急性ST段抬高型心肌梗死患者直接PCI后出現(xiàn)無復流的防治新進展

楊棟綜述 蔣小英審校

玉林市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科1、神經(jīng)內(nèi)科2，廣西 玉林 537000

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)是冠心病的危重類型，可導致嚴重的心血管事件，甚至危及生命。目前我國呈現(xiàn)快速增長態(tài)勢，隨著各種新藥物和經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)的發(fā)展，能夠快速有效地恢復缺血心肌的血流，使其相關的死亡率、發(fā)病率和并發(fā)癥顯著降低[1]。STEMI患者的關鍵治療是及時有效地開通閉塞相關動脈(infarct related artery，IRA)，完全恢復心肌血流灌注，這樣能夠顯著減少心血管不良事件的發(fā)生，而直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成為開通IRA并恢復心肌灌注的主要治療措施[2]。但是有時盡管成功開通了IRA，仍有一部分患者的心肌組織并沒有得到有效的再灌注，這一現(xiàn)象被稱為冠脈無復流(no reflow，NR)，臨床上可表現(xiàn)為持續(xù)胸痛、呼吸困難等，甚至可進展為心源性休克、急性心力衰竭、惡性心律失?；蛐呐K驟停，無復流被認為是死亡或再發(fā)性心肌梗死的獨立預測因素[3]。本綜述總結了關于冠脈無復流分類、發(fā)病機制、診斷方法、預測因素和防治措施的研究新進展。

1 分類

GALIUTO[4]提出了冠脈無復流的病理分類，可分為結構性無復流和功能性無復流。

1.1 結構性無復流 在長時間缺血的情況下，壞死心肌區(qū)域的微循環(huán)表現(xiàn)為毛細血管的完整性受損、內(nèi)皮腫脹和水腫，以及微血管阻塞，結構性的無復流絕大部分是不可逆轉的，其損傷的程度與缺血的持續(xù)時間及嚴重程度密切相關。

1.2 功能性無復流 由于出現(xiàn)痙攣、微血栓栓塞和再灌注損傷，導致神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，進而引起中性粒細胞和血小板積聚、紅細胞淤滯，使血管舒張轉變?yōu)檠苁湛s，最終導致毛細血管出現(xiàn)結構性損傷，功能性無復流在不同程度上是可逆的。

2 發(fā)病機制

冠脈無復流是由多種因素引起的，NICCOLI等[5]提出有四種機制：①預先存在的微血管功能障礙(MVO)；②遠端微血栓栓塞；③缺血再灌注損傷；④個體易感性；以上幾種因素是復雜關聯(lián)的。

2.1 預先存在的微血管功能障礙 MVO的病理生理學是復雜和多因素的，其過程是：內(nèi)皮細胞腫脹和水腫、阻礙毛細血管血流、心肌細胞腫脹壓迫毛細血管、血小板活化和聚集、紅細胞和白細胞淤滯引起的毛細血管阻塞和冠狀動脈微栓塞。嚴重的MVO可導致毛細血管破壞和紅細胞外滲到心肌中，稱為心肌內(nèi)出血(IMH)，這種情況預示著STEMI的預后更差[6]。利用冠狀動脈血流儲備分數(shù)和微循環(huán)阻力指數(shù)對STEMI行PCI患者的冠脈生理學進行有創(chuàng)評估，有助于了解冠脈生理學。

2.2 遠端微血栓栓塞 STEMI患者在行PCI時的遠端微血栓栓塞是冠脈無復流的關鍵因素，在球囊擴張或支架植入過程中，如果這些斑塊碎片連同疊加的血栓物質(zhì)順利而下，可導致冠狀動脈微循環(huán)栓塞。根據(jù)顆粒碎片的大小，冠狀動脈微循環(huán)的物理阻塞會導致典型的微梗死，并伴有隨后的炎癥反應，導致血管活性物質(zhì)釋放，可能引起血栓形成和炎癥介質(zhì)到達遠端缺血心肌，并引起冠脈栓塞期間的心肌細胞死亡以及微循環(huán)功能障礙[7]。

