乳腺血管肉瘤診治研究進(jìn)展

劉蓉 錢明平

乳腺血管肉瘤（breast angiosarcoma,BA）是一種具有高度侵襲性的乳腺惡性腫瘤，來(lái)源于乳腺血管上皮，發(fā)病率低于0.05%[1]。臨床上根據(jù)病因可分為原發(fā)性乳腺血管肉瘤（primary breast angiosarcoma,PBA）和繼發(fā)性乳腺血管肉瘤（secondary breast angiosarcoma,SBA）[2]。PBA好發(fā)于女性，發(fā)病年齡多18～60歲，中位年齡40歲，比乳腺癌發(fā)病年齡早[3]，近年來(lái)有年輕化的趨勢(shì)，可能與檢測(cè)手段提高、患者就診意識(shí)加強(qiáng)等有關(guān)[4]。SBA以老年患者多見(jiàn)，與保乳術(shù)后放射治療、淋巴水腫或輻射后基因突變有關(guān)[5]。目前研究多以個(gè)案報(bào)道或單中心回顧性分析為主，樣本量較小。本文就BA的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療、預(yù)后等方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 BA的病因、發(fā)病機(jī)制

由于BA罕見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制并沒(méi)有被廣泛深入研究，大多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為與長(zhǎng)期接觸化學(xué)物質(zhì)、電離輻射、慢性淋巴水腫、慢性感染及外傷等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期、哺乳期婦女及年輕女性發(fā)病率明顯高于普通人群，推測(cè)雌激素可能會(huì)影響疾病的發(fā)生、發(fā)展，但此觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議[6]。

PBA位于乳腺腺體實(shí)質(zhì)內(nèi)，SBA位置表淺，提示它們可能是兩種來(lái)源不同的腫瘤[4]。SBA包括：乳腺癌根治術(shù)并進(jìn)行局部放射治療后，胸壁或皮膚的繼發(fā)性血管肉瘤；乳腺癌保乳治療并放射治療后，乳腺組織和（或）皮膚的繼發(fā)性血管肉瘤；Stewart-Treves（S-T）綜合征，即乳腺根治術(shù)后淋巴水腫的基礎(chǔ)上發(fā)生的上肢皮膚及軟組織的繼發(fā)性血管肉瘤[2]。隨著為預(yù)防乳腺癌復(fù)發(fā)的術(shù)后放射治療廣泛開(kāi)展，近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道的放射相關(guān)性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma,RAAS）病例數(shù)有所增多，在接受保乳手術(shù)（breast conserving surgery,BCS）并進(jìn)行輔助放射治療的患者中，RAAS 的發(fā)生率為 0.05%～0.30%[5]。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是一種旁分泌生長(zhǎng)因子,作用于內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖而誘導(dǎo)腫瘤擴(kuò)散和淋巴管增生。有研究發(fā)現(xiàn)BA腫瘤細(xì)胞表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子1α和威爾姆斯瘤-1蛋白，兩者協(xié)同作用促進(jìn)了VEGF的轉(zhuǎn)錄[7]，因此認(rèn)為缺氧誘導(dǎo)因子1α在BA的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[8]。

2 BA的診斷

2.1 臨床表現(xiàn) PBA臨床上首發(fā)癥狀多為迅速增大的無(wú)痛性腫塊，腫塊多位于乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)，體積較大，平均直徑5 cm；若腫塊位置表淺則皮膚可發(fā)紅或青紫，容易被誤以為是外傷，較大體積者可有血小板減少和出血表現(xiàn)，即卡-梅綜合征[9]。

SBA位置表淺，在發(fā)病初期外觀改變較輕微且缺乏特異性，主要表現(xiàn)為先前癌癥或手術(shù)區(qū)域附近的多灶性血腫樣藍(lán)紫色瘀斑、皮疹、皮膚增厚或挫傷樣改變，最終可導(dǎo)致潰爛[9]。RAAS也可能僅出現(xiàn)皮膚輕度色素改變而不伴有其他征象，不易觸及從而增加觸診難度，這可能是由于該區(qū)域先前接受過(guò)手術(shù)或者放射治療，邊界較為局限或不規(guī)則，累及的范圍比PBA大。RAAS患者放射治療后2年內(nèi)的保乳術(shù)后往往出現(xiàn)皮膚增厚皺縮等，如果臨床發(fā)現(xiàn)皮膚增厚為放射治療多年后的新發(fā)癥狀，則應(yīng)考慮是否為 RAAS[10]。

2.2 組織病理學(xué) PBA罕見(jiàn)，術(shù)后病理報(bào)告是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[2]。巨檢可見(jiàn)腫瘤1～20 cm，平均5 cm，形狀不規(guī)則，無(wú)包膜，切面多呈實(shí)性、海綿狀。高分化的腫瘤可因血管充血而出現(xiàn)反應(yīng)帶，低分化者可有質(zhì)韌不清的界限，與其他分化較差的肉瘤類似[11]。

