經(jīng)皮冠狀動脈介入治療急性冠脈綜合征圍手術(shù)期的抗凝現(xiàn)況與進(jìn)展

王贇，徐昌武，劉根，金星，柳小佩，胡琦，陳靜

急性冠脈綜合征（ACS）是由于冠狀動脈（冠脈）粥樣硬化斑塊的形成及其破裂、糜爛或出血引起凝血級聯(lián)反應(yīng)的激活以及血小板黏附、聚集，最終形成冠脈內(nèi)血栓，冠脈狹窄或完全閉塞，導(dǎo)致急性心肌缺血的臨床綜合征[1]。臨床類型上包括急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已成為目前ACS最有效的治療方式之一，且顯著改善患者預(yù)后?？鼓?lián)合抗血小板治療在PCI圍手術(shù)期起輔助作用，可最大程度地降低相關(guān)缺血并發(fā)癥（如支架血栓形成和不同程度的心肌壞死）的風(fēng)險。不可避免地，出血風(fēng)險隨之增加。如何在兩者之間取得平衡，成為臨床持續(xù)爭論的熱點之一。本綜述主要通過介紹ACS患者在PCI圍手術(shù)期進(jìn)行抗凝治療的必要性以及使用不同抗凝藥物所產(chǎn)生的臨床效果，為在實際臨床工作中ACS患者PCI圍手術(shù)期抗凝藥物的選擇提供更為可靠的方向。

1 PCI圍手術(shù)期抗凝治療的必要性

凝血系統(tǒng)和血小板在ACS的起始、發(fā)展過程中均起著關(guān)鍵作用。冠狀動脈粥樣斑塊的破裂使受損內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)中的膠原和組織因子暴露，激活凝血級聯(lián)反應(yīng)，從而通過凝血因子Ⅹa產(chǎn)生凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，形成血栓的框架?？鼓幬锿ㄟ^抑制與該病理過程有關(guān)的多種途徑，減少血栓形成。

支架內(nèi)血栓是與PCI中支架植入術(shù)相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥[2]，原因包括：擴(kuò)張不足的支架或血管長時間的病變引起的血液淤滯和湍流；洗脫藥物支架的邊緣剝離或延遲愈合引起的內(nèi)皮損傷或破裂；由先天性或獲得性的血液高凝狀態(tài)。支架內(nèi)血栓與高死亡率相關(guān)，應(yīng)采取多種綜合措施，包括更有效的抗凝及抗血小板藥物的聯(lián)用，盡可能降低其發(fā)生率。

此外，PCI可引起動脈粥樣硬化斑塊的破壞和內(nèi)皮的剝脫，導(dǎo)致血小板聚集的刺激和凝血級聯(lián)的激活。對于ACS患者而言，PCI圍手術(shù)期抗凝聯(lián)合抗血小板治療對于提高PCI的成功率和改善預(yù)后有著巨大價值。

2 PCI圍手術(shù)期抗凝藥物的選擇

根據(jù)大量臨床試驗所公布的結(jié)果和相關(guān)指南，對于接受PCI的ACS患者，圍手術(shù)期常用抗凝藥物包括：普通肝素（UFH）、依諾肝素、比伐盧定和磺達(dá)肝葵鈉[3,4]。

2.1 普通肝素UFH通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結(jié)合，加速催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，發(fā)揮其抗凝作用。作為最實惠和最古老的的抗凝劑，UFH常作為新型抗凝藥物臨床試驗的對照藥物。盡管沒有評估STEMI患者中UFH與安慰劑的隨機(jī)對照試驗，但我國及歐美指南仍支持在STEMI急性期使用UFH[3,4]，是STEMI患者直接PCI術(shù)中最常用和首選的藥物。在接受了PCI的NSTEMI患者中，UFH仍是術(shù)中最常用的抗凝劑[5]。然而，UFH仍有其局限性，包括：①鏈重和制造特性的高變異性導(dǎo)致UFH的最佳劑量定義不清，激活的凝血時間經(jīng)常超出治療范圍。這種個體內(nèi)和個體間的變異性直接影響其安全性和有效性；②停藥后，易出現(xiàn)促血栓作用；③肝素誘發(fā)的血小板減少癥是一種嚴(yán)重且危及生命的并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)須立即停藥。隨著新型抗凝藥物不斷出現(xiàn)并應(yīng)用于臨床，可供選擇的抗凝藥物種類增加，傳統(tǒng)抗凝藥與新型抗凝藥的爭論一直持續(xù)。

