他汀類藥物治療慢性肝病的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)研究進(jìn)展

丁宗君

（天津市武清區(qū)城關(guān)醫(yī)院藥劑科，天津 301712）

在過去的30 年間，他汀類藥物已經(jīng)成為治療及管理血脂異常的常用藥物之一。有研究表明，他汀類藥物在降低心血管疾病患者的發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)中具有重要作用[1]。除此之外，由于其廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，他汀類藥物的一些潛在治療作用也越來越受到關(guān)注，如用于治療多發(fā)性硬化癥[2]、系統(tǒng)性紅斑狼蒼[3]、阿爾茨海默病[4]、慢性肝病等[5]。肝硬化是肝臟長期纖維化的最終結(jié)果，是導(dǎo)致患者死亡和致殘的主要原因之一[6]。目前，尚無有效的治療肝纖維化的藥物。近年來相關(guān)臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，他汀類藥物作為一種潛在的抗肝纖維化藥物，具有較好的臨床應(yīng)用前景。相關(guān)研究也表明，他汀類藥物對其他類型的慢性肝病同樣具有一定的治療作用[5]。除此之外，有文獻(xiàn)報(bào)道，長期服用他汀類藥物可降低肝細(xì)胞癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[8]。然而，由于他汀類藥物潛在的肝毒性，導(dǎo)致肝臟疾病患者即使有明確的用藥指征，部分醫(yī)生和患者仍慎用或不敢采用其進(jìn)行治療[9]。本綜述旨在對目前關(guān)于他汀類藥物用于慢性肝病患者的安全性和潛在益處的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)并總結(jié)，以期為臨床應(yīng)用提供一定的參考。

1 他汀類藥效學(xué)基礎(chǔ)

1.1 他汀類藥理學(xué)機(jī)制

他汀類藥物通過競爭性抑制HMG-CoA 還原酶而發(fā)揮降血脂作用。該藥物在分子水平上與HMG-CoA 的結(jié)構(gòu)相似，給藥后藥物分子進(jìn)入酶的活性位點(diǎn)并與天然底物（HMG-CoA）產(chǎn)生競爭效應(yīng)。這種競爭降低了HMG-CoA 還原酶產(chǎn)生甲戊酸的速率，可以抑制膽固醇合成速度，從而起到降低血脂的作用。

1.2 他汀類藥抑制膽固醇合成

他汀類藥物通過抑制HMG-CoA 還原酶，人而阻斷肝臟中合成膽固醇的途徑。大多數(shù)血液循環(huán)中的膽固醇來自機(jī)體自身產(chǎn)生，而非食物攝入，當(dāng)肝臟不再產(chǎn)生膽固醇時(shí)，血液中的膽固醇水平便會下降。膽固醇合成主要發(fā)生在夜間，因此半衰期較短的他汀類藥物應(yīng)在夜間服用，從而更好地發(fā)揮降脂作用。研究表明[10]，夜間服用短效辛伐他汀比早晨服用更能降低低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotei，LDL）和總膽固醇，而長效阿托伐他汀則無晝夜差異。

1.3 他汀類藥增加低密度脂蛋白攝取

在動物體內(nèi)，肝細(xì)胞可感受肝臟膽固醇水平的降低，并通過合成低密度脂蛋白受體進(jìn)行補(bǔ)充，從而降低膽固醇在血液循環(huán)中的水平。然后，固醇相關(guān)調(diào)節(jié)因子可促進(jìn)其他蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，如LDL 受體。LDL 受體被運(yùn)送到肝細(xì)胞膜，并與LDL 和極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotei，VLDL）結(jié)合，介導(dǎo)膽固醇進(jìn)入肝臟，進(jìn)而膽固醇在肝臟內(nèi)被再加工成膽鹽和其他代謝產(chǎn)物。上述體內(nèi)生物學(xué)過程導(dǎo)致血液循環(huán)中的LDL 減少，從而達(dá)到降低膽固醇的作用[11]。

2 他汀類藥物與慢性肝病

2.1 肝纖維化和肝硬化

目前研究證據(jù)表明，當(dāng)肝臟原發(fā)損傷被清除后，纖維化進(jìn)程可能在某些肝臟疾病中消退或逆轉(zhuǎn)[12]，但這種情況十分少見[13]?；谒☆愃幬锖透涡菭罴?xì)胞的基礎(chǔ)科學(xué)研究，多項(xiàng)試驗(yàn)證明他汀類藥物具有延緩或預(yù)防肝纖維化和肝硬化進(jìn)展的作用[14]。一項(xiàng)薈萃分析/系統(tǒng)評價(jià)顯示，與未使用他汀類藥物的患者相比，使用他汀類藥物的患者肝硬化發(fā)展或纖維化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低58%，相對危險(xiǎn)度為0.42，95%置信區(qū)間為0.16～1.11[15]。盡管這些研究包含了相對較大的樣本量，并針對多種混雜因素進(jìn)行了校正，但仍存在一些問題，如這些研究均為回顧性分析，同時(shí)納入研究的患者群體存在明顯的異質(zhì)性。因此，他汀類藥物對肝纖維化和肝硬化確切臨床療效仍有待大樣本的高水平前瞻性臨床隨機(jī)對照研究證實(shí)。