鏡下表現(xiàn)差異較大，形態(tài)不規(guī)則的毛細(xì)血管管腔相互吻合形成BA，不同程度的異型性的內(nèi)皮細(xì)胞被覆在血管管腔內(nèi)膜，根據(jù)分化程度將其分為3級(jí)。Ⅰ級(jí)（高分化）：正常的乳腺導(dǎo)管周圍有大小不等、形狀不規(guī)則、相互吻合的血管腔，內(nèi)襯的單層扁平上皮細(xì)胞無(wú)明顯異型性，無(wú)明顯核分裂象及實(shí)性病變，此型預(yù)后最好。Ⅱ級(jí)（中分化）：內(nèi)皮細(xì)胞呈叢狀及乳頭狀向血管腔內(nèi)突起，實(shí)性病變區(qū)＜20%，核分裂象少見(jiàn)。Ⅲ級(jí)（低分化）：上皮細(xì)胞呈多角形或梭形，有明顯異型性，易見(jiàn)核分裂象和壞死出血灶，有大片實(shí)性病變，少見(jiàn)乳腺導(dǎo)管和血管腔隙，此型預(yù)后最差[12]。

2.3 影像學(xué)診斷 BA缺乏特異性影像學(xué)表現(xiàn)，比較來(lái)說(shuō)，MRI對(duì)定性診斷與鑒別診斷的意義最大，有助于確定惡性程度，增強(qiáng)掃描有助于和典型乳腺癌相鑒別[13]。MRI平掃常見(jiàn)腫瘤內(nèi)出血，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)后示病灶外周早期明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化范圍隨時(shí)間延長(zhǎng)而擴(kuò)大類似血管瘤，但BA細(xì)胞中含有的實(shí)性成分較多，因此T2WI上信號(hào)強(qiáng)度不及血管瘤，動(dòng)態(tài)強(qiáng)化曲線多為速升平臺(tái)/流出型，部分低級(jí)別者可呈流入型[14]。而乳腺癌顯示腫塊形狀不規(guī)則，邊界不清，常呈毛刺狀或分葉狀，病灶內(nèi)多有鈣化，增強(qiáng)呈環(huán)形或不均勻強(qiáng)化，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)曲線多呈流出型[9]。

超聲檢查結(jié)果無(wú)特異性表現(xiàn)，少見(jiàn)典型的包塊占位效應(yīng)，其邊緣與周圍正常組織逐漸移行，腫塊可表現(xiàn)為低或高或非均勻回聲，易誤診為良性腫瘤、分葉狀腫瘤或乳腺癌[3]。鉬靶結(jié)果多表現(xiàn)為腫塊或不對(duì)稱影，若有鈣化區(qū)域則常缺乏惡性特征，約1/3患者鉬靶檢查假陰性，可能原因?yàn)橄袤w結(jié)構(gòu)致密，而B(niǎo)A由血管腔組成，細(xì)胞密度低，且沿著脂肪及腺體間生長(zhǎng)，無(wú)明顯界限[5]。

2.4 免疫組化檢查 免疫組化對(duì)BA的診斷具有重要作用，第Ⅷ因子相關(guān)抗原作為內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志性抗原，在血管肉瘤細(xì)胞中有高達(dá)40%～100%表達(dá)率，CD34、CD31也可以輔助診斷[9]。轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)基因（ETS-related gene,ERG）、FLI-1基因是標(biāo)記的新抗體，其靈敏度和特異度均高于CD34、CD31[3]。

2.5 鑒別診斷 組織病理學(xué)檢查有助于同其他疾病相鑒別。BA的病理組織形態(tài)變異很大，同一腫瘤組織因取樣位置不同，可表現(xiàn)出不同的形態(tài)和分化程度，使其容易與其他病變相混淆，從而給病理診斷帶來(lái)困難[15]，因此應(yīng)廣泛取材，取樣不宜過(guò)小，同時(shí)仔細(xì)觀察辨別，才能做出正確診斷。高分化BA可類似良性血管瘤，但前者直徑多＞2 cm，主要由相互吻合形態(tài)不規(guī)則的血管腔構(gòu)成，內(nèi)皮細(xì)胞多見(jiàn)核分裂象，細(xì)胞異型性明顯；良性血管瘤一般直徑＜2 cm，由分散的血管腔隙組成，內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)明顯異型性，核分裂象亦少見(jiàn)。低分化的BA有時(shí)可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞，容易同低分化的乳腺癌相混淆，但前者可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)單個(gè)紅細(xì)胞，或內(nèi)含紅細(xì)胞的腔隙狀結(jié)構(gòu)，而后者血管源性標(biāo)志物免疫組化顯示為陰性。另外，不典型的低分化BA還需要與惡性黑色素瘤、肉瘤樣癌和化生性癌等其它類型惡性腫瘤通過(guò)免疫組化標(biāo)記相鑒別[6]。

