放射性皮膚纖維化的研究進展

莫韋 曹建平 余道江 張舒羽

1 蘇州大學放射醫(yī)學與防護學院，放射醫(yī)學與輻射防護國家重點實驗室，蘇州215123；2 成都醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院，核工業(yè)四一六醫(yī)院整形外科，成都610051；3 四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院放射醫(yī)學研究室，成都 610041

放射性皮膚纖維化是電離輻射所致皮膚損傷的晚期效應，常見于放射性核事故和腫瘤放療等之后。電離輻射引起的皮膚損傷有急性損傷和慢性損傷2 種。急性放射性皮膚損傷是功能干細胞減少、皮膚內皮細胞改變、炎癥以及皮膚細胞壞死的綜合結果。慢性放射性皮膚損傷會持續(xù)數年，久治不愈，機理不明，晚期多發(fā)展為纖維化。纖維化指正常組織成分破壞，被基質和雜亂的膠原纖維取代，其特征通常是細胞外基質（extracellular matrix，ECM）成分的產生和沉積的增加，并伴有大量肌成纖維細胞的積累。正常傷口修復和疤痕形成過程中要對許多與ECM 合成和降解有關的蛋白質進行嚴格調節(jié)，包括結構蛋白質、分解蛋白質的蛋白酶和蛋白酶抑制劑等。當正常的ECM 合成和降解平衡被破壞，會導致膠原蛋白和其他ECM 成分的過度積累，最終形成纖維化[1]。纖維化組織重塑通常會導致器官功能衰竭，且與疾病的高發(fā)病率和病死率相關[2]。

1 放射性皮膚纖維化的影響因素

放射性皮膚纖維化影響因素較多：（1）與治療方式（輻射）相關的因素，主要包括患者接受的放療總劑量、分割放療的單次劑量、受照射的組織體積以及放療的時間等；研究結果表明，放射性皮膚纖維化的程度與放療劑量的增加和分割次數的減少、照射范圍的擴大以及治療時間的延長直接相關[3]。（2）與治療相關的因素，比如同時使用化學療法以及在放療之前或之后聯(lián)合手術治療等都會對放射性纖維化的發(fā)生產生一定影響[4]。（3）與患者自身相關的因素，如患有結締組織疾病的患者發(fā)生放射性皮膚纖維化的可能性增加，特別是患有全身性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡或馬凡氏綜合癥的患者，其發(fā)生放射性皮膚纖維化的可能性及嚴重程度明顯增加[3]。（4）遺傳因素，如乳腺癌患者接受放療后放射性皮膚纖維化風險的增加與共濟失調毛細血管擴張突變基因的遺傳變異有關，該基因主要負責DNA 雙鏈斷裂修復。雙鏈斷裂等類型的DNA 改變是長期的，即使最初的損傷不再存在，這種反應仍持續(xù)存在，因此它們可能在放射性纖維化反應的發(fā)展中起重要作用[5]。

2 放射性皮膚纖維化的臨床表現(xiàn)

放射性皮膚纖維化是指在放射損傷后，ECM 合成與降解失衡導致膠原及其他ECM 成分過度沉積的過程。其主要機制為：接受照射后的皮膚組織中轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）β1、基質金屬蛋白酶等的表達發(fā)生改變，進而誘導組織中纖維化形成相關蛋白（如膠原蛋白、纖維連接蛋白及其他糖蛋白等）表達的增加，從而導致ECM 合成與降解失衡。放射性皮膚纖維化出現(xiàn)的時間較晚，是放療晚期的并發(fā)癥，通常在放療后4～12 個月發(fā)生，可持續(xù)數年，它幾乎影響身體所有受到輻射的部位，臨床表現(xiàn)取決于受照射的組織類型，多表現(xiàn)為疼痛、硬化、脫發(fā)和潰瘍等[6]。一般情況下，皮膚纖維化的主要特征為真皮層增厚、毛囊與汗腺等阻塞和皮膚中Ⅰ型與Ⅲ型纖維化膠原蛋白大量積累。電離輻射所致晚期皮膚損傷可表現(xiàn)為干燥病、皮膚鱗狀和色素沉著，且會導致毛囊、指甲及皮脂腺等皮膚附屬器的喪失。放射性皮膚纖維化表現(xiàn)為皮膚外觀的改變（干燥、魚鱗狀）、皮膚彈性消失與攣縮、皮膚堅硬難以捏起折痕，可伴發(fā)毛細血管擴張、疼痛與瘙癢。部分患者甚至會發(fā)生進展性的皮膚纖維化，反復出現(xiàn)皮膚感染，嚴重影響患者的長期生存質量[7]。