2.2 原發(fā)性膽汁性膽管炎

有文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性膽汁性膽管炎患者使用辛伐他汀后，膽汁淤積情況有所改善，該報(bào)道首次證明慢性肝病患者使用他汀類藥物治療能夠從中獲益[16]。隨后，在他汀類藥物藥效學(xué)方面，相關(guān)學(xué)者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，目的在于探討原發(fā)性膽汁性膽管炎患者使用他汀類藥物臨床療效和臨床獲益程度。該項(xiàng)研究結(jié)果表明，患者使用阿托伐他汀后，血脂譜測定有所改善。肱動脈血流介導(dǎo)性擴(kuò)張測定結(jié)果顯示，患者血管功能有所提高，肝功能和膽汁淤積情況未見進(jìn)展[17]。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究也有類似的結(jié)果，與安慰劑組相比，使用辛伐他汀后，患者血清過氧化脂質(zhì)含量降低，這一結(jié)果表明原發(fā)性膽汁性膽管炎患者使用辛伐他汀后抗氧化能力增強(qiáng)[18]。

2.3 非酒精性脂肪性肝病

在過去的數(shù)十年間，非酒精性脂肪性肝炎及非酒精性脂肪性肝病已經(jīng)成為西方和亞洲國家慢性肝病的主要類型。目前，臨床上尚無有效藥物可治療非酒精性脂肪性肝病，患者只能通過調(diào)整生活方式或者手術(shù)減重來達(dá)到治療目的[19]。一項(xiàng)納入11 000 例患者的前瞻性隨機(jī)對照研究分析表明，每天服用阿托伐他汀80 mg 對非酒精性脂肪肝患者有益[20]，不僅能降低氨基轉(zhuǎn)移酶水平，降低心血管發(fā)病率和死亡率，還能改善肝臟組織形態(tài)。在另一項(xiàng)研究中，20 例非酒精性脂肪性肝病患者連續(xù)服用瑞舒伐他汀12 個(gè)月，其中19 例患者達(dá)到完全緩解[21]。

2.4 門靜脈高壓

在既往臨床對照研究中，至少有4 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究探討了他汀類藥物對重度肝病患者門靜脈高壓的治療效果。這些研究結(jié)果一致表明，與安慰劑組相比，患者應(yīng)用他汀類藥物后可有不同程度的獲益[22-23]。2009 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，28 例肝硬化患者使用辛伐他汀一個(gè)月后門靜脈高壓下降8.3%，安慰劑組下降1.6%[23]。在另一項(xiàng)研究中，對患者隨訪3 個(gè)月，辛伐他汀組中55%的患者門靜脈高壓顯著下降，而安慰劑組患者門靜脈高壓未見明顯下降[22]。2016 年的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，將肝硬化患者隨機(jī)分為兩組，一組接受辛伐他汀和β 受體阻滯劑治療，另一組接受安慰劑和β 受體阻滯劑治療。此項(xiàng)研究進(jìn)行了為期2年的隨訪觀察，辛伐他汀組患者的生存獲益明顯高于安慰劑組[24]。另一項(xiàng)研究中，患者使用卡維地洛后，門靜脈壓力未見下降，加用辛伐他汀后，42%的患者門靜脈壓力明顯下降，這一結(jié)果表明辛伐他汀也許能作為備選方案治療那些對β 受體阻滯劑無效的門靜脈高壓患者[25]。另一項(xiàng)研究也證明，與單獨(dú)使用普萘洛爾相比，肝硬化和門靜脈高壓患者接受普萘洛爾和辛伐他汀聯(lián)合治療后，其門靜脈壓力下降得更多[26]。最后，使用多普勒超聲評估辛伐他汀對40 例已出現(xiàn)門靜脈高壓癥狀的肝硬化患者的作用效果，結(jié)果表明患者使用辛伐他汀30 d 后，肝動脈阻力指數(shù)明顯下降，而對照組無明顯變化（P＜0.001）[23]。

