賁門失弛緩癥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

謝文星，趙靜，楊麗娜 綜述 蔣海濤，王紅 審校

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563000

賁門失弛緩癥(achalasia，AC)是一種原發(fā)性食管動(dòng)力障礙性疾病，以異常食管蠕動(dòng)及食管下括約肌(lower esophageal sphincter，LES)松弛障礙為主要特點(diǎn)，其主要表現(xiàn)有吞咽困難、胸痛及燒心等癥狀，常常導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。病理下可見食管肌間抑制性神經(jīng)節(jié)細(xì)胞減少，一氧化氮及血管活性腸肽等LES松弛的重要介質(zhì)顯著減少。目前AC的發(fā)病機(jī)制尚未有明確報(bào)道，但目前大多圍繞在病毒感染、自身免疫炎癥、遺傳因素和神經(jīng)源性因素等因素展開研究。研究表明，AC患者的生活及工作質(zhì)量大大下降[1]，但目前的治療方案大多以對(duì)癥治療為主，并且存在一定的復(fù)發(fā)率、花費(fèi)高、療效差等一系列問題，因此病因治療顯得尤為重要。本文就目前賁門失弛緩癥的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展做一綜述。

1 AC的來源

賁門失遲緩癥最初由托馬斯·威利斯爵士在1674年描述和命名，他認(rèn)為這種疾病是由于遠(yuǎn)端食管失去了正常的抑制作用而導(dǎo)致的[2]。從那時(shí)起科學(xué)家們就開始致力于其病因?qū)W、病理生理學(xué)及診療的研究。

2 AC的病因及相關(guān)機(jī)制

2.1 遺傳因素及相關(guān)機(jī)制 大多數(shù)賁門失弛緩癥為散發(fā)病例，但也有研究者發(fā)現(xiàn)其可存在家族聚集現(xiàn)象。除此以外，部分學(xué)者還發(fā)現(xiàn)AC與部分遺傳性疾病共存，由此不難推測(cè)出遺傳因素在AC的發(fā)生發(fā)展中扮演著十分重要的角色。TULLIO-PELET等[3]和JUNG等[4]的研究發(fā)現(xiàn)兒童AC患者多有位于12q13的ALADIN基因突變。不僅如此，BOOY等[5]的報(bào)道也進(jìn)一步證實(shí)了AC的表現(xiàn)與遺傳因素有著一定的相關(guān)性。更有趣的是，VAILATI等[6]報(bào)道了一例患者家族的5名成員屬于三代連續(xù)性AC，患者的父親在85歲時(shí)被診斷AC，同時(shí)患有G6PD缺乏癥，三位女兒也被診斷患有AC。但是也有學(xué)者持反對(duì)意見，認(rèn)為研究因未從親屬本人那里獲得信息而存在一定的偏倚[7]，由此可見，遺傳因素在AC發(fā)病機(jī)制中占領(lǐng)著十分重要的地位。秉持先天性學(xué)說觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為AC是一種遺傳相關(guān)性疾病，但是目前尚未有確切到某個(gè)或某幾個(gè)基因的缺陷或者突變的報(bào)道，尚需大量的研究進(jìn)一步明確。

2.1.1 血管活性腸肽受體1(vasoactive intestinal peptidereceptor 1，VIPR1)基因多態(tài)性 VIPR1是存在于食管肌間神經(jīng)遠(yuǎn)端和LES中的一種較小的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，主要負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)食管下端和LES的松弛。不少學(xué)者相繼報(bào)道AC發(fā)病與VIPR1的相關(guān)性，PALADINI等[8]的研究證明VIPR1的基因多態(tài)性是AC發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因素。此外，PALADINI等[8]還在賁門失弛緩癥患者中發(fā)現(xiàn)了存在5個(gè)VIPR1的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)，其中包括(rs421558)Intron-1、(rs437876)Intron-4、(rs417387)Intron-6、rs896、rs9677(3'UTR)，進(jìn)一步驗(yàn)證了VIPR1與AC的發(fā)生發(fā)展存在極大的相關(guān)性。

2.1.2 一氧化氮合酶(NOS)基因多態(tài)性 NOS是合成NO的關(guān)鍵酶，對(duì)食管括約肌的松弛起著十分重要的作用。不少研究發(fā)現(xiàn)，NOS的基因多態(tài)性在AC的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，敲除NOS基因后發(fā)現(xiàn)小鼠會(huì)出現(xiàn)AC的臨床癥狀[9]，這很大程度上可以認(rèn)為NOS的基因多態(tài)性參與了AC的發(fā)生發(fā)展，并且起著十分重要的作用。此外，DE GIORGIO等[10]的研究也更加證明了這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)，在AC患者中NOS陽性神經(jīng)元明顯減少甚至完全缺失。除此之外，更具有說服力的是SHTEYER等[11]的研究在AC患者中發(fā)現(xiàn)NOS1基因突變。但是，也有研究者持相反的觀點(diǎn)。MEARIN等[12]研究通過對(duì)80例AC患者進(jìn)行NOS的基因多態(tài)性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其基因多態(tài)性的攜帶、基因型和等位基因頻率與對(duì)照組無顯著差異，這一研究結(jié)果讓他們對(duì)AC的發(fā)病機(jī)制與NOS基因多態(tài)性相關(guān)這一看法持懷疑態(tài)度。除此以外，一項(xiàng)西班牙的病例對(duì)照研究結(jié)果也未發(fā)現(xiàn)明顯的相關(guān)性[13]，但是，因其研究對(duì)象僅為西班牙人群故而存在一定的局限性。因此，NOS基因多態(tài)性在AC的發(fā)生發(fā)展中的作用尚需大量研究進(jìn)一步明確。