3 放射性皮膚纖維化的產生機制

輻射誘導纖維化是一個復雜的過程，涉及多個細胞和非細胞因子的共同作用，這些細胞因子介導輻射損傷的愈合過程。

3.1 分子機制

3.1.1 白細胞介素（interleukin，IL）家族分子

炎癥反應被認為是放射性纖維化發(fā)生的重要決定因素。放射性炎癥持續(xù)數月或數年后，可發(fā)展為放射性纖維化[5]。放療初期會立即產生炎癥反應，早期放射性炎癥反應主要由促炎細胞因子（IL-1、IL-3、IL-5、IL-6）、腫瘤壞死因子α、趨化因子、受體酪氨酸激酶和黏附分子（細胞間黏附分子1、E 選擇素和血管細胞黏附蛋白）等引起。經射線照射后，受損的皮膚和內皮細胞釋放的細胞因子將嗜中性粒細胞募集到輻射位點，進入輻照部位的嗜中性粒細胞被進一步刺激后釋放促炎細胞因子，這些因子可募集嗜酸性粒細胞和嗜中性粒細胞產生局部炎癥反應，并增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的形成。單核細胞和淋巴細胞隨后進入受輻照組織。單核細胞分化為巨噬細胞，并釋放血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF），從而刺激血管生成和成纖維細胞的遷移；巨噬細胞還可與固有內皮細胞、成纖維細胞和表皮細胞一起分泌TGF-β[8]。上述細胞因子中腫瘤壞死因子α、IL-6 和IL-1 主要參與炎癥反應，而TGF-β 和PDGF 則參與調節(jié)成纖維細胞的活性，并促進ECM 蛋白的產生[9]。

IL-1 和IL-6 在放射性纖維化的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。IL-1 有助于放射后急性炎癥反應的發(fā)生，并能激活T 細胞和B 細胞，它還能在纖維化后期促進成纖維細胞的增殖及膠原的合成[10]。皮膚中IL-1 的產生主要受單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、角質形成細胞和許多其他免疫介質的調節(jié)。IL-1 在放射性皮膚炎癥的發(fā)展中起重要作用，Janko 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，缺乏IL-1 或IL-1 受體的小鼠出現(xiàn)皮膚炎癥的情況較少，病理變化不嚴重，該研究為緩解早期的放射性皮炎提供了潛在的治療靶點。IL-6 是一種由成纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞和骨髓細胞產生的促炎性細胞因子，在放射損傷的急性階段表達水平升高，且患者受照后IL-6 水平的升高與腫瘤的療效以及晚期纖維化的發(fā)展有關[12]。TGF-β 超家族由3 種同工型TGF-β1、β2 和β3 組成，參與調節(jié)胚胎發(fā)育、細胞周期和傷口愈合等生理過程，是一種有效的纖維化因子[13]。TGF-β1 在纖維增生性疾病中起關鍵作用，傷口愈合或電離輻射等因素可誘導TGF-β1 在數小時內活化，其水平會在放射損傷的早期階段升高，并且會激活許多與放射性皮炎發(fā)生機制相關的纖維化途徑。此外，血管生成、細胞黏附和基質重建相關的蛋白質，以及血小板反應蛋白1 等也能促進TGF-β1 的活化[14]。

3.1.2 TGF-β/Smad 信號通路

TGF-β 可結合TGF-βI 型受體，從而誘導細胞內受體相關Smads（R-Smads）的激活和磷酸化，活化的R-Smads 與co-Smad（Smad4）形成異源異構體復合物，通過直接與DNA或其他轉錄因子結合，轉移到細胞核內并誘導纖維化基因轉錄[15]。TGF-β 也激活非Smad 途徑，但下游的細胞內信號傳導因子主要是Smad 蛋白[13]。

