前列腺特異性膜抗原核素顯像及治療在分化型甲狀腺癌中的應用進展

姜玲 周海中

蘇北人民醫(yī)院核醫(yī)學科，揚州 225001

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，尤以甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的增長為著[1]，女性的發(fā)病率明顯高于男性。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）是最常見的甲狀腺癌，占甲狀腺癌的90%以上，其主要包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀 腺 濾 泡 狀 癌[2]，DTC 患 者 的10 年 生 存 率＞90%[3]，約23%的DTC 患者會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移[4]，其中約1/3 發(fā)生失分化，最終發(fā)展為碘難治性DTC（radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC）[5]。RAIR-DTC 患者的預后較差，生存期僅為2.5～3.5 年，手術(shù)、放射性碘和TSH 抑制治療對大多數(shù)DTC 患者有效，但對RAIR-DTC患者的治療手段有限[6]。近年的研究結(jié)果表明，多激酶抑制劑（MKI）可顯著延長進展性RAIR-DTC 患者的中位無進展生存期，但幾乎所有患者都會產(chǎn)生不同程度的藥物相關(guān)不良反應，從而降低其生活質(zhì)量以及對治療的堅持，最終影響療效[2,7-8]。因此，仍有必要確定新的診斷和治療靶點，以便更有效地識別和治療RAIR-DTC 患者。前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）又稱谷氨酸羧肽酶Ⅱ，是一種高度局限于前列腺上皮的Ⅱ型跨膜糖蛋白[9]，近年來，靶向PSMA 顯像及治療有了突飛猛進的發(fā)展[10]，PSMA已成為前列腺癌放射性核素顯像及治療的有效分子靶點[11-12]。多個研究結(jié)果表明，DTC 新生血管內(nèi)皮細胞中存在PSMA的表達[13-17]，靶向PSMA 顯像及治療在DTC 中亦表現(xiàn)出良好的應用前景[18-23]。本文就PSMA 在DTC 診斷及治療中的研究進展做一概述。

1 PSMA 在DTC 組織中的表達

PSMA 是一種跨膜蛋白，由葉酸水解酶1 基因（FOLH1）編碼，主要分布于前列腺、腎臟、唾液腺、神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)細胞和小腸空腸刷狀緣[24]。PSMA 在前列腺癌患者中過表達，這使其成為前列腺癌顯像和治療的有效靶點[24]。有研究結(jié)果表明，PSMA 亦表達于某些實體惡性腫瘤（包括DTC[15]）的腫瘤相關(guān)新生血管內(nèi)皮細胞中[25]。免疫組化結(jié)果顯示，PSMA 僅在腫瘤的新生血管中表達，在正常甲狀腺組織和腫瘤細胞中并無表達[15]。有研究結(jié)果表明，PSMA可能通過降解細胞外基質(zhì)和參與整合素信號轉(zhuǎn)導參與腫瘤相關(guān)的血管生成[26]。血管生成對原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)展、生長至關(guān)重要[27]，PSMA 在腫瘤相關(guān)新生血管內(nèi)皮細胞中表達，而在鄰近正常組織中無明顯表達，這使其成為抗血管生成治療的潛在靶點。目前，關(guān)于PSMA 的臨床研究大多集中于前列腺癌，而PSMA 在DTC 中表達的研究目前仍處于探索階段。