2.1.3 c-kit基因多態(tài)性 c-kit是一種原癌基因，對(duì)Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal，ICC)的發(fā)育及功能表達(dá)有著十分重要的作用。c-kit基因可編碼ICC的酪氨酸激酶受體，并且ICC內(nèi)含有NO受體可參與調(diào)控LES的松弛，因此可以一定程度上認(rèn)為c-kit基因在LES的松弛舒張中具有十分重要的作用。不少學(xué)者的研究也證明這一觀點(diǎn)。比如ALAHDAB等[14]發(fā)現(xiàn)c-kit基因的異常會(huì)增加AC的發(fā)病率，其研究發(fā)現(xiàn)c-kit rs6554199多態(tài)性的T等位基因在土耳其人群明顯高于正常對(duì)照組。但是SANTIAGO等[15]并不認(rèn)同這一觀點(diǎn)，因?yàn)樗麄冊(cè)谖靼嘌廊巳翰⑽窗l(fā)現(xiàn)這一相關(guān)性。對(duì)c-kit基因多態(tài)性在AC發(fā)生發(fā)展中的作用，尚無明確定論，目前研究較少且樣本量有限，需包含不同種族的大樣本研究進(jìn)一步探討。

2.1.4 免疫相關(guān)的基因多態(tài)性

2.1.4.1 白細(xì)胞介素-23受體(interleukin-23 receptor，IL-23R)基因多態(tài)性 眾所周知，IL-23R可以激活JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，引起下游一系列免疫應(yīng)答，在細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)，其基因多態(tài)性在AC的發(fā)生發(fā)展起著一定的關(guān)鍵作用，比如DE LEóN等[16]發(fā)現(xiàn)IL23R基因多態(tài)性在AC患者中較對(duì)照組更常見，且在40歲以上的男性患者中更明顯。除此以外，DE LEóN等[16]的研究還發(fā)現(xiàn)IL-23R基因381 gln的變體也可能是AC的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，也更加進(jìn)一步證明了這一觀點(diǎn)。AC的起病與IL-23R所激活的免疫應(yīng)答有著密不可分的聯(lián)系，其中的具體通路尚不明確，需大量研究進(jìn)一步闡明。

2.1.4.2 蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶22受體(protein tyrosine phospha-tase non-receptor 22，PTPN22)PTPN22是編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid protein tyrosine phosphatase，LYP)的基因。JAWAHEER等[17]的研究已經(jīng)證明PTPN22是與自身免疫疾病相關(guān)的區(qū)域。不少學(xué)者認(rèn)為AC一定程度上與免疫性疾病有著一定的聯(lián)系。VANG等[18]和SANTIAGO等[19]的研究發(fā)現(xiàn)PTPN22的基因多態(tài)性可增強(qiáng)AC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但其研究的人群僅限西班牙人，故可能存在一定的差異性，尚需大樣本的研究驗(yàn)證，但值得肯定的是，AC的發(fā)病機(jī)制中肯定含有自身免疫參與環(huán)節(jié)。

2.1.4.3 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α基因的多態(tài)性研究 IL-10、IL-33、LTA/TNF-α是免疫調(diào)節(jié)家族中的重要成員。AC的免疫因素相關(guān)發(fā)病機(jī)制的研究已成為眾多研究者選擇的研究方向之一。其中NU?EZ等[20]發(fā)現(xiàn)IL-10的基因多態(tài)性與AC的低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有著一定的聯(lián)系，但其研究的人群僅限西班牙人。LATIANO等[21]在意大利人群中驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。除此以外，還發(fā)現(xiàn)IL-33與AC的發(fā)病有著一定聯(lián)系，但是具體機(jī)制尚未明確。更有說服力的一點(diǎn)是有研究提出賁門失弛緩癥的遺傳位點(diǎn)在LTA和TNF-α基因區(qū)段上[22]。在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)的水平與Ⅰ型和Ⅱ型AC相比，Ⅲ型AC偏高且死亡率顯著增加[23]。因此，免疫因素是AC的發(fā)病機(jī)制中極為重要的一環(huán)。

2.1.5 人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)在1989年，WONG等[24]就提出了HLA與AC具有一定的相關(guān)性，其通過研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQw1會(huì)使AC患病率提高3倍以上。此外，RUIZ-DE-LEóN等[25]的研究發(fā)現(xiàn)AC患者中HLA循環(huán)抗體量明顯增加，也更進(jìn)一步闡述了免疫遺傳發(fā)病機(jī)制的意義。其中，GOCKEL等[26]及DE LA CONCHA等[27]就賁門失弛緩癥關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的危險(xiǎn)因子有著不同的見解。且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)HLA基因與病毒感染之間存在相關(guān)性[28]。但是，也有學(xué)者有相反的看法，如LATIANO等[29]的研究未發(fā)現(xiàn)HLA與AC的發(fā)病機(jī)制有相關(guān)性。