3 BA的治療

由于BA較為罕見(jiàn)，臨床缺乏前瞻性研究，也沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此其最佳治療方法尚不清楚[16]。手術(shù)（乳房切除術(shù)或廣泛切除）仍然是基本治療方法。由于該病極具侵襲性，且有局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的傾向，應(yīng)輔助其他治療方法，如化學(xué)治療或放射治療[17]，作用效果還沒(méi)有完全確定[18]。局部復(fù)發(fā)的病理預(yù)測(cè)因素（腫瘤大?。? cm、壞死、有絲分裂象旺盛）可以預(yù)測(cè)患者更有可能從積極的局部治療（如輔助放射治療）中獲益[19]。

北美的一項(xiàng)針對(duì)專科醫(yī)生的郵箱問(wèn)卷調(diào)查數(shù)據(jù)顯示：92%的放射治療醫(yī)師和56%的內(nèi)科腫瘤醫(yī)師推薦使用放射治療，最常見(jiàn)的治療建議是三模式治療，即先手術(shù)后輔助化學(xué)治療，再輔助放射治療[16]。

3.1 手術(shù)治療 手術(shù)治療是目前最主要的治療方式，常用的手術(shù)方式包括局部切除、廣泛切除和乳房切除術(shù)，乳房切除術(shù)并切緣陰性是標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[8]。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于腫瘤較大、多灶性、位置較深的患者，乳房切除術(shù)是首選的干預(yù)措施，有研究表明，與接受腫瘤切除術(shù)的患者相比，接受根治性手術(shù)的SAB患者，其疾病特異性生存率更高（86% 比 46%）[20]。

BCS通常用于小腫瘤，如果陰性邊緣足夠，BCS也可以作為外科治療的明確方法。有研究顯示，在PBA患者中，乳房切除術(shù)組與BCS組相比有更短的總生存期，然而，在SBA患者中，BCS組和乳房切除術(shù)組之間的生存結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[21]。也有研究指出對(duì)于RAAS，根治性手術(shù)與保守性手術(shù)相比可以提高5年生存率，降低復(fù)發(fā)率[22]。

在臨床工作中，手術(shù)方式的選擇需要結(jié)合乳房體積、腫瘤大小、病灶浸潤(rùn)范圍和患者意愿等情況[5]，手術(shù)切除與重建需要一個(gè)包括乳腺外科、腫瘤科、整形外科在內(nèi)的多學(xué)科綜合治療團(tuán)隊(duì)[13]。

BA早期可血行轉(zhuǎn)移至對(duì)側(cè)乳腺、肺、骨骼、腦、肝臟、卵巢及皮膚、眼眶及皮下組織等器官，幾乎不發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故腋窩淋巴結(jié)清掃不作為常規(guī)手術(shù)治療要求，除非有胸肌浸潤(rùn)或周圍組織粘連[10]。

3.2 化學(xué)治療 目前國(guó)際上對(duì)于BA的化學(xué)治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，治療經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自于小型病例回顧和非乳房軟組織肉瘤研究進(jìn)展[23]。血管肉瘤的一線化學(xué)治療是基于蒽醌的標(biāo)準(zhǔn)肉瘤治療方案，對(duì)于轉(zhuǎn)移患者聯(lián)合應(yīng)用烷基化劑如異環(huán)磷酰胺[24]。與其他軟組織肉瘤不同，血管肉瘤也被證明對(duì)紫杉烷高度敏感，紫杉醇已被證明在治療晚期血管肉瘤方面特別有效。鉑基烷基化劑如順鉑的作用尚未確定，它與阿霉素聯(lián)合應(yīng)用被證明比單藥阿霉素更有效，阿霉素、紫杉醇和順鉑治療方案可長(zhǎng)期誘導(dǎo)緩解轉(zhuǎn)移性血管肉瘤[25]，這類藥物或許可以作為治療BA的輔助化學(xué)治療方案。有研究指出沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用蒽環(huán)類異環(huán)磷酰胺或吉西他濱-紫杉烷聯(lián)合化學(xué)治療方案對(duì)PBA有任何生存益處，但考慮到細(xì)胞毒性化學(xué)治療在轉(zhuǎn)移性BA中的作用，對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的局限性BA患者應(yīng)該提倡輔助化學(xué)治療[21]。