3.1.3 非Smad 介導的TGF-β 途徑

TGF-β 除激活Smad 信號傳導外，也參與纖維化發(fā)病機制相關的多種替代途徑，例如由細胞外信號調節(jié)激酶、p38 和c-Jun 氨基末端蛋白激酶介導的促分裂原激活的蛋白激酶途徑、Rho 相關激酶（Rho-associated kinase，ROCK）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶途徑等[16]。此外，信號傳導及轉錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）作為非典型的TGF-β 下游介質，通過整合非受體酪氨酸激酶c-Src與c-Abl、Janus 激酶2 和Jc-Jun 氨基末端蛋白激酶的激活并將其轉化為促纖維化反應，誘導成纖維細胞分化和膠原釋放上調，成為成纖維細胞激活的關鍵分子檢查點。除了上游非受體酪氨酸激酶c-Src 與c-Abl、Janus激酶2 和JNK 的直接磷酸化作用外，纖維化疾病中Smad信號的激活還可以進一步增強TGF-β 依賴性的STAT3 激活，研究結果顯示，敲除STAT3 基因可改善小鼠皮膚纖維化[17]。

3.1.4 Wnt/β-catenin 信號通路

大量研究結果表明，Wnt 信號是纖維化組織重塑的主要組成部分。Wnt/β-catenin 信號傳導是纖維化的核心途徑，是各器官的纖維化組織重塑必需的。Wnt/β-catenin 信號通路即經典的Wnt 信號通路，該通路在不同物種以及器官的纖維化中均被激活，主要表現(xiàn)為Wnt 蛋白過度表達、內源性Wnt 抑制劑的下調以及核內β-catenin 的積累[2]。研究結果顯示，在人和鼠的纖維化疾病中，TGF-β 可激活肺和皮膚成纖維細胞中的經典Wnt 信號通路，使β-catenin 發(fā)生核轉運，并增加靶基因的轉錄；抑制Wnt 信號通路可抑制輻射誘導的皮膚纖維化[18]。

3.1.5 結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）及PDGF

CTGF 與TGF-β1 一樣，與多種病因所致的纖維化疾病有關，且已被廣泛研究，其主要通過TGF-β/Smad 信號途徑、絲裂原活化蛋白激酶及蛋白激酶C 信號途徑等多條通路誘導產生。CTGF 在其啟動子內有一個TGF-β1 反應元件，這是在纖維化起始過程中誘導CTGF 表達的一種機制。TGF-β1 與CTGF 的誘導有關，但其并不是CTGF 水平升高的必要條件，在慢性纖維化狀態(tài)下，可觀察到CTGF 的表達上調，而TGF-β1 水平卻沒有升高。CTGF 的自分泌使纖維化過程得以持續(xù)，CTGF 促進TGF-β1 介導的ECM 沉積，且是TGF-β1 介導的持續(xù)性纖維化反應的必要促進劑，單獨使用外源性TGF-β1 或CTGF 均不能產生持續(xù)的纖維化反應[19]。輻射后在TGF-β1 等一系列刺激因子的作用下，CTGF 的表達上調并結合到非特征性的細胞膜受體，激活下游纖維化信號級聯(lián)反應，促進其他類型細胞向成肌纖維細胞轉化，并刺激肌成纖維細胞產生和沉積ECM[20]。TGF-β還可通過上調PDGF 間接刺激ECM 積累；PDGF 刺激參與纖維化反應的細胞尤其是成肌纖維細胞募集和增殖進入組織損傷部位。在傷口愈合的后期，PDGF 會加速肉芽組織的形成并刺激膠原蛋白的產生[21]。