2.2 病毒感染因素 FIROUZI等[30]曾報(bào)道過AC與吉蘭-巴雷綜合征為共存疾病的病例，他們提出從某種程度上可以認(rèn)為病毒感染為AC的病因之一。PRESSMAN等[31]也認(rèn)為病毒感染是主要原因。另一項(xiàng)研究驗(yàn)證了此猜想，NIWAMOTO等[32]在AC患者的食管肌肉組織中檢測(cè)到單純皰疹病毒1型/2型。但是在ROBERTSON等[33]的研究中得到了不同的結(jié)論，其在部分病變組織中發(fā)現(xiàn)水痘-帶狀皰疹病毒，卻未檢測(cè)到單純皰疹病毒，包括人類皰疹病毒、麻疹病毒和人體乳頭瘤病毒均未檢測(cè)到。此外，也有研究結(jié)果與之截然相反，未發(fā)現(xiàn)病毒產(chǎn)物[34]。目前眾多研究中有矛盾之處，存在一定的不確定性，尚需大量相關(guān)研究以佐證。

2.3 神經(jīng)源性因素 CASSELLA等[35]報(bào)道了關(guān)于AC的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核病理學(xué)的研究結(jié)果，對(duì)兩名門失弛癥患者和一個(gè)對(duì)照組的腦干切片進(jìn)行了組織學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的數(shù)量較少。通過MISIEWICZ等[36]及GOCKEL等[37]的發(fā)現(xiàn)也可以證實(shí)AC的主要病因在于神經(jīng)元的丟失，除此以外，BRULEY等[38]的研究也進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)，其在血清中發(fā)現(xiàn)興奮性神經(jīng)元增加而抑制性神經(jīng)元減少。MEI等[39]發(fā)現(xiàn)AC患者NO含量降低也進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論。此外，AC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的“去神經(jīng)模型”的存在更是有力的證據(jù)[40]。

2.4 自身免疫因素 近年來，自身免疫因素成為AC病因研究中的熱點(diǎn)，部分學(xué)者認(rèn)為AC屬于自身免疫因素引起的疾病。IM等[41]對(duì)AC患者進(jìn)行血清蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)在658個(gè)匹配的蛋白點(diǎn)中，有28個(gè)點(diǎn)上調(diào)2倍以上。其中上調(diào)的蛋白質(zhì)包括補(bǔ)體C4B5、補(bǔ)體C3、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶5、甲狀腺素運(yùn)載蛋白和α2巨球蛋白。雖然這一結(jié)論未在病變組織中驗(yàn)證，但是，可以肯定的是存在炎癥細(xì)胞浸潤[42]，以及存在IgM抗體及補(bǔ)體活化的發(fā)生[43]。在天然免疫細(xì)胞中，食管組織中嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞浸潤的報(bào)道越來越多[44]，這些細(xì)胞被認(rèn)為是自身免疫介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥疾病的關(guān)鍵介質(zhì)[45]。此外，一項(xiàng)研究表明，在賁門失弛緩癥患者中，抗神經(jīng)節(jié)離子型乙酰膽堿受體(anti-gAChR)抗體顯著增高[46]。更有趣的是，有研究者提出AC是一種免疫顯性疾病，認(rèn)為具有特異性免疫相關(guān)等位基因的易感人群可能感染HSV-1等病毒，從而觸發(fā)自身免疫反應(yīng)，以抑制LES中的肌間神經(jīng)元，導(dǎo)致食管持續(xù)收縮[47]。

2.5 其他因素 有研究發(fā)現(xiàn)，AC的發(fā)病及進(jìn)展與情緒有著極大的相關(guān)性，可以一定程度上認(rèn)為精神心理因素[48]與AC的發(fā)生有著一定的相關(guān)性。除此以外，也有文獻(xiàn)報(bào)道AC的發(fā)病率有一定的地域差異[49]，但影響發(fā)病的環(huán)境因素尚未見報(bào)道，有待進(jìn)一步深入研究。

3 結(jié)語

AC的發(fā)病機(jī)制及病因尚無定論，隨著研究的不斷深入，極大可能是在基因特殊的個(gè)體基礎(chǔ)上，受到如病毒感染、神經(jīng)源性病變及免疫相關(guān)因素等病因影響后，通過某條或某幾條信號(hào)通路引起神經(jīng)-肌肉接頭信號(hào)傳遞障礙引起LES松弛功能障礙，或者直接引起LES松弛障礙，從而導(dǎo)致AC的發(fā)生。AC對(duì)患者的生活質(zhì)量影響較大，目前的治療方式尚不能達(dá)到很好的治愈效果，病因治療顯得十分重要。重視病因治療，可以更好的從根本上減輕患者痛苦和治愈疾病，并實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療。