腔內(nèi)影像學(xué)方法評價(jià)降脂治療對冠狀動脈粥樣硬化斑塊影響的研究進(jìn)展

張 爽，李之凡，錢 杰，吳娜瓊

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 國家心血管病中心 心血管代謝中心, 北京 100037)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)在我國患病率和致死率逐年上升。動脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展或者斑塊破裂是引起心血管事件的最主要原因之一[1]。大量證據(jù)證實(shí)低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)在內(nèi)皮下沉積是ASCVD發(fā)病的主要病因之一，而且目前大量研究證實(shí)降低LDL-C可以有效改善患者預(yù)后。腔內(nèi)影像學(xué)方法，包括血管內(nèi)超聲(intravascular ultra-sound, IVUS)以及光學(xué)相干成像(optical coherence tomography, OCT)等手段均可以獲得血管壁結(jié)構(gòu)以及斑塊成分和特征等信息[2]。本綜述旨在回顧有關(guān)腔內(nèi)影像學(xué)方法對于降脂治療在穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊影響的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腔內(nèi)影像學(xué)與斑塊特征

IVUS通過超聲波原理采集聲學(xué)信號進(jìn)行成像。而OCT則通過光學(xué)信號對冠脈血管進(jìn)行成像，兩者都可以獲得冠脈橫截面圖像來檢測斑塊結(jié)構(gòu)特征[2]。

患者心血管事件的發(fā)生并不僅僅與斑塊數(shù)量、病變狹窄程度相關(guān)，而且與斑塊的性質(zhì)也存在緊密聯(lián)系，即斑塊是否為具備不穩(wěn)定因素的易損斑塊。這是由于不穩(wěn)定斑塊容易發(fā)生破裂，繼發(fā)腔內(nèi)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致心血管事件發(fā)生。易損斑塊其特征一般為薄帽纖維脂質(zhì)斑塊(thin-cap fibroatheroma，TCFA)、較大壞死核心(necrotic core，NC)體積、血管重構(gòu)活躍、鈣化以及炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤等[1, 3-4]。通過腔內(nèi)影像學(xué)手段可以獲得更為細(xì)致的斑塊結(jié)構(gòu)特征[2, 4]。纖維帽變薄、NC體積增大和點(diǎn)狀鈣化增加等意味著斑塊進(jìn)展；反之，纖維帽增厚、NC體積縮小以及鈣化程度增加等則意味著斑塊逆轉(zhuǎn)[2, 4]。除IVUS和OCT外，基于光譜算法的近紅外光譜成像(near-infrared spectroscopy, NIRS)還可識別斑塊中的脂質(zhì)成分，主要可以評價(jià)不穩(wěn)定斑塊中脂質(zhì)核心的大小，最大脂質(zhì)核心負(fù)荷指數(shù)(lipid core burden index，LCBI)作為NIRS的主要指標(biāo)，其中以>4 mm節(jié)段LCBI(maxLCBI4 mm)的斑塊視為不穩(wěn)定斑塊[2]。目前認(rèn)為患者LCBI水平較高，斑塊穩(wěn)定性較差，則患者預(yù)后越差[5-6]。

2 借助腔內(nèi)影像學(xué)評價(jià)傳統(tǒng)降脂藥物對于斑塊影響的相關(guān)研究

他汀類藥物作為ASCVD患者降脂治療的基石藥物，在臨床上廣泛使用。業(yè)已證實(shí)他汀類藥物降低LDL-C并能有效降低患者主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)發(fā)生率。依折麥布作為腸道膽固醇吸收抑制劑，在聯(lián)合他汀類藥物的基礎(chǔ)上可以進(jìn)一步降低LDL-C，并有效降低患者M(jìn)ACE事件發(fā)生率。