2.5 肝細(xì)胞癌

肝硬化患者發(fā)展成肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，同時(shí)肝癌也是失代償期肝硬化患者死亡的主要原因[27]。最新的一項(xiàng)薈萃分析評估了他汀類和肝細(xì)胞癌之間的關(guān)系，共納入了10 項(xiàng)研究，納入的受試者超過140 萬人，這項(xiàng)研究表明他汀類藥物與患者肝細(xì)胞癌發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[28]。他汀類藥物的抗腫瘤作用被認(rèn)為與抑制Ras/Rho 超家族中參與細(xì)胞增殖和生長的信號通路有關(guān)[29]。其他作用途徑包括MEK-ERK 通路、cyclin 依賴性激酶抑制劑p21 和p27 通路、Myc 途徑和細(xì)胞黏附級聯(lián)通路等[30]。

3 他汀類藥物不良反應(yīng)

3.1 轉(zhuǎn)氨酶升高

在早期臨床試驗(yàn)中，使用他汀類導(dǎo)致的轉(zhuǎn)氨酶升高引起人們對他汀類藥物肝毒性的擔(dān)憂，這一結(jié)果嚴(yán)重限制了他汀類藥物的臨床應(yīng)用。此后不久，有幾項(xiàng)研究報(bào)道了患者使用他汀類藥物后出現(xiàn)肝損傷的情況，并加重了醫(yī)生和患者對其肝毒性的顧慮[31]。然而，最近的一項(xiàng)納入45 000 例患者的薈萃分析表明，他汀類藥物對肝病患者的肝毒性并不會高于普通人群[32]。此外，有證據(jù)表明他汀類藥物引起的特異性肝損傷與劑量無關(guān)，而且在肝病患者中的發(fā)生率并不比其他患者常見[33]。因此，他汀類藥物是否會導(dǎo)致慢性肝病患者發(fā)生特異性藥物性肝損傷目前尚不明確，仍需進(jìn)一步研究。

3.2 肌肉疼痛

約有10%～15%的患者服用他汀類藥物后出現(xiàn)不同程度的肌肉疼痛等不良反應(yīng)。肌肉疼痛通常會導(dǎo)致患者停止服用他汀類藥物，即出現(xiàn)他汀類藥物不耐受。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）[34]采用了安慰劑對照，探討他汀類藥物不耐受的真實(shí)發(fā)生情況。在雙盲條件下，兩組患者分別給予他汀類藥物和安慰劑，受試者和研究人員均不知曉藥物是他汀類抑或安慰劑。在給藥后的6 個(gè)隨機(jī)的周期，患者肌肉疼痛的發(fā)生率和安慰劑相似。結(jié)果提示，他汀類藥物引起的肌肉疼痛可能與用藥知曉有關(guān)。上述研究結(jié)果有助于解釋為什么觀察性研究中的他汀類藥物引起的肌肉疼痛癥狀發(fā)生率比雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)高得多。這種差異來自于反安慰劑效應(yīng)，它與安慰劑效應(yīng)相反，即癥狀是由對傷害的預(yù)期引起的[35]。

嚴(yán)重的肌肉相關(guān)并發(fā)癥問題，如橫紋肌溶解、他汀類藥物相關(guān)的自身免疫性肌病在人群中發(fā)生的概率小于0.1%[36]。他汀類藥物誘導(dǎo)橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長、服用相互作用的藥物如纖溶性藥物和甲狀腺功能減退而增加。SLCO1B1基因（溶質(zhì)載體有機(jī)負(fù)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員1B1）編碼一種參與調(diào)控他汀類藥物吸收的有機(jī)負(fù)離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽，該基因的一個(gè)常見突變在2008 年被發(fā)現(xiàn)，該突變顯著增加了服用他汀類藥物后的肌肉相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[37]。

3.3 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)

他汀類藥物的長期應(yīng)用與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍不清楚。但大多數(shù)研究認(rèn)為，長期大量應(yīng)用他汀類藥物，尤其是絕經(jīng)后女性，他汀類藥物可明顯增加罹患糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[38]。然而，應(yīng)用他汀類藥物可能增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的確切機(jī)制尚不清楚。最近的研究表明HMGCoAR 的抑制可能是他汀類藥物導(dǎo)致糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增高的關(guān)鍵機(jī)制[39]。他汀類藥物被認(rèn)為可以降低細(xì)胞對胰島素激素的吸收，從而降低血液中葡萄糖的吸收。

4 總結(jié)及展望

近年來，隨著臨床前及臨床研究證據(jù)的不斷增多，慢性肝病患者使用他汀類藥物的觀念不斷改變。最初，人們認(rèn)為他汀類對肝臟具有一定的毒性，然而目前的研究證據(jù)表明，服用他汀類藥物能使一些慢性肝病患者獲益，具有潛在的積極治療作用。然而，由于臨床證據(jù)級別較低，仍需要較大樣本量的前瞻性干預(yù)研究與隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)他汀類藥物對于慢性肝病患者的長期安全性和有效性。