Heitk?tter 等[13]的免疫組化研究結(jié)果表明，31 例甲狀腺乳頭狀癌患者中，18 例的組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA表達陽性（9 例低表達、9 例高表達）；10 例甲狀腺濾泡狀癌患者中，4 例表達陽性（2 例低表達、2 例高表達）。Bychkov等[14]對267 例甲狀腺癌患者的組織樣本和191 例非腫瘤性甲狀腺患者的組織樣本進行免疫組化分析，結(jié)果顯示，超過50%的DTC 患者組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA 的表達為陽性，其中RAIR-DTC 患者組織血管內(nèi)皮細胞中的表達更高（24 份組織樣本中，15 份為陽性，陽性率為62.5%）。Moore 等[15]對68例甲狀腺腫瘤患者的91 份組織樣本進行了評估，其中DTC患者組織樣本37 份（包括20 份乳頭狀癌、11 份濾泡狀癌、6 份RAIR-DTC），評估結(jié)果表明，所有DTC 組織血管內(nèi)皮細胞中PSMA 的表達均為陽性，其中64%的乳頭狀癌組織染色強度為中度或重度，45%的濾泡狀癌組織染色強度為中度或重度，33%的RAIR-DTC 組織染色強度為中度或重度。一項納入59例DTC 患者的回顧性研究的結(jié)果顯示，腫瘤組織新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA表達水平＞10%的患者有42 例[17]。以上研究結(jié)果均證實了PSMA 在DTC 中的表達陽性率均＞50%，且以RAIR-DTC患者為著，但各研究的陽性率不盡相同，可能是不同研究中的納入標準不同所致。目前尚無對DTC 患者PSMA 的表達機制進行的基礎(chǔ)研究，后續(xù)仍需進一步的研究以闡明PSMA 表達的異質(zhì)性。

頸部淋巴結(jié)是DTC 最常見的轉(zhuǎn)移部位[2]，Santhanam等[16]利用PSMA 單克隆抗體對3 例DTC 患者的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)標本進行染色，結(jié)果顯示3 例患者組織樣本的新生血管內(nèi)皮細胞中PSMA 表達均為陽性。Moore 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，9 例遠處轉(zhuǎn)移的DTC 患者組織樣本的新生血管均有PSMA 表達，而12 例僅淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的DTC 患者組織樣本中，17%無PSMA表達。目前的研究多局限于DTC 原發(fā)病灶的PSMA 表達，轉(zhuǎn)移性病灶的PSMA 表達是否更高還需進一步研究。

目前免疫組化研究的樣本量仍較少，尤其缺乏轉(zhuǎn)移性病灶表達PSMA 的大樣本組織病理學研究，因此需要更多大樣本的臨床和基礎(chǔ)研究闡明DTC 患者中PSMA 表達的相關(guān)機制。

2 68Ga-PSMA PET/CT 在DTC 中的應用

131I 全身顯像靈敏度高，在檢測具有攝碘功能的轉(zhuǎn)移灶方面具有獨特優(yōu)勢，可以發(fā)現(xiàn)其他影像（如CT、MRI、超聲）不能發(fā)現(xiàn)的病灶[2]。DTC 失分化病灶不能攝碘，因此18F-FDG PET 顯像對血清甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin，Tg）陽性、131I 全身顯像陰性的患者具有重要的診斷價值[2]。近年來，越來越多的研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET 顯像不僅能發(fā)現(xiàn)攝碘轉(zhuǎn)移灶、131I 全身顯像陰性但18F-FDG 顯像陽性的病灶，更能檢測出131I 全身顯像陰性且18F-FDG 顯像亦呈陰性的病灶[21-22，28-29]，這提示68Ga-PSMA PET/CT 可作為DTC 患者，尤其是RAIR-DTC 患者輔助的顯像手段。68Ga-PSMA PET/CT 和（或）PET/MRI 顯像可用于前列腺癌患者PSMA 放射性核素治療的篩選與監(jiān)測[30]。有研究者發(fā)現(xiàn)，68Ga-PSMA PET/CT 亦有助于篩查由于高攝取PSMA 而能夠接受PSMA 靶向放射性核素治療的DTC 患者[22]。

Verburg 等[28]對1 例131I 全身顯像陰性、分化較差且伴頸部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移的DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)和肺轉(zhuǎn)移瘤均有顯像劑濃聚，這是68Ga-PSMA PET/CT 顯像首次證實PSMA 在DTC 患者中的表達。隨后，Taywade 等[29]亦報導了1 例血清Tg 陽性、131I 全身顯像陰性的轉(zhuǎn)移性DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)全身多處轉(zhuǎn)移灶。上述研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET/CT 可檢測出不攝碘病灶，這對臨床中血清Tg 陽性、131I 全身顯像陰性患者的管理具有重要價值。