2.1 斑塊體積

目前研究認(rèn)為斑塊體積較大的患者預(yù)后較差[2, 4]。對于斑塊體積的研究一般以斑塊體積百分比(percent atheroma volume，PAV)和斑塊總體積(total atheroma volume, TAV)為研究對象。既往一系列隨機(jī)對照試驗(yàn)以及回顧性研究認(rèn)為他汀類藥物降低患者LDL-C，從而使得斑塊體積減小，甚至發(fā)生斑塊逆轉(zhuǎn)。在ASTEROID研究中，采用瑞舒伐他汀40 mg/d干預(yù)后，患者LDL-C從基線水平的(130.4±34.3)mg/dL降低至(60.8±20.0)mg/dL(1 mg/dL LDL-C=0.026 mmol/L LDL-C)，結(jié)果顯示較基線相比，PAV減少0.98%，TAV減少14.7 mm3[7]。SATURN研究證實(shí)了他汀類藥物對斑塊體積的長期作用，隨機(jī)對患者應(yīng)用瑞舒伐他汀40 mg/d或者阿托伐他80 mg/d干預(yù)24個(gè)月，采用IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，PAV較基線減少1.6%±3.6%(P<0.001)，TAV較基線減少(11.0±23.3)mm3(P<0.001),并且PAV的減少與LDL-C降低呈正相關(guān)[8]。STABLE研究納入312例患者，隨機(jī)給予瑞舒伐他汀40 mg/d或10 mg/d干預(yù)24個(gè)月，采用虛擬組織成像IVUS(VH-IVUS)檢測其斑塊體積，結(jié)果顯示經(jīng)他汀類藥物干預(yù)后，TAV、PAV均較基線顯著減少[TAV(202.9±72.3)mm3vs.(188.5±67.8)mm3，P<0.01；PAV 51.4%±8.3%vs.50.4%±8.8%，P<0.05]。雖然瑞舒伐他汀40 mg/d組的LDL-C降低更為顯著，但斑塊體積改變程度在兩組間無顯著差異[9]。PURI等人分析發(fā)現(xiàn)，相較中等強(qiáng)度他汀而言，高強(qiáng)度他汀可顯著減少斑塊TAV以及PAV[10]。

依折麥布聯(lián)合他汀類藥物可以進(jìn)一步降低LDL-C，部分研究對比了他汀單藥和聯(lián)合用藥對患者斑塊的影響。HEAVEN研究入選89例穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)接受阿托伐他汀80 mg/d聯(lián)合依折麥布或者僅使用常規(guī)劑量他汀。經(jīng)12個(gè)月干預(yù)后，經(jīng)VH-IVUS發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組患者PAV減少0.4%，而常規(guī)組增加1.4%(P<0.05)[11]。除在穩(wěn)定性心絞痛患者外，Hougaard等納入87例急性冠脈綜合征患者，隨機(jī)接受阿托伐他汀80 mg/d聯(lián)合依折麥布(或者安慰劑)12個(gè)月，IVUS檢查結(jié)果顯示，聯(lián)合依折麥布組TAV從基線200 mm3下降至189.3 mm3(P<0.001)，PAV從基線40.1%±8.6%下降至39.2%±9.0%(P<0.05)[12]。PRECISE-IVUS研究則同時(shí)納入100例急性冠脈綜合征患者和102例穩(wěn)定性冠心病患者，隨機(jī)給予阿托伐他汀單藥或阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布，經(jīng)干預(yù)9～12個(gè)月后，聯(lián)合用藥組LDL-C水平降低優(yōu)于他汀單藥組[63.2±16.3)mg/dLvs.(73.3±20.3)mg/dL，P<0.001]。經(jīng)IVUS檢查，聯(lián)合用藥組PAV顯著減少(78%vs.58%,P<0.01)。并且聯(lián)合治療下急性冠脈綜合征患者PAV以及TAV變化較穩(wěn)定性心絞痛患者更大，鑒于此，針對高?；颊呗?lián)合治療是有效的治療手段[13]。目前鑒于降脂治療研究的結(jié)果認(rèn)為，對于患者LDL-C為1.80～2.08 mmol/L則斑塊不會進(jìn)展，LDL-C在1.80 mmol/L以下或者更低，則斑塊發(fā)生逆轉(zhuǎn)[4, 7,11]。

Lee等人發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)過他汀聯(lián)合依折麥布干預(yù)3個(gè)月后較他汀單藥LDL-C降低更顯著[-(20.4±17.1)mg/dLvs.-(36.8±17.4)mg/dL，P<0.001]，然而患者基線和隨訪TAV變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的斑塊體積改變同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。Masuda等人納入51例穩(wěn)定性心絞痛患者，隨機(jī)接受6個(gè)月瑞舒伐他汀5 mg/d單藥或者聯(lián)合依折麥布，聯(lián)合用藥組降低LDL-C效果顯著(P<0.01), 然而IVUS檢查發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組PAV改變并不顯著(-13.2%vs.-3.1%,P=0.050)[15]。ZIPANGU研究中納入131例穩(wěn)定型心絞痛患者，隨機(jī)接受阿托伐他汀聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布，干預(yù)9個(gè)月后經(jīng)IVUS檢查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療下PAV較基線顯著減少(50.0%±9.8%vs.49.3%±9.8%，P<0.05)，而他汀單藥卻沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，通過冠脈內(nèi)鏡對斑塊顏色的檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，他汀單藥組和聯(lián)合組都可以在短期內(nèi)實(shí)現(xiàn)患者黃色斑塊分級下降(他汀單藥組，2.1±1.1vs.1.7±1.0，P<0.01；聯(lián)合組，2.2±1.2vs.1.8±1.2，P<0.01)[16]。據(jù)目前研究發(fā)現(xiàn)，短期降脂治療的患者斑塊體積逆轉(zhuǎn)并不明顯，但是短期內(nèi)患者斑塊趨于穩(wěn)定。