2.3 缺血再灌注損傷(IRI) 心肌IRI是一個復雜的過程[8]，涉及到血液循環(huán)中的心肌組織和成分，急性心肌梗死期間，冠狀動脈阻塞后的缺氧將細胞代謝轉換為無氧呼吸，而無氧呼吸導致細胞內(nèi)乳酸積累和代謝性酸中毒和Ca2+濃度升高，這樣導致心肌缺血和心肌細胞死亡。再灌注后，缺血組織的血流量和氧含量的恢復導致H+和乳酸的快速洗脫和有氧呼吸的恢復，胞質(zhì)Ca2+的升高和pH的恢復誘導心肌細胞的過度攣縮，同時出現(xiàn)明顯的心肌間質(zhì)水腫，壓迫微血管，從而降低通過這些功能失調(diào)血管的血流量；因此，有時盡管IRA恢復了血液再灌注，但有MVO存在的情況下，心肌組織仍然出現(xiàn)損傷壞死。

2.4 個體易感性 遺傳因素和后天因素都可能與無回流有關，研究發(fā)現(xiàn)遺傳的變異和性別的等位變異基因與MVO有關，而遺傳因素也許可以調(diào)節(jié)腺苷誘導的血管舒張。此外缺血預處理則會影影響個體易感性，比如梗塞前的心絞痛或許能夠預防介入后的MVO。還有主要的冠心病危險因素(例如糖尿病、高血壓、高血脂等)也可能在MVO中起作用，但具體的機制仍需進一步闡明[9]。

3 診斷方法

3.1 非侵入性診斷方法 ①心電圖：評估持續(xù)心肌缺血最基本的方法是使用體表心電圖(ECG)監(jiān)測ST段的變化，連續(xù)ECG中ST段回落幅度(STR)的研究是臨床評估PCI后心肌灌注的一種方法，最常用的方法將STR分類為再灌注治療前后所有導聯(lián)ST段抬高(STE)總和的下降，抬高的ST段快速下降提示出現(xiàn)再灌注，PCI 60 min后的STR應超過70%，60 min時STR＜70%是無復流的標志[10]。②心肌造影超聲心動圖(MCE)：MCE是目前預測冠脈無復流的最佳方案之一，其過程是從靜脈注射混有小微泡的超聲造影劑，以觀察并記錄心肌內(nèi)造影劑的混濁度，不混濁表示心肌出現(xiàn)無復流或MVO。MCE最好在PPCI后24～48 h后進行，由于在PPCI后即刻檢測MCE也許會低估無復流的程度以及面積[11]。③冠狀動脈磁共振成像(CMRI)：CMRI是目前評估無復流程度的最特異以及敏感方法，CMRI提供了心肌梗死特征，包括周圍水腫邊界區(qū)、具有破裂肌細胞的梗死中心區(qū)以及在某些患者中具有微血管損傷和出血的壞死核心，CMRI可用于評估梗死面積(IS)和壁內(nèi)出血(IMH)[12]。

3.2 侵入性診斷方法 ①冠狀動脈造影：這是一種最簡單有創(chuàng)診斷無復流的方法，研究表明成功PCI后，血液立即流入IRA[13]，作為心肌梗死溶栓(TIMI)流量研究組，描述的指標為TIMI 0～3級，范圍從無造影劑流入(0級)到正常流入(3級)；TIMI幀數(shù)是一種定量指標，用于計算冠狀動脈近端和遠端兩個標志物之間的幀數(shù)。在實踐中，最常用的是TIMI流級和心肌紅暈分級(MBG)，冠脈造影無復流定義為TIMI＜3級(任何MBG分級)或TIMI 3級與MBG 0～1級；而有效的再灌注是TIMI 3級和MBG 2/3級。②冠狀動脈內(nèi)導絲：可進行冠狀動脈內(nèi)壓力測量，冠脈內(nèi)多普勒導絲可以監(jiān)測冠狀動脈血流儲備分數(shù)以及血流速度，這是評估微血管功能的常用方法。采用帶側孔的雙腔導管測量IRA中的冠狀動脈內(nèi)壓力梯度，無壓力梯度說明IRA無梗阻，利用壓力/熱敏電阻導絲遠端置于IRA內(nèi)，可計算出與無復流時急性微血管損傷有關的微循環(huán)阻力指數(shù)[14]。