目前關(guān)于DTC 患者68Ga-PSMA PET 顯像的最大規(guī)模研究共納入10 例轉(zhuǎn)移性DTC 患者，患者分別行131I 全身顯像、18F-FDG PET/CT 和68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，其中8 例患者為131I 全身顯像陽性，2 例患者為Tg 陽性但131I全身顯像陰性，所有131I 全身顯像陽性患者均有PSMA 攝取，68Ga-PSMA PET/CT 的檢出率為93.75%（30/32），其中21 個病灶來源于骨骼（70%），而18F-FDG PET/CT 的檢出率為81.85%（23/32）[22]。Sasikumar 等[21]報道了1 例Tg 水平進行性升高，但131I 全身顯像和18F-FDG PET/CT 顯像均為陰性的DTC 患者，經(jīng)68Ga-PSMA PET/CT 顯像明確了患者的氣管內(nèi)轉(zhuǎn)移灶。上述研究結(jié)果證實，68Ga-PSMA PET/CT 顯像既能顯示攝碘病灶，亦可檢測出失分化病灶，且其檢出病灶的能力明顯高于18F-FDG PET/CT 顯像。另有一些研究結(jié)果也表明，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在檢出病灶方面具有優(yōu)勢。Taywade 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，DTC 患者的68Ga-PSMA PET/CT 顯像較18F-FDG PET/CT 顯像能檢測出更多的顱內(nèi)病變。Lengana 等[18]的研究結(jié)果顯示，DTC 患者68Ga-PSMA PET/CT 顯像中病灶的放射性攝取較18F-FDG PET/CT 更高，該研究同時發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶的PSMA 攝取高于原發(fā)和（或）復發(fā)病灶。上述研究結(jié)果提示，68Ga-PSMA PET/CT 較18F-FDG-PET/CT顯像在發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶和轉(zhuǎn)移灶方面更適用于轉(zhuǎn)移性DTC 患者。68Ga-PSMA PET 顯像在DTC 患者（尤其是RAIR-DTC患者）中的應用不僅拓寬了Tg 陽性、131I 全身顯像陰性但18F-FDG PET/CT 陽性患者的選擇，對于131I 全身顯像陰性且18F-FDG PET/CT 陰性的患者，亦可作為重要的補充選擇。

但也有一些研究結(jié)果表明，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在發(fā)現(xiàn)DTC 患者轉(zhuǎn)移灶方面并未較18F-FDG PET/CT 表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。Lawhn-Heath 等[31]的研究共納入7 例DTC 患者，分別行68Ga-PSMA PET/CT 及18F-FDG PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，68Ga-PSMA PET/CT 雖能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性DTC 病灶，但其檢出率低于18F-FDG PET/CT（53.1% 對 93.8%）。Lütje 等[19]對6 例131I 全身顯像陰性但18F-FDG 陽性的轉(zhuǎn)移性DTC 患者行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，結(jié)果顯示，僅5 例患者經(jīng)68Ga-PSMA PET/CT 確定了轉(zhuǎn)移灶，3 例患者的68Ga-PSMA PET/CT 顯像較18F-FDG PET/CT 發(fā)現(xiàn)更多的腫瘤病灶，而另2 例僅能顯示18F-FDG PET/CT 顯像中放射性濃聚最顯著的病灶，這與de Vries 等[20]的研究結(jié)果類似。de Vries 等[20]的研究共納入3 例RAIR-DTC 患者，其中1 例患者68Ga-PSMA PET/CT 的顯像結(jié)果與18F-FDG PET/CT 的結(jié)果一致，另2 例患者的68Ga-PSMA PET/CT 發(fā)現(xiàn)了其他病灶。因此，68Ga-PSMA PET/CT 顯像在DTC 患者中的應用價值還需進一步的研究。

DTC 患者靶向PSMA 顯像的研究多局限于個案報道和小樣本研究，但其總體研究結(jié)果比較理想。上述研究對于RAIR-DTC 患者具有重要的臨床價值，但并非適用于所有患者，這可能與患者的異質(zhì)性和PSMA 表達的異質(zhì)性有關(guān)。因此是否需要先完善PSMA 的免疫組化檢查，篩選出PSMA 高表達的患者，從而進行68Ga-PSMA PET/CT 顯像，仍需進一步研究。