他汀類藥物除通過降低LDL-C使得斑塊體積減小外，還可通過抗炎作用使壞死核心(necrotic core，NC)減小，其中C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和高敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive-CRP，hs-CRP)與患者NC改變相關(guān)[17]。SATURN研究中，經(jīng)降脂干預(yù)后患者CRP降低0.2 mg/L，并且與NC改變相關(guān)(r=0.25,P=0.03)[8]。STABLE研究同樣得出NC與hs-CRP相關(guān)(r=0.184,P=0.015)[9]。

2.2 纖維帽厚度

TCFA(斑塊核心<65 μm)易發(fā)生斑塊破裂而導(dǎo)致心血管事件。對于斑塊纖維帽的檢測，OCT比IVUS具備更高的分辨能力，能檢測斑塊中更為精細(xì)的形態(tài)學(xué)特征[2,4,18]。CHIA等人回顧了48例接受OCT檢查的患者，其中使用他汀的患者LDL-C水平較低[(2.23±0.78)mmol/Lvs.(3.26±0.62)mmol/L，P<0.001]，TCFA比例無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(31%vs.50%，P=0.24)。但使用他汀后纖維帽出現(xiàn)增厚趨勢(78 μmvs.49 μm,P=0.07)[19]。OCT-Formidable注冊研究則回顧了285例患者，與未使用他汀組相比，使用他汀組TCFA和纖維帽厚度存在顯著性差異[TCFA，他汀組51.3%vs.非他汀組71.9%,P<0.001；纖維帽厚度，他汀組(83.1±50.9)μmvs.非他汀組(67.1±47.5)μm,P<0.01]，他汀可以穩(wěn)定斑塊并減少斑塊破裂(他汀組55.3%vs.非他汀組76.3%,P<0.001)[3]。IBIS-4研究同樣采用瑞舒伐他汀40 mg/d干預(yù)13個(gè)月，患者纖維帽厚度從基線(64.9±19.9)μm增加至(87.9±38.1)μm(P<0.01)，并且69.2%TCFA逆轉(zhuǎn)為非TCFA形態(tài)[20]。以上研究均發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可以增加患者纖維帽厚度，此外不同強(qiáng)度他汀的研究中，EASY-FIT研究認(rèn)為不僅20 mg/d阿托伐他汀比5 mg/d阿托伐他汀降低LDL-C顯著(-46%vs.-38%,P<0.01)，并且增加纖維帽厚度也更為顯著(69%vs.17%，P<0.001)[21]。較EASY-FIT研究采用最大劑量20 mg/d的阿托伐他汀相比，而后的2組RCT研究對患者隨機(jī)使用阿托伐他汀60 mg/d或20 mg/d，12個(gè)月后發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度他汀對于患者纖維帽厚度改變更為顯著，高強(qiáng)度他汀更為有效地穩(wěn)定斑塊[22-23]。STABLE研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)他汀類干預(yù)后TCFA從基線44%降至20%(P<0.001)[9]。以上研究均針對他汀類對纖維帽厚度的長期影響，而ESCORT研究則通過患者接受匹伐他汀4 mg/d干預(yù)時(shí)間不同，探究接受3周、36周他汀治療對纖維帽厚度影響。3周隨訪結(jié)果顯示患者纖維帽厚度增加(160 μmvs.140 μm，P<0.05)[24]。該研究發(fā)現(xiàn)短期他汀治療就可以增加患者纖維帽厚度。

2.3 脂質(zhì)核心

在識別斑塊脂質(zhì)成分上，NIRS較OCT和IVUS更為敏感[2, 5]。YELLOW研究納入87例患者，隨機(jī)接受40 mg/d瑞舒伐他汀或者標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度他汀，經(jīng)NIRS檢查發(fā)現(xiàn)，高強(qiáng)度他汀組LCBI顯著降低，而標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度組則沒有顯著變化，高強(qiáng)度他汀較低強(qiáng)度對maxLCBI4 mm改變更為明顯[25]。除此之外，Honda等納入49例患者，發(fā)現(xiàn)HDL與maxLCBI4 mm改變相關(guān)(P<0.001)，但LDL-C降低和脂質(zhì)核心減少之間卻無顯著相關(guān)性(P=0.63)[26]?，F(xiàn)階段的研究結(jié)果還存在一定爭議，可能與研究本身樣本量較小、觀察時(shí)間較短以及其他一些混雜因素有關(guān)。