3.1.6 ROS

電離輻射產生的ROS 是放射性纖維化的驅動機制之一。電離輻射會增加線粒體ROS 的產生并改變表觀遺傳代謝物的濃度，導致細胞表觀基因組的修飾[22]。正常狀態(tài)下，線粒體會產生一定水平的超氧化物和表觀遺傳代謝產物，有助于表觀遺傳修飾，如甲基化、乙?；秃颂腔取３淖兇x產物外，ROS 在調節(jié)TGF-β 信號傳導中也起著重要作用[23]。ROS 通過介導TGF-β 與潛伏期相關肽復合物的釋放而激活TGF-β 信號。活化的TGF-β 激活Smad信號級聯(lián)反應，而后者又通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 的轉錄上調正向調控ROS 的產生，從而在TGF-β 和ROS 之間建立了正反饋調節(jié)機制。通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4 上調產生的ROS 也可以導致非Smad 信號通路的激活，包括非受體酪氨酸激酶c-Src 和局部黏著斑激酶的激活等。TGF-β 信號通路中的這些變化也可以與磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶信號通路發(fā)生串擾，從而導致表觀基因組的變化和纖維化的發(fā)展[24]。

3.2 細胞水平變化

肌成纖維細胞源自組織固有的成纖維細胞，與組織修復和纖維化相關[25]。此外，肌成纖維細胞還可通過上皮或內皮細胞的上皮或內皮間質轉化而形成[26]。在正常的穩(wěn)態(tài)條件下，成纖維細胞負責維持β 肌動蛋白纖維的精細網絡并與ECM 接觸。正常傷口愈合后，肌成纖維細胞會發(fā)生凋亡。但正常組織受照射后，會發(fā)生氧化應激、急性炎癥反應等過程，成纖維細胞、上皮細胞、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和骨髓來源的間充質細胞等皆可分化為肌成纖維細胞，進而分泌膠原蛋白等ECM 成分，促進纖維化的形成。相關研究結果顯示，發(fā)生組織損傷時，成纖維細胞在轉變?yōu)榧〕衫w維細胞后，除表達平滑肌肌動蛋白外，還產生大量膠原蛋白、纖連蛋白及其他ECM 蛋白[27]。

3.3 表觀遺傳基因調控

表觀遺傳基因調控在輻射導致的纖維化中也起著重要作用。表觀遺傳基因調控有多個功能層，包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和miRNA 等。Wang 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，輻射后纖維化的大鼠和人皮膚組織的表皮與真皮增生，通過蛋白組學分析發(fā)現(xiàn)，在正常皮膚組織與放射后纖維化的皮膚組織之間存在186 種差異表達蛋白（53 種上調、133 種下調），包括角蛋白（KRT5、KRT6A、KRT16、KRT17）、胱天蛋白酶14、脂肪酸結合蛋白5 等。其中脂肪酸結合蛋白5 的過表達可導致人皮膚成纖維細胞中Smad2 的核易位以及促纖維化TGF-β 信號通路的激活[29]。研究人員通過甲基化DNA 免疫沉淀測序比較了輻射誘發(fā)的大鼠纖維化皮膚和鄰近正常組織中全基因組DNA 甲基化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)輻射誘導的纖維化皮膚顯示出3 650 個蛋白質編碼基因、72 個microRNA、5 836 個長非編碼RNA 和3 個與小卵磷脂相互作用的RNA 相關的差異甲基化區(qū)域；進一步研究發(fā)現(xiàn)，鋅離子轉運蛋白鋅轉運蛋白9 過表達導致人成纖維細胞中通過蛋白激酶B 激活的TGF-β 信號通路的激活；此外，輻射引起的皮膚纖維化與鋅積累增加有關；該研究結果說明了鋅轉運蛋白9 的表觀遺傳調控及其在促進輻射誘發(fā)的皮膚纖維化中有關鍵作用[30]。Weigel 等[31]報道，二酰基甘油激酶α 的表觀遺傳調控可促進輻射誘導的纖維化，并在75 例患者樣本中證實了差異甲基化區(qū)域在發(fā)生纖維化的患者中甲基化程度較低，這一發(fā)現(xiàn)表明二酰基甘油激酶α 是纖維化風險的新標志。此外，有研究結果顯示，組蛋白修飾是組成型和誘導型基因表達的主要決定因素，干擾組蛋白修飾模式會影響皮膚的放射纖維化[32]。

4 放射性皮膚纖維化的治療

4.1 預防措施

預防是放射性皮膚纖維化防治的關鍵。高度適形的體外放療技術（如適形調強放療和圖像引導放療）的出現(xiàn)，使得腫瘤區(qū)域的照射劑量達到更高，而對正常組織的照射劑量降至更低，再加上高精度的劑量計算，使得放射性纖維化的發(fā)生率得以降低。此外，有研究結果表明，高脂飲食可以增加皮膚脂肪含量，從而增加機體對放射性皮膚損傷的抵抗力，因此建議患者在治療期間增加食用高脂食物的份量[33]。

