左星狀神經(jīng)節(jié)調(diào)控防治室性心律失常的新策略

劉子韓，江洪

全球每年死于心腦血管疾病的人數(shù)約1500萬人，其中因心血管疾病死亡占總死亡構(gòu)成比的首位。中國心源性猝死人數(shù)超50萬人/年，居全球之首，其中80%源于室性心律失常。室性心律失常是常見的心律失常，來源于心室的節(jié)律紊亂，包括室性早搏、室性心動過速、心室顫動等。研究表明，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)（CANS）功能紊亂是室性心律失常發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機制，而CANS功能紊亂的重要環(huán)節(jié)即過度激活的交感神經(jīng)會增加室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險[1]。左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）是外周交感神經(jīng)的關(guān)鍵靶點，通過直接或間接的調(diào)控方式來降低LSG的功能及活性，從而防止室性心律失常的發(fā)生。針對LSG精準(zhǔn)靶向、可進行臨床轉(zhuǎn)化的調(diào)控策略，對指導(dǎo)臨床防治工作具有重要意義[2]。現(xiàn)就LSG的解剖與功能、神經(jīng)節(jié)調(diào)控的新策略進行綜述。

1 左星狀神經(jīng)節(jié)解剖

心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)（CANS）包含外源ANS與內(nèi)源ANS，兩者均有大量腎上腺素能神經(jīng)元與膽堿能神經(jīng)元。心臟內(nèi)源ANS是由位于心肌表面、大血管附近的心臟神經(jīng)叢（GP）及連接GP的神經(jīng)纖維構(gòu)成，而心臟外源ANS是由位于腦干與GP之間的神經(jīng)纖維構(gòu)成。心臟外源ANS可分為交感神經(jīng)纖維和副交感神經(jīng)纖維，主要來源于沿頸、胸段脊髓分布的自主神經(jīng)節(jié)。這些自主神經(jīng)節(jié)包括C1-C3節(jié)段的頸上神經(jīng)節(jié)（SCG），C7-T2節(jié)段的星狀神經(jīng)節(jié)（SG）和T7節(jié)段的胸神經(jīng)節(jié)。這些神經(jīng)節(jié)內(nèi)包含了大量支配心臟的節(jié)后神經(jīng)元，對心臟功能起到了重要調(diào)節(jié)作用。左星狀神經(jīng)節(jié)（LSG）和右星狀神經(jīng)節(jié)（RSG）是由C8和T1椎旁神經(jīng)節(jié)融合形成的，它們的節(jié)前交感神經(jīng)元的胞體位于脊髓中間外側(cè)柱[3]，軸突通過下頸、上胸椎旁神經(jīng)節(jié)內(nèi)的節(jié)后神經(jīng)元的白支進行信號傳遞，其突觸釋放神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿[4]，并在其下游介導(dǎo)了大量的傳入心臟的神經(jīng)纖維。LSG的周圍是疏松的蜂窩結(jié)締組織及脂肪組織，它的節(jié)前纖維在星狀神經(jīng)節(jié)處換元并發(fā)出心下神經(jīng)支，在進入心叢參與支配心臟前，沿著鎖骨下動脈后側(cè)、氣管前側(cè)繼續(xù)下行，最終影響竇房結(jié)、房室結(jié)、心房和心室的功能。對比其他類型的神經(jīng)節(jié)，LSG具有更多支配心臟的交感神經(jīng)纖維，因此LSG是交感神經(jīng)支配心臟的重要神經(jīng)鏈。