2.4 鈣化

鈣化斑塊在動脈粥樣硬化患者中常見，現(xiàn)有研究認(rèn)為鈣化程度和不同鈣化類型與心血管事件發(fā)生密切相關(guān)，其中點(diǎn)狀鈣化(鈣化直徑<3 mm)更容易導(dǎo)致患者斑塊破裂[2, 4]。研究認(rèn)為斑塊體積改變也與鈣化相關(guān)，高強(qiáng)度他汀治療不僅促進(jìn)斑塊體積的減小，而且還會引起鈣化程度的增加。尤其高劑量他汀顯著提升斑塊鈣化程度，而鈣化程度較高的斑塊較為穩(wěn)定[10,27]。如SATURN研究發(fā)現(xiàn)患者在長期使用他汀的情況下較基線患者鈣化密度增加0.32 mm3(P<0.01)，鈣化體積增加[8]。

3 借助腔內(nèi)影像學(xué)評價(jià)PCSK9抑制劑對于斑塊影響的相關(guān)研究

除他汀類藥物和依折麥布外，新近上市的PCSK9抑制劑亦可顯著降低LDL-C。GLAGOV研究納入968例患者隨機(jī)接受PCSK9抑制劑evolocumab 420 mg/d或者安慰劑。經(jīng)過76周干預(yù)后，與安慰劑組相比，PCSK9組患者經(jīng)時(shí)間加權(quán)的LDL-C水平較低(93 mg/dLvs.36.6 mg/dL，P<0.001)，PAV在PCSK9組降低0.95%，顯著優(yōu)于安慰劑組(增加0.05%)(P<0.001)，而TAV在兩組間亦存在顯著差異(PCSK9組-5.8 mm3vs.安慰劑組-0.9 mm3,P<0.001)[28]。ODYSSEY J-IVUS研究，206例患者隨機(jī)接受PCSK9抑制劑和他汀36周干預(yù)后，PCSK9抑制劑組患者的LDL-C下降更為顯著(P<0.000 1)。雖然，PCSK9組患者PAV、TAV改善比例更高，但兩組間改變并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[29]。借助NIRS和IVUS，Hideaki等人納入53例患者使用PCSK9抑制劑或者高強(qiáng)度他汀，12個(gè)月后經(jīng)NIRS-IVUS隨訪患者，分析顯示TAV和PAV改變與患者LDL-C改變相關(guān)(TAV，r=0.316，P<0.01；PAV，r=0.386，P<0.001)，PCSK9組的患者maxLCBI4 mm顯著降低[57.0(0～223.0)vs.25.5(-5.5～119.3)，P<0.01][30]。

除斑塊體積外，Yano等人報(bào)道OCT觀察發(fā)現(xiàn)，較僅使用他汀的患者，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合使用PCSK9抑制劑可以增加患者纖維帽厚度[31]。高飛等人同樣在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合PCSK9抑制劑，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥可進(jìn)一步降低患者LDL-C水平[(1.72±0.51)mmol/Lvs.(0.96±0.59)mmol/L，P<0.0001]，并且纖維帽厚度增加顯著(18 μmvs.13.2 μm,P<0.05)[32]。脂蛋白a[Lp(a)]作為心血管疾病發(fā)病殘余風(fēng)險(xiǎn)的重要因素也同樣受到重視，Niccoli等人研究發(fā)現(xiàn)高水平Lp(a)水平是不穩(wěn)定的高危斑塊形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(罪犯血管狹窄、形成TCFA和脂質(zhì)弧變大)[33]。而PCSK9抑制劑作為目前可以降低患者Lp(a)的藥物，Muramatsu等人借助OCT發(fā)現(xiàn)高水平Lp(a)和TCFA密切相關(guān)(P=0.001)。尤其在同時(shí)伴有LDL-C>100 mg/dL的情況下，Lp(a)水平和斑塊纖維帽厚度相關(guān)[34]。Omori等人回顧了5例使用PCSK9抑制劑患者的9根狹窄≥50%的血管，LDL-C水平從115 mg/dL降低至44 mg/dL(P<0.01)。經(jīng)NIRS檢查，病變處maxLCBI4 mm從基線442顯著下降至191(P<0.01)[35]。在更大樣本量研究中，Ota等人同樣也發(fā)現(xiàn)使用PCSK9抑制劑后患者maxLCBI4 mm下降顯著(P=0.01)，并且其報(bào)道m(xù)axLCBI4 mm的改變與LDL-C降低程度相關(guān)[30]。目前借助腔內(nèi)影像學(xué)探討PCSK9抑制劑對斑塊的影響仍需要更多的研究。

綜上所述，目前借助腔內(nèi)影像學(xué)手段可以提供斑塊結(jié)構(gòu)及特征等方面更為細(xì)致和更為客觀的圖像，并可以幫助醫(yī)生識別高危斑塊。利用腔內(nèi)影像學(xué)手段可為發(fā)現(xiàn)降脂治療(包括他汀類藥物、依折麥布以及新型降脂藥物PCSK9抑制劑等)對斑塊的穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)提供有力證據(jù)。