4.2 抗炎治療

皮質類固醇具有抗炎、免疫抑制、抗增殖和血管收縮特性等作用[34]。研究結果表明，局部皮質類固醇通過減少蛋白質和細胞因子（如減少IL-1、IL-2、γ 干擾素、腫瘤壞死因子α 以及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子等的產生）來阻斷炎癥，因此急性放射性皮膚反應通常用局部皮質類固醇治療。埃索美拉唑（質子泵抑制劑）可顯著下調TGF-β、二甲基精氨酸二甲胺水解酶1、膠原蛋白1、3、5 和纖連蛋白的表達，其配制的局部使用產品能滲透到真皮中保護皮膚免受電離輻射導致的潰瘍、壞死、炎癥和纖維化等[35]。此外，Janus 激酶-信號傳導及轉錄激活蛋白和核因子κB 途徑抑制劑，己酮可可堿與生育三烯酚的聯(lián)合使用，在口服和局部治療時對放射性纖維化均具有良好的長期效果[6]。

4.3 抗氧化治療

皮膚纖維化的發(fā)生發(fā)展與自由基的積累密切相關，使用超氧化物歧化酶或維生素E 與己酮可可堿的抗氧化療法，可通過清除氧、防止細胞膜脂質過氧化、保護細胞膜完整性等發(fā)揮放射性損傷防護的作用。據報道，頭頸部腫瘤或肝癌患者使用己酮可可堿與維生素E 聯(lián)合治療后，其淺表皮膚纖維化的緩解率在治療6 個月時為53%，在12 個月時達到66%[6]。

4.4 高壓氧療

高壓氧療是指在高于大氣壓的壓力下用100%氧氣進行治療的方法。研究結果顯示，患者傷口愈合緩慢是由于傷口血管斷裂表面的低氧血癥引起的。對患者的皮膚病灶進行高壓氧療可以有效地增加皮膚病灶的供氧功能，減少傷口的炎性滲出，并加速傷口的干燥和愈合。高壓氧療可誘導血管生成、動員骨髓干細胞、促進傷口愈合以及正常組織放射損傷的恢復[5]。雖然高壓氧療對放射性直腸炎以及放射性骨壞死有一定的療效，但是其在放射纖維化治療中的功效還需要進一步研究。

4.5 靶向治療

4.5.1 TGF-β1 靶向治療

TGF-β1 是組織纖維化途徑的最重要組成部分，其表達與其他促炎性和促纖維化細胞因子及膠原蛋白緊密相關。輻射可提高TGF-β1 的表達并誘導TGF-β1 的細胞外活化。TGF-β1 途徑的靶向很復雜，大多數干預措施都將TGF-β1與其受體結合。在放射性肺纖維化的動物模型中，已證實有幾種抑制TGF-β1 的方法，包括同時使用TGF-β1 阻斷抗體和受體激酶抑制劑，并在生理、組織和生化水平上得到了很好的效果。小分子抑制劑LY2109761、AMD3100、氟丁酮、槲皮素、姜黃素、二甲雙胍和siRNA 等也已用于TGF-β 途徑靶向治療[36]。此外，研究發(fā)現(xiàn)電離輻射作用于皮膚細胞和組織后會引起蛋白酶體系統(tǒng)活性的下降；采用蛋白酶體抑制劑硼替佐米可改善輻射誘發(fā)的皮膚損傷和表皮增生，抑制皮膚細胞中輻射導致的纖維化TGF-β 下游信號傳導，但不能抑制TGF-β 分泌[28]。

4.5.2 靶向CTGF、PDGF 受體酪氨酸激酶和Rho/ROCK 細胞內信號通路的治療

CTGF 與纖維化疾病的維持有關，是治療慢性纖維化重要的潛在靶標，其誘導可通過獨立于TGF-β1 的Rho/ROCK途徑的激活而發(fā)生[37]。有研究結果顯示，他汀類藥物可導致Rho 信號調節(jié)機制的下調，普伐他汀可抑制放射性腸病患者平滑肌細胞中CTGF、TGF-β1 和膠原基因的表達[38]，但尚無他汀類藥物在放射纖維化治療方面的公開臨床試驗數據。