3 放射性核素標記的PSMA 治療在DTC 中的應用

PSMA 攝取增高是PSMA 放射性核素治療的必要條件，前列腺癌患者高表達PSMA，PSMA 靶向放射性核素治療在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者中顯示出良好的應用前景，且其不良反應較少[32]。目前將PSMA 放射性核素治療作為DTC 患者（尤其是RAIR-DTC 患者）潛在的治療手段的研究還處于初級階段，并沒有公認的指南明確PSMA 放射性核素治療在DTC 中的應用，即使在前列腺癌患者中，PSMA 放射性核素治療的標準也不一致[30,33]。

de Vries 等[20]應用68Ga-PSMA PET/CT 顯像對5 例RAIRDTC 患者是否適合行177Lu-PSMA-617 治療進行評估，由于大多數(shù)病灶為PSMA 表達陽性，且病灶沒有嚴格的SUV 臨界值，故研究者認為3 例患者可以行177Lu-PSMA-617 治療，其中1 例患者由于脊髓受壓選擇了立體定向放療，另2 例患者接受了2 個周期的6 GBq177Lu-PSMA-617 治療。其中1 例患者治療1 個月后的影像學檢查結(jié)果提示疾病進展，治療后數(shù)月內(nèi)血清Tg 水平由18 μg/L 逐漸上升至63 μg/L，提示治療無效；第2 例患者治療1 個月后，影像學檢查結(jié)果顯示病情較之前稍緩解，血清Tg 水平從17 μg/L 一過性下降至9 μg/L，但在治療7 個月后，影像學檢查結(jié)果顯示其疾病進展，血清Tg 水平上升至14 mmolg/L。Assadi 和Ahmadzadehfar[23]對1 例曾接受過索拉非尼和177Lu-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸- D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸8-奧曲肽（DOTATATE）治療的進展期RAIR-DTC 患者進行了1 個周期的177Lu-PSMA（7.4 GBq）再治療，結(jié)果顯示，患者行177Lu-PSMA 治療后的全身SPECT顯像比177Lu-DOTATATE 治療后全身SPECT 顯像病灶的放射性攝取更高，提示PSMA 放射性核素治療對該患者有效，但177Lu-PSMA 治療后2 周，患者因心臟驟停意外死亡。目前僅以上2 項研究評估了DTC 患者行177Lu-PSMA 治療的效果，但療效并不理想，這可能與患者的異質(zhì)性、177Lu-PSMA-617 的治療劑量、納入標準等有關(guān)，后續(xù)還需相關(guān)研究證實其有效性。

4 小結(jié)與展望

PSMA 在DTC 新生血管內(nèi)皮細胞中表達，這使其成為DTC 患者（尤其是RAIR-DTC 患者）放射性核素顯像和治療的潛在靶點。68Ga-PSMA PET/CT 顯像不僅能顯示131I 全身顯像陰性但18F-FDG PET/CT 陽性的病灶，還能顯示18F-FDG PET/CT 無法檢測的腫瘤病灶，但目前的研究樣本量較小，缺乏大樣本前瞻性的研究對68Ga-PSMA PET/CT 顯像的靈敏度和特異度進行評估。RAIR-DTC 患者對PSMA 的攝取更多，更適合接受PSMA 放射性核素治療，但目前的研究樣本量有限，有必要進行大樣本的藥代動力學和劑量學研究以制定DTC 患者PSMA 放射性核素治療的標準。目前關(guān)于DTC 患者PSMA 放射性核素治療的研究僅為個案報道，尚需進行大樣本的有效性及安全性研究，且DTC 患者PSMA 靶向治療的藥物均為177Lu-PSMA，后續(xù)亦可開展其他放射性核素標記藥物的相關(guān)研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明姜玲負責命題的提出、文獻的檢索、綜述的撰寫；周海中負責命題的提出、綜述的審閱