較大創(chuàng)傷性；（4）當(dāng)前的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器多為有機(jī)高分子交聯(lián)形成，其殘留單體存在一定的生物毒性；而天然高分子材料生物相容性較好，制備天然高分子材料構(gòu)成的水凝膠可能成為今后軟組織擴(kuò)張器的改良方向。

隨著高分子生物材料以及形狀記憶等新型智能高分子材料的進(jìn)一步研發(fā)，開發(fā)微創(chuàng)植入、適應(yīng)證廣泛且生物相容性良好的水凝膠類軟組織擴(kuò)張器，使得口腔黏膜軟組織增量的技術(shù)難度大大降低并在臨床廣泛應(yīng)用將成為一種可能。