2 左星狀神經(jīng)節(jié)功能

ANS支配和調(diào)節(jié)心臟具有不對稱的特點，RSG主要支配右側(cè)心臟的功能，而LSG主要支配左側(cè)心臟和大部分左右心室的功能。當(dāng)刺激RSG時，主要會引起心率的增加，并降低對心律失常的易感性。而刺激LSG時，常會增加LSG的功能和活性，引起血壓升高，心肌力收縮力的增強，并增加心律失常的易感性。室性心律失常發(fā)生的機制往往與心臟電生理活動紊亂有關(guān)，而LSG對心臟電活動的影響主要是通過神經(jīng)遞質(zhì)的釋放實現(xiàn)的，釋放的遞質(zhì)與心肌上對應(yīng)的受體結(jié)合后可通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜離子通道的通透性，從而改變心臟電活動。LSG激活后可在其交感神經(jīng)節(jié)后纖維釋放去甲腎上腺素，激活心肌細(xì)胞膜上的β受體，激活后的β受體與Gs蛋白（由α，β和γ3個亞基組成）偶聯(lián)，使Gs蛋白分解為Gβγ和有活性的Gsα-GTP復(fù)合體，并激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），從而促進包漿內(nèi)的ATP轉(zhuǎn)化為cAMP，升高細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平，cAMP可作為細(xì)胞內(nèi)第二信使激活PKA，促進通道蛋白中含絲氨酸和蘇氨酸殘基的部位磷酸化從而改變通道構(gòu)型和門控機制[5]?；谝陨戏肿訖C制，可產(chǎn)生以下三種效應(yīng)：①加快起搏頻率，增加心率。②增加纖維的自律性，誘發(fā)期前收縮。③加快房室傳導(dǎo)，縮短有效不應(yīng)期。大量研究表明，當(dāng)發(fā)生室性心律失常風(fēng)暴時，往往能檢測到LSG活性和功能的亢進[6]。當(dāng)人為的激活LSG功能與活性后，心臟通常也表現(xiàn)出心律失常易感性的增加[7]。相反，人為的抑制LSG功能與活性可減少甚至逆轉(zhuǎn)這種改變，起到預(yù)防室性心律失常發(fā)生的作用[8]。

3 左星狀神經(jīng)節(jié)的直接調(diào)控策略

綜上所述，LSG的過度激活是誘發(fā)室性心律失常發(fā)生的重要原因，人為的抑制LSG的功能與活性可能是預(yù)防室性心律失常發(fā)生的重要手段?，F(xiàn)就目前直接抑制LSG功能活性的策略進行綜述。

3.1 外科切除和阻滯技術(shù)在室性心律失常發(fā)生之前可有明顯的LSG功能亢進，而通過星狀神經(jīng)節(jié)消融或β受體阻滯劑阻滯可顯著降低室性心律失常的發(fā)生率[9]。1921年Jonnesco首次為一例心絞痛合并室性心律失常的患者實施了左心交感神經(jīng)切除術(shù)，并成功終止了心絞痛和心律失常的發(fā)生。有研究表明，雙側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)切除術(shù)被成功應(yīng)用于預(yù)防心衰后的VT/VF風(fēng)暴，且其效果較LSG切除術(shù)更好。但直接的神經(jīng)節(jié)損毀策略可能伴有很多負(fù)面影響，例如霍納綜合征，出血，異常出汗，胸痛等。

3.2 LSG神經(jīng)微環(huán)境調(diào)節(jié)神經(jīng)微環(huán)境主要由星型膠質(zhì)細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、微循環(huán)、細(xì)胞外基質(zhì)以及細(xì)胞外間隙組成。近年來，許多研究都表明，神經(jīng)微環(huán)境中的炎癥因子、脂肪因子、內(nèi)皮因子等都可以影響神經(jīng)元功能，從而調(diào)控自主神經(jīng)活性。Th17細(xì)胞主要分泌IL-17A，IL-17A是由T細(xì)胞誘導(dǎo)的早期炎癥反應(yīng)啟動因子，可通過促進前炎性細(xì)胞因子的釋放來擴大炎癥反應(yīng)，Deng等認(rèn)為IL-17A可通過與受體特異性結(jié)合，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元炎性反應(yīng)來惡化LSG的結(jié)構(gòu)重塑并且導(dǎo)致正常心臟不穩(wěn)定的心電生理反應(yīng)[10]。瘦素（LP）是一種由脂肪組織分泌的蛋白質(zhì)類激素，Wang等證實了瘦素是參與免疫調(diào)節(jié)的主要脂肪因子，可直接通過瘦素受體促進LSG激活[11]。此外，內(nèi)皮素-1（ET-1）主要由內(nèi)皮細(xì)胞合成，體內(nèi)應(yīng)用ET-1可增強心臟的交感傳入反射和交感活性，Wang等進一步證實了ET-1可激活LSG上的ET-1受體，并促進室性心律失常發(fā)生?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，可針對這些蛋白或受體選擇性的使用對應(yīng)的拮抗劑來阻斷其功能，從而調(diào)節(jié)LSG的活性與功能。但目前該系列研究需要進一步探索可進行臨床轉(zhuǎn)化的治療方案，例如口服藥、靜脈注射藥物等的研發(fā)。