由于BA患者不常見(jiàn)，臨床上難以通過(guò)隨機(jī)臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估阿霉素、紫杉醇和順鉑等藥物輔助化學(xué)治療后的總體反應(yīng)和無(wú)進(jìn)展生存情況，只能通過(guò)個(gè)案報(bào)道來(lái)獲取相關(guān)信息，但是存在樣本量小，基線資料差異大且難以標(biāo)準(zhǔn)化的缺陷。因此，臨床需要尋找一種替代方法來(lái)為輔助化學(xué)治療的效果的評(píng)估提供證據(jù)。近年來(lái)，國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)、美國(guó)流行病學(xué)研究提供了一些血管肉瘤治療的數(shù)據(jù)，極大地幫助了對(duì)治療效果和患者預(yù)后的分析[25]。

3.3 放射治療 有研究發(fā)現(xiàn)使用輔助放射治療可以避免復(fù)發(fā)，特別是對(duì)于顯微鏡下陽(yáng)性切緣（R1）切除的患者[20]，另一研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)加放射治療的5年局部無(wú)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為57%，而單獨(dú)手術(shù)的5年局部無(wú)復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為34%[26]。由于反復(fù)放射治療具有累積毒性效應(yīng)，對(duì)RAAS進(jìn)行放射治療應(yīng)保持謹(jǐn)慎[8]。有研究表示，在以前接受過(guò)放射治療的區(qū)域或以前手術(shù)的脆弱組織周圍進(jìn)行放射治療，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)或治療相關(guān)的并發(fā)癥，如肋骨骨折、肺炎、軟組織壞死和傷口愈合延遲[23]。

3.4 靶向治療 靶向治療是一種新興的腫瘤免疫治療方法，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）通過(guò)靶向程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）、程序性死亡受體-1（programmed cell death protein-1,PD-1）和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原達(dá)到抗腫瘤的效果，極大延長(zhǎng)了晚期腫瘤患者的生存時(shí)間[27]。有病例報(bào)告顯示，在使用抗PD-1抗體治療的患者中，內(nèi)臟和皮膚血管肉瘤對(duì)藥物有顯著的反應(yīng)[28]。在一項(xiàng)關(guān)于接受ICI治療的血管肉瘤患者的系列病例報(bào)告中，1例PBA患者接受了吉西他濱/多西他賽、阿昔替尼加派姆單抗的治療，12周后病情持續(xù)進(jìn)展，于31周死亡，另1例放射相關(guān)性血管肉瘤患者接受了派姆單抗的治療，12周后部分緩解[26]。

使用抗生長(zhǎng)因子抗體進(jìn)行靶向治療是另一治療手段，對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）-A、VEGF-C及其血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）1等主要血管生長(zhǎng)因子受體的探索，為抑制血管生成提供了一個(gè)新的治療靶點(diǎn)[29]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可靶向抑制VEGFR1/2/3、纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibrogrowth factor receptor,FGFR）1/2/3、血小板源生長(zhǎng)因子受體（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）α/β、c-Kit、Ret等激酶活性，二期臨床試驗(yàn)顯示在軟組織肉瘤中表現(xiàn)出一定療效，但目前還尚未有應(yīng)用于BA的報(bào)道[30]，這為應(yīng)用此藥物抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)來(lái)治療BA提供新思路。

4 預(yù)后

BA預(yù)后極差，5年生存率約為33%[31]，平均無(wú)瘤生存期2.26年，總生存期2.96年[12]。有研究發(fā)現(xiàn)年齡、分化程度、分期、多/單發(fā)癌、腫瘤直徑對(duì)預(yù)后有明顯影響，并且是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)年齡與不良預(yù)后的發(fā)生率呈正相關(guān)，53～74歲組發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)是＜53歲組的2.026倍，而＞74歲組發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)則是＜53歲組的3.454倍[32]。組織分級(jí)越高，疾病預(yù)后越差，低級(jí)別腫瘤的5年無(wú)病生存率高達(dá)76%，平均病程為15年，而高級(jí)別腫瘤的5年無(wú)病生存率只有15%，病程＜15個(gè)月[30]。BA合并其他腫瘤可導(dǎo)致患者預(yù)后不良，死亡風(fēng)險(xiǎn)比是僅有BA患者的2.162倍[33]。隨著腫瘤直徑的增大，發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)比增高[33]。

PBA與SBA預(yù)后的差異尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，與SBA相比，PBA患者的生存時(shí)間明顯更長(zhǎng)，且不太容易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。但也有研究提示PBA和SBA似乎具有相似的潛在腫瘤生物學(xué)特性，并表現(xiàn)出相似的自然病程[23]。

5 小結(jié)

BA是一類發(fā)病率較低但預(yù)后較差的高度惡性腫瘤，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、病史和超聲等檢查輔助診斷，早期診斷和早期手術(shù)治療是改善預(yù)后的最好途徑，術(shù)后病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，全面的取材可以更好對(duì)腫瘤進(jìn)行分級(jí)、分期。BA復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高，可采取多模式治療如輔助放射治療、化學(xué)治療、免疫治療和靶向治療來(lái)改善療效。