2.2 依諾肝素依諾肝素是一種低分子量肝素（LMWH），可抑制FⅩa，抑制凝血因子Ⅱa的作用不如UFH。相較于UFH，其優(yōu)勢在于：其抗凝作用具有可預(yù)測性，無需檢測；停藥后不出現(xiàn)凝血活性的反彈；具有抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板活化的能力；較少出現(xiàn)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥（HIT）及骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。

既往依諾肝素有益于STEMI患者PCI圍手術(shù)期抗凝治療的循證依據(jù)主要來自ATOLL試驗[6]。該研究將910例接受了PCI的STEMI患者隨機(jī)分為依諾肝素組或UFH組，結(jié)果顯示依諾肝素的30 d死亡率、心肌梗死并發(fā)癥或大出血較UFH顯著降低。但該研究結(jié)果可能不適于當(dāng)前臨床，因該研究所有納入患者均接受了氯吡格雷治療，而未引入替格瑞洛或普拉格雷等新型P2Y12受體拮抗劑。在替格瑞洛廣泛使用的今天，這一結(jié)果存在局限。

在使用阿片類藥物進(jìn)行了預(yù)治療的患者中，替格瑞洛的起效可能會延遲[7]。這種負(fù)面作用可能會增加急性支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險，因此有必要早期進(jìn)行其他抗血栓治療以抵消替格瑞洛延遲起效帶來的風(fēng)險。最近PENNY PCI研究結(jié)果發(fā)表[8]，該試驗中以0.75 mg/kg劑量的依諾肝素推注，然后每6 h輸注依諾肝素0.75 mg/kg。在PCI前、中、后的時間點測量抗FⅩa水平，發(fā)現(xiàn)依諾肝素在輸注期間可維持一定的抗Ⅹa水平，且未觀察到出血并發(fā)癥。因此，依諾肝素在接受PCI的患者中可能是UFH的有效替代品；不僅如此它還可能是GPI的替代品，以解決口服P2Y12抑制劑的延遲吸收。但由于PENNY PCI研究的樣本僅19例，這一結(jié)論需要更大型、多中心、雙盲的隨機(jī)對照臨床試驗來驗證。

對于依諾肝素和UFH在NSTEMI患者PCI術(shù)中使用的安全性和有效性的比較，SYNERGY臨床試驗的一項子研究提供了循證依據(jù)[9]。該研究將4687例擬行PCI的NSTEMI患者隨機(jī)分為依諾肝素組和UFH組，在術(shù)前分別給予依諾肝素和UFH，PCI術(shù)后比較兩組30 d內(nèi)的死亡率和非致死性心肌梗死的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但依諾肝素組的TIMI主要出血事件發(fā)生率較肝素組顯著增高。由此得出結(jié)論，對于計劃進(jìn)行PCI的NSTEMI患者，依諾肝素能夠作為UFH的替代方案，但需承擔(dān)更高出血風(fēng)險。

2.3 比伐盧定比伐盧定是一種多肽，是一種直接的凝血酶抑制劑，可識別凝血酶的纖維蛋白原結(jié)合位點并抑制凝血酶的活性位點。與肝素相比，比伐盧定具有更多的優(yōu)勢，因為它對腎臟功能的依賴性較小，且過敏反應(yīng)發(fā)生率較低，不會被血小板釋放反應(yīng)的成分（如血小板因子4）滅活，并能夠抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶。

世界范圍內(nèi)已有多項與比伐盧定相關(guān)的臨床試驗。2003年，REPLACE-2試驗是第一個在PCI圍手術(shù)期比較比伐盧定與UFH聯(lián)合運用糖蛋白血小板抑制劑（GPI）的試驗。該試驗結(jié)果顯示比伐盧定組在30 d時出血量較UFH+GPI組明顯減少[10]。隨后進(jìn)行的HORIZONS-AMI試驗結(jié)果同樣顯示比伐盧定組相較于UFH或UFH+GPI組出血事件顯著減少，然而急性支架內(nèi)血栓的形成風(fēng)險也明顯增加[11]。韓雅玲院士牽頭的BRIGHT試驗中，將2400例患者隨機(jī)分為比伐盧定組、單獨使用肝素組及肝素加替羅非班組，結(jié)果顯示比伐盧定組的凈不良事件（NACE）發(fā)生率較低，主要由于出血事件減少所致。與前面試驗不同，該項研究中，比伐盧定組的患者急性支架血栓形成并未增加，可能是試驗中采取了延長注射比伐盧定至PCI術(shù)后3～4 h[12]。