PDGF 受體酪氨酸激酶是涉及多種細胞信號傳導過程的信號傳導分子家族。通過受體配體結合的方式激活其受體，導致酪氨酸激酶活化及下游信號傳導。受體酪氨酸激酶與纖維化疾病有關，并且是潛在的治療靶標。已經有幾種小分子受體酪氨酸激酶抑制劑進入臨床癌癥試驗和纖維化試驗，這些藥物靶向一系列受體酪氨酸激酶。Horton等[39]發(fā)現(xiàn)，小鼠大腿經35 Gy X 射線照射后，可通過喂食0.5 mg/g 酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼）來抑制照射后皮膚組織中TGF-β 和膠原蛋白的表達，進而抑制纖維化過程，減少受照射小鼠后肢的攣縮和真皮厚度。

4.6 細胞療法

骨髓干細胞對局部器官的輻射反應已被廣泛研究。越來越多的證據表明，源自骨髓的非駐留組織細胞在包括放射性纖維化在內的纖維化疾病中具有重要作用[40-42]。Horton等[40]研究發(fā)現(xiàn)，用同種異體和同基因骨髓干細胞對小鼠進行全身輸注可治療放射性皮膚纖維化。此外，亦有研究結果表明，存在不同調節(jié)纖維化的間充質干細胞群體，其可促進纖維化的發(fā)生或具有抗纖維化作用。例如，間充質干細胞被募集后可通過產生促纖維化介質（如TGF-β1）促進纖維化，因此阻斷間充質干細胞募集可能是纖維化的潛在治療靶點[41]。此外，間充質干細胞也可以減少組織內的炎癥和膠原沉積，通過Wnt 信號通路抑制因子Dickkopf 1 介導的Wnt/β-catenin 通路抑制輻射誘導的肺纖維化等[42]。

電離輻射可誘導皮膚脂質重塑，脂肪細胞以及脂肪外血管基質組分移植可緩解輻射引起的皮膚損傷[43]。有研究結果顯示，脂肪移植可加速組織損傷后的血運重建并減少纖維化，脂肪來源干細胞可以增強輻射損傷皮膚的再生，并通過抑制TGF-β1 的表達減輕輻射誘發(fā)的纖維化[44]。

5 小結及展望

放療是一種非常有效的腫瘤治療方法，但不可避免的會對正常組織造成損傷。輻射引起的皮膚纖維化是輻射暴露后的晚期并發(fā)癥。輻射在急性期激活的纖維化途徑，甚至在照射后數年仍會導致膠原蛋白的逐步沉積、大量的皮膚硬結以及附帶的軟組織纖維化，可導致明顯的表形及功能障礙，對患者的生活質量甚至疾病的療效等產生重大影響。放射性皮膚纖維化的發(fā)生機制尚不完全清楚，也缺乏針對性的救治手段及有效的治療藥物。纖維化的概念目前主要建立在信號轉導事件和蛋白質因子作為纖維化或抗纖維化介質的分類上，已有部分相對應的靶向治療藥物研發(fā)成功，但均未取得較好的臨床治療效果。因此，深入探索電離輻射致放射性皮膚纖維化的機制，尋找更有效的防治手段顯得尤為重要。當前，關于靶向治療藥物的研發(fā)以及干細胞治療的臨床研究正在不斷開展，未來還需繼續(xù)深入研究。此外，臨床環(huán)境中纖維化具有慢性、緩慢發(fā)展和不可逆性等特征，但目前有關纖維化的研究主要是在輻射后短期內進行，與實際臨床環(huán)境具有一定差異，這是否可以為基礎研究中的藥物缺乏有效的臨床治療效果提供一種可能的解釋？這有待大量的后續(xù)研究來證實。

利益沖突所有作者無任何利益沖突

作者貢獻聲明莫韋負責文獻的收集整理、綜述的撰寫；曹建平、余道江負責綜述的修訂；張舒羽負責擬定寫作思路、指導綜述的撰寫與審閱