3.3 光遺傳學(xué)技術(shù)光遺傳學(xué)技術(shù)是將光學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的一項新技術(shù)，在可興奮的靶細(xì)胞膜上表達(dá)外源光敏感通道蛋白，再通過相應(yīng)波長的光照激活光敏感通道，來特異性激活或沉默轉(zhuǎn)染的神經(jīng)元[12]。美國耶魯大學(xué)研究人員于2005年使用激光激活果蠅中的被光敏感通道擔(dān)保標(biāo)記的神經(jīng)元，并反過來控制果蠅的行為，揭開了光遺傳技術(shù)用于神經(jīng)領(lǐng)域的新篇章。目前光遺傳技術(shù)已廣泛應(yīng)用于大腦神經(jīng)環(huán)路研究，在帕金森病、癲癇等腦部疾病治療和視網(wǎng)膜神經(jīng)損傷修復(fù)中有巨大的潛在應(yīng)用價值[13]。近年來，光遺傳學(xué)技術(shù)在心血管領(lǐng)域也有應(yīng)用。Yu等研究團隊首次應(yīng)用光遺傳學(xué)調(diào)控LSG來預(yù)防比格犬急性心梗后室性心律失常的發(fā)生[8]。ArchT是一種抑制性光敏蛋白，可被波長565 nm的可見光激活，導(dǎo)致目標(biāo)神經(jīng)元膜電位超極化從而對神經(jīng)元達(dá)到抑制作用。研究表明，光遺傳學(xué)技術(shù)抑制LSG對心梗后的室性心律失常起到保護作用，潛在機制可能是LSG神經(jīng)元活性，c-fos和神經(jīng)生長因子（NGF）水平的降低。該技術(shù)可在保留LSG的正常生理功能的前提下，實現(xiàn)精準(zhǔn)調(diào)控心臟交感神經(jīng)，干預(yù)神經(jīng)活性異常狀態(tài)。但是該技術(shù)目前為有創(chuàng)操作，需要病毒轉(zhuǎn)染表達(dá)及植入發(fā)光設(shè)備，對組織損傷較大，臨床應(yīng)用有局限。目前已有研究人員開發(fā)了可植入動物體內(nèi)的無線光遺傳學(xué)設(shè)備[14]，優(yōu)化了組織損傷的情況，但未來仍需進一步進行長期效果與安全性的驗證。

3.4 納米材料介導(dǎo)無創(chuàng)光學(xué)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)近年來，基于納米材料技術(shù)的光學(xué)神經(jīng)調(diào)控策略已被證實能夠在體內(nèi)和體外實驗中精準(zhǔn)調(diào)控神經(jīng)元活性。近紅外光（NIR）對比可見光和紫外線，具有很強的組織穿透性，目前已被廣泛應(yīng)用于生物組織中。而近紅外光敏感的金納米棒（AuNRs）具有良好的組織相容性，且有能將近紅外光能轉(zhuǎn)化為熱能的能力。據(jù)報道，AuNRs接收近紅外光后，可通過其表面等離子體（LSPR）發(fā)揮產(chǎn)熱效應(yīng)，這一光熱效應(yīng)可應(yīng)用于調(diào)控神經(jīng)活動[15]。Lai等在急性心肌缺血的犬模型中，成功將AuNRs轉(zhuǎn)染在LSG上，并通過NIR照射成功抑制了LSG的功能和活性，并抑制了室性心律失常的發(fā)生[16]。該技術(shù)可實現(xiàn)體外遠(yuǎn)程光學(xué)調(diào)控，具有安全無創(chuàng)、精準(zhǔn)可逆的優(yōu)勢。