2014年進(jìn)行的HEAT-PPCI試驗是第一個報道UFH的NACE發(fā)生率較比伐盧定低，且缺血事件少而出血事件相似的研究[13]。該項研究中，研究人員分配了1800例患者接受比伐盧定或UFH治療，兩組均可選擇或不選擇GPI（比伐盧定組13%選擇了GPI，而UFH組為15%）。主要療效終點是主要不良心血管事件的比例，主要安全性終點是28 d時的大出血率。接受比伐盧定治療的患者發(fā)生缺血性事件的比率增加（RR=1.52，95%CI：1.09～2.13），主要由于再發(fā)心肌梗死的顯著增加以及支架內(nèi)血栓形成的比率增加所致。在MATRIX試驗中，將7213例ACS患者隨機(jī)分為UFH組或比伐盧定組[14]。比伐盧定組與UFH組相比，兩個主要結(jié)局（主要的不良心血管事件和NACE）沒有變化，使用比伐盧定的患者次要終點為主要出血和死亡率降低。VALIDATESWEDEHEART試驗評估了比伐盧定與UFH相比在急性心肌梗死患者中的療效和安全性[15]。該試驗表明比伐盧定和單用肝素在180 d的缺血或出血事件無統(tǒng)計學(xué)差異。這些矛盾的結(jié)果導(dǎo)致在最新版的ESC STEMI指南中將比伐盧定推薦級別降為Ⅱb[3]。

ACUITY試驗對比伐盧定在NSTEMI患者PCI圍手術(shù)期的安全性和有效性進(jìn)行了研究，將13 813例NSTEMI患者隨機(jī)分為：比伐盧定單藥治療組、比伐盧定+GPI治療組和UFH+GPI治療組。這三組患者的缺血性結(jié)局發(fā)生率相似，盡管比伐盧定組的主要出血減少（RR=0.52，95%CI：0.40～0.66），但比伐盧定30 d不良事件并無顯著減少（RR=0.87，95%CI：0.75～1.00）[16]。目前最新的AHA NSTEMI指南和ESC NSTEMI指南中比伐盧定分別為ⅠB類推薦和ⅡB類推薦[5,17]。

此外，PCI入路的選擇對于ACS患者近期和遠(yuǎn)期后果均有重要影響，需在選擇抗凝藥物時引起注意。在總共24項試驗和22 843例接受PCI及所有不同抗凝藥物治療的薈萃分析中，得出的結(jié)論包括：相比于股動脈入路，橈動脈入路可明顯降低全因死亡率和MACE發(fā)生率[18]。根據(jù)另一項薈萃分析，8項試驗共27 491例患者中分為比伐盧定組（13 364例）和UFH伴或不伴GPI組（14 127例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)通過股動脈入徑行PCI時，比伐盧定可抵消過多的出血風(fēng)險。相反，當(dāng)使用橈動脈入徑或不使用GPI時，比伐盧定對減少出血事件的益處則不明顯[19]。不同抗凝藥物在橈動脈入徑和股動脈入徑的作用還需更大樣本和更多臨床研究予以驗證。

2.4 磺達(dá)肝葵鈉選擇性Ⅹa因子抑制劑磺達(dá)肝葵鈉被認(rèn)為是在NSTEMI抗凝治療中兼顧療效和安全性最佳的胃腸外抗凝藥物，無需立即接受PCI的NSTEMI患者均建議使用[5]。OASIS-5試驗是一項直接比較依諾肝素和磺達(dá)肝葵鈉對于NSTEMI患者安全性和有效性的隨機(jī)臨床試驗，研究者報告，在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉可減少NSTE-ACS患者的總出血事件發(fā)生率和死亡率[20]。但在該試驗的PCI亞組中，使用磺達(dá)肝癸鈉的患者相比單獨使用依諾肝素的患者更易發(fā)生導(dǎo)管血栓，因此在PCI時使用UFH時，需防止導(dǎo)管血栓的形成。