4 預測因素

很多冠脈無復流的危險因素與冠心病的主要危險因素類似，有一些常見的方案能夠降低STEMI患者PPCI術后出現(xiàn)冠脈無復流的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)入院時的高血糖是STEMI患者死亡率的強預測因子，無論糖尿病狀態(tài)如何都應密切監(jiān)測STEMI患者的血糖水平，應考慮將血糖水平維持在140 mg/dL以下，應激性高血糖與較高的死亡率、較高的無復流現(xiàn)象發(fā)生率相關[15]。急性高血糖減弱了梗死前心絞痛對急性心肌梗死患者微血管功能的保護作用，考慮無復流現(xiàn)象和微血管功能障礙的發(fā)生有關。還有報道指出強化阿托伐他汀治療可有效預防PPCI術后無復流的發(fā)生[16]。同樣有研究結果顯示：年齡≥65歲、未使用ACEI/ARB、側支循環(huán)＜2級、血栓負荷≥4分、靶病灶直徑≥3.5 mm和血糖＞8 mmol/L為預測冠脈無復流的獨立相關因素[17]。HARRISON等[18]進行了大樣本(n=291 380)研究表明：高齡、STEMI患者從癥狀到就診的時間延遲、心源性休克、長病灶、C型高危病變、分叉病變是無復流的獨立危險因素。還有研究發(fā)現(xiàn)延遲再灌注(從癥狀到再灌注的持續(xù)時間長)增加了無復流的風險，這一結果的可能機制是微栓塞，長時間的局部缺血會引發(fā)遠端毛細血管床水腫、心肌細胞腫脹、中性粒細胞堵塞、毛細血管完整性改變和微血管床破壞，從而導致血栓吸收更多的紅細胞并變得更加僵硬，這可能導致遠端冠狀動脈栓塞[19]。因此，D-to-B時間越長，對心肌組織微循環(huán)的損害越嚴重，發(fā)生無復流的可能性越大，再灌注效果就越差。因此，應盡一切努力制定統(tǒng)一的流程，包括社區(qū)、急救醫(yī)療系統(tǒng)和各醫(yī)院的介入心臟科團隊，目的是縮短D-to-B時間，以減少PCI術后無復流的發(fā)生。

5 防治策略

5.1 非藥物治療 從預防冠脈無復流的角度來看，我認為采用一些技術可能會降低無復流的發(fā)生。這些預防策略包括干預前取栓、一次性支架置入以及避免使用高壓支架。在最早的模擬無復流的動物試驗研究中，采用機械手段引起冠狀動脈閉塞，這種模型和人類臨床出現(xiàn)的STEMI有一個重大區(qū)別，這就是在閉塞部位經(jīng)常出現(xiàn)血栓，用球囊和支架處理閉塞部位常常引起血栓栓塞冠脈遠端，可導致無復流，這樣為了減少無復流則可采用一些措施防止遠端栓塞，例如進行血栓抽吸時必須從閉塞處近端開始向前抽吸，進行多次抽吸，這樣可以明顯改善冠脈遠端血流[20]。有研究報道STEMI患者PCI術中使用血栓抽吸導管可顯著減少無復流現(xiàn)象的發(fā)生，改善冠脈血流并減輕心肌損傷[21]。其他可以防止遠端栓塞的重要措施包括避免使用過大的支架及球囊、冠脈病變的全覆蓋，支架置入前反復用球囊擴張可能引起冠脈動脈斑塊碎片從血栓中脫落，從而導致遠端栓塞和無復流[22]。DUDEK等[23]主張在血栓抽吸后直接置入支架(PIHRATE試驗)，通過MBG評估得出更好的微循環(huán)灌注。近來研究表明在嚴重無復流的患者中使用主動脈內(nèi)球囊反搏(intra aortic balloon pump，IABP)，則能夠幫助穩(wěn)定血液動力學及提高心肌組織再灌注。此外研究發(fā)現(xiàn)誘導低溫可減少心肌梗死的面積，HERRING等[24]研究發(fā)現(xiàn)，冷卻可對心肌梗死動物模型有顯著的影響，低溫動物的無復流明顯降低。類似地，在小型動物試驗中，缺血后適應的措施也能夠減少無復流[25]；但是其他類似的臨床研究沒有發(fā)現(xiàn)這樣的效果，仍有待于進一步的臨床試驗以及長期臨床隨訪的開展。