4 左星狀神經(jīng)節(jié)的間接調(diào)控策略

針對LSG上下游的相關(guān)自主神經(jīng)通路，同樣有學(xué)者提出了很多能夠間接調(diào)控LSG功能和活性的方法。

4.1 迷走神經(jīng)刺激

4.1.1 頸迷走神經(jīng)刺激頸迷走神經(jīng)刺激（VNS）可拮抗室性心律失常發(fā)生時的交感神經(jīng)活性。多項研究表明，在心肌缺血的動物模型中，迷走神經(jīng)活性的升高可增強心室電生理的穩(wěn)定性，減少心律失常事件的發(fā)生。此外，當(dāng)VNS（20 Hz，0.1 ms）刺激電壓低于正常降低心率所需電壓閾值的80%時，可顯著降低犬的心肌缺血再灌注損傷。目前尚無臨床研究探討VNS治療患者室性心律失常的作用，但有臨床研究已評估了VNS對心衰患者的心功能的影響[17]。VNS拮抗室性心律失常的主要機制涉及減慢心率、降低交感活性和抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)活化，此外還與減輕LSG的組織重構(gòu)有關(guān)，這涉及了經(jīng)典的膽堿能抗炎途徑的激活。

盡管VNS可在缺血心臟中發(fā)揮抗心律失常的作用，但缺點在于需要在頸部迷走神經(jīng)周圍植入神經(jīng)刺激儀，這可能會導(dǎo)致感染、吞咽困難、聲音嘶啞、咳嗽等不良反應(yīng)。

4.1.2 無創(chuàng)耳緣迷走神經(jīng)刺激迷走神經(jīng)在耳廓處存在分支，這是位于身體表面唯一可將周圍信息傳導(dǎo)至大腦的迷走神經(jīng)分支。研究表明，耳緣迷走神經(jīng)刺激可作為VNS的無創(chuàng)替代方法。在犬模型中，持續(xù)低強度的耳緣刺激（LLTS）可通過降低心肌梗死后犬的LSG活性從而減輕左心室重塑，并降低心臟自主神經(jīng)重構(gòu)和室性心律失常的發(fā)生率。我們團隊也首次將LL-TS用于臨床驗證，即低于閾值50%的LL-TS（20 Hz，1 ms，開啟5 s，關(guān)閉5 s）可減少心肌缺血再灌注損傷和缺血再灌注相關(guān)的室性心律失常，并且能改善ST段抬高MI患者首次接受PCI治療后的心臟功能[18]。因此，LL-TS有較好的臨床應(yīng)用背景，但需進一步的機制研究和更大規(guī)模的臨床研究以了解LL-TS的有效性與安全性。

4.2 頸動脈竇壓力感受器刺激頸動脈竇壓力感受器是一種在頸動脈竇處對血流壓力的變化發(fā)生反應(yīng)的感受器，可在血管壁神經(jīng)末梢變形時產(chǎn)生感受器電位，并發(fā)放一系列刺激從而對血壓作出一定調(diào)控。頸動脈竇壓力感受器刺激（CBS）近年來已被廣泛用于難治性高血壓的治療。研究表明，植入性CBS無論在短期還是長期皆可顯著降低血壓和交感神經(jīng)活性[19]。在晚期心衰比格犬模型中，CBS能改善左心室功能，并部分逆轉(zhuǎn)左心室重塑。在比格犬急性心梗模型中，CBS可明顯改善心梗后自主神經(jīng)失衡，抑制LSG電活動，并減少缺血性室性心律失常的發(fā)生。CBS作為有創(chuàng)操作，且頸動脈竇所處部位復(fù)雜，可能會阻礙CBS在臨床中的應(yīng)用。

4.3 腎交感神經(jīng)消融腎交感神經(jīng)的傳入和傳出纖維，在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)活動中起到重要作用。目前已有大量研究表明，去腎交感神經(jīng)支配（RSD）可用來降低動物和難治性高血壓患者的血壓，且會影響自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性。在心肌缺血的犬模型中，刺激腎交感神經(jīng)可增加LSG的神經(jīng)活動，從而促進局部心肌缺血誘導(dǎo)的室性心律失常。在銫誘導(dǎo)的長QT犬模型中，消融腎交感神經(jīng)可抑制心臟交感神經(jīng)活動從而減少心律失常的發(fā)生。這些研究表明，腎交感神經(jīng)與心臟交感神經(jīng)之間存在潛在的聯(lián)系，RSD損毀了腎交感神經(jīng)，可能會對腎臟的血流動力學(xué)造成嚴(yán)重影響[20]。因此需對RSD的長期影響及其安全性進行進一步研究。