對于磺達(dá)肝葵鈉在STEMI患者PCI圍手術(shù)期使用安全性和有效性的研究已在OASIS-6試驗中被證實：盡管磺達(dá)肝癸鈉降低了整個研究人群的死亡率和出血率，但術(shù)中導(dǎo)管周圍血栓形成的發(fā)生率、新發(fā)急性血栓形成及無復(fù)流的冠脈并發(fā)癥發(fā)生率均較對照組顯著提高[21]。由此得出結(jié)論，磺達(dá)肝癸鈉在STEMI患者PCI圍手術(shù)期不應(yīng)使用。

3 PCI術(shù)后是否延長抗凝

不同抗凝藥在PCI術(shù)后延長使用的安全性和有效性存在爭議。BRIGHT臨床試驗通過PCI術(shù)后延長注射比伐盧定3～4 h的方法，減少了急性支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[12]。然而MATRIX臨床試驗結(jié)果顯示，PCI術(shù)后繼續(xù)接受比伐蘆定治療，未能減少主要不良心血管事件的發(fā)生率[14]。2016年在一項總共6個隨機(jī)對照實驗共16 842例患者的薈萃分析中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與UFH相比，PCI術(shù)后延長抗凝使用常規(guī)劑量（1.75 mg/kg·h）比伐盧定組的NACE發(fā)生率降低46%，全因死亡率降低47%，而使用低劑量（0.25 mg/kg·h）比伐盧定組及不使用比伐盧定組均未出現(xiàn)上述效應(yīng)[22]。目前，由北京安貞醫(yī)院牽頭的一項比較UFH、依諾肝素及比伐盧定在PCI術(shù)后延長使用的RIGHT臨床試驗正在進(jìn)行之中。

4 PCI圍手術(shù)期抗凝治療新藥的研發(fā)進(jìn)展

對于PCI圍手術(shù)期抗凝治療的新藥研發(fā)，減少血栓形成的同時降低出血風(fēng)險無疑是最終目標(biāo)。過去許多研究都集中在特定的凝血因子上，原因是在臨床中發(fā)現(xiàn)分別缺乏FⅪ或FⅫ的患者出血事件未增加或僅輕度增加，而動物實驗中發(fā)現(xiàn)，缺乏FⅪ或FⅫ似乎可免受血栓形成并發(fā)癥的影響[23]。目前正在進(jìn)行多個Ⅰ期和Ⅱ期試驗，F(xiàn)Ⅺ可能是兩者中最有希望的目標(biāo)。對于新開發(fā)的FⅪ的抑制劑的靶標(biāo)包括FⅪ在肝臟的合成、結(jié)合FⅪ或FⅪa使其失活或阻斷其活性位點。這些藥物目前僅處于Ⅱ期開發(fā)階段，且研究多集中于靜脈血栓栓塞的治療，這些藥物能否在ACS患者PCI圍手術(shù)期治療中發(fā)揮作用，尚需未來研究證實。

5 結(jié)論

在STEMI患者PCI圍手術(shù)期的治療中，普通肝素、依諾肝素和比伐盧定均是常用抗凝藥，UFH的推薦級別更高。在NSTEMI治療中，磺達(dá)肝葵鈉提供了另一種選擇，但在PCI圍手術(shù)期需聯(lián)合UFH的使用。一些臨床試驗觀察得到比伐盧定相比對照組可減少出血事件的結(jié)論可能與對照組使用GPI有關(guān)，在單藥使用UFH或不聯(lián)用GPI的試驗中，比伐盧定治療組并未觀察到出血事件的減少。

此外，非維生素K拮抗劑口服抗凝劑（NOACs）運用在ACS治療中的相關(guān)臨床試驗，除利伐沙班外均未觀察到陽性結(jié)果[24]，利伐沙班被證實可降低ACS患者的缺血事件和死亡率，ESC指南表明，如果使用阿司匹林和氯吡格雷治療的患者缺血風(fēng)險超過出血風(fēng)險，可考慮使用低劑量利伐沙班2.5 mg bid（Ⅱb類推薦）。阿加曲班可以直接抑制凝血酶活性，目前主要用于預(yù)防或治療HIT患者的血栓形成，并用于HIT接受PCI的成年患者的抗凝[25]，阿加曲班在非HIT患者的PCI圍手術(shù)期治療中能否替代其他抗凝藥尚需臨床試驗進(jìn)一步證實?？傊?，抗凝藥在PCI圍手術(shù)期治療中運用和新型抗凝藥物的研發(fā)，均是為了在減少缺血事件和增加出血風(fēng)險間找到最佳平衡，從而使ACS患者得到最大獲益。