4.4 脊髓神經(jīng)刺激目前脊髓刺激（SCS）已被廣泛應(yīng)用于治療外周血管疾病，難治性心絞痛，雷諾病和神經(jīng)性疼痛。最近有人提出SCS也可以用于治療室性心律失常。早期研究表明，SCS可以將缺血性的室性心動過速和室顫的聯(lián)合發(fā)生率從59%降至23%。臨床上Ferrero等證實了2h SCS可顯著抑制電壓振幅，穩(wěn)定心肌電生理特性，降低VT/VF發(fā)生率。在我們的一項急性比格犬心肌梗塞模型的研究中，予以SCS預(yù)處理，觀察SCS是否可以通過降低LSG活性來預(yù)防室性心律失常，發(fā)現(xiàn)1 h的SCS顯著延長了心室有效不應(yīng)期（ERP）和動作電位時程（APD），抑制可LSG的神經(jīng)活性，并防止了心梗誘導(dǎo)的室性心律失常的發(fā)生。交感神經(jīng)活性的降低和迷走神經(jīng)活性的增高可能是SCS抗心律失常的基礎(chǔ)，但尚不清楚其潛在的作用機制，需對SCS的長期影響和安全性進行進一步研究。

4.5 馬歇爾韌帶選擇性消融馬歇爾韌帶（LOM）包含了神經(jīng)、靜脈和肌肉束，是左上腔靜脈的延續(xù)結(jié)構(gòu)。連接到冠狀竇的近端LOM部分主要由副交感神經(jīng)支配，而延伸至左上肺靜脈的遠(yuǎn)端部分則主要由交感神經(jīng)支配。在患有急性心肌梗死或缺血再灌注的犬模型中，靠近左上肺靜脈的LOM的消融可通過降低交感神經(jīng)張力來改善室性心律失常的發(fā)生率。因此，LOM可作為LSG與心室之間的交感通路，而LOM消融抗心律失常作用的機制可能是阻斷了心臟外源性CANS和內(nèi)源性CANS之間的聯(lián)系。

4.6 中樞核團調(diào)控下丘腦是調(diào)節(jié)心臟生理活動的重要腦區(qū)[21]，可從傳統(tǒng)的情感相關(guān)結(jié)構(gòu)接收神經(jīng)投射，而下丘腦中情緒相關(guān)的腦區(qū)激活時，也可改變HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性。PVN是下丘腦中最主要的交感信號整合中樞，大部分的下丘腦產(chǎn)生的交感神經(jīng)信號都將通過PVN傳出至外周。研究表明PVN的活性升高可通過氧化應(yīng)激等分子機制影響心臟心梗后的心肌重構(gòu)及室性心律失常發(fā)生。當(dāng)外周腎交感神經(jīng)激活后，除心臟自主神經(jīng)關(guān)鍵靶點LSG外，發(fā)現(xiàn)PVN活性也升高。研究表明，中樞核團活性的干預(yù)對于間接調(diào)控LSG的功能活性具有重要意義。但目前尚缺乏足夠的方法和技術(shù)來干預(yù)中樞核團，需進一步的創(chuàng)新研究來進行臨床轉(zhuǎn)化。

5 總結(jié)及未來展望

心臟交感神經(jīng)過度激活被證實是誘發(fā)室性心律失常的重要機制。LSG作為心臟交感神經(jīng)的關(guān)鍵靶點，很多學(xué)者提出了調(diào)控關(guān)鍵靶點LSG的干預(yù)策略。通過直接或間接的干預(yù)LSG的功能和活性，從而使機體自主神經(jīng)系統(tǒng)達(dá)到再平衡狀態(tài)，從而治療室性心律失常。目前已有很多針對LSG的新型干預(yù)策略，他們相較于傳統(tǒng)外科切除和消融方法，都不是采取直接損毀的方式，而是通過靶向精準(zhǔn)的策略來調(diào)控LSG的功能與活性，在降低并發(fā)癥上都具有明顯的優(yōu)勢。此外，LSG調(diào)控策略越來越傾向于無創(chuàng)和可逆，特別是無創(chuàng)光遺傳學(xué)技術(shù)的應(yīng)用與納米材料介導(dǎo)的無創(chuàng)光學(xué)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，它們都是能夠精準(zhǔn)有效安全的調(diào)控自主神經(jīng)關(guān)鍵靶點的新型調(diào)控策略。隨著研究的進一步開展，未來將有機會將這些新型調(diào)控策略進行臨床轉(zhuǎn)化，開發(fā)出可穿戴式的無創(chuàng)智能神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，應(yīng)用于臨床防治室性心律失常。