5.2 藥物治療 當STEMI患者PPCI期間遇到無復流時，首要任務是確保IRA得到有效的血液再灌注，目前臨床上常常通過冠狀動脈注入各種血管擴張藥物，比如腺苷100～200μg、尼卡地平400μg、硝普鈉100～300μg。在相關的研究中發(fā)現(xiàn)，以上藥物干預后的效果沒有明顯的差別，但是當冠脈無復流得到解決時，可以獲得顯著的臨床獲益。為了取得明顯的臨床效果，目前傾向于使用微導管在冠狀動脈遠端注入藥物；也可在導引導管內(nèi)直接注射藥物，但其效果較差，只因為數(shù)不多的藥物能真正流到冠狀動脈遠端，只要血壓情況允許可以連續(xù)給藥[20]。

導管室常用的血管擴張劑還包括鈣通道阻滯劑、硝普鈉以及在一些實驗室中使用的尼可地爾。幾種鈣通道阻滯劑已被廣泛用于研究冠脈的無復流現(xiàn)象，包括地爾硫卓、尼卡地平和維拉帕米。最近有Meta分析評估了維拉帕米和地爾硫卓單獨治療無復流的效果，研究表明維拉帕米對于預防無復流有顯著的獲益[26]。還有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈內(nèi)尼卡地平(200μg)能提供有效和持久的微血管擴張，且發(fā)揮負性變時和負性變肌力作用，可以明顯減少無復流的發(fā)生及減輕對心肌的抑制作用[27]。同時有研究表明，硝普鈉可以激活血管平滑肌中的鳥苷酸環(huán)化酶，導致血管劇烈擴張，經(jīng)冠狀動脈內(nèi)注射硝普鈉50～300 mg/μg治療無復流時相當有效，把藥注入冠狀動脈遠端時，可以減少對全身血壓的影響，同時能夠顯著增加冠狀動脈血流以及改善心肌組織的再灌注[28]。尼可地爾是一種含有硝酸鹽和KATP通道開放劑的新型藥物，已被證明可對冠狀動脈的微血管發(fā)揮舒張作用，進而改善冠狀動脈微血管功能障礙和阻塞，可能通過抗氧化、抗炎和模擬缺血預處理發(fā)揮心臟保護作用，研究表明經(jīng)冠狀動脈靶血管內(nèi)注射尼可地爾聯(lián)合替羅非班可有效地治療急性STEMI患者PPCI術中無復流現(xiàn)象，從而改善心肌灌注分級及心功能[29]。

此外，血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑也是臨床上預防和治療無復流很有前景的一類藥物[27]，這是一類強效抗血小板藥物，常用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑有替羅非班、阿昔單抗以及依替巴肽，可通過冠狀動脈以及靜脈給藥，這類藥效比較穩(wěn)定，通過抑制血小板聚集的終末環(huán)節(jié)發(fā)揮作用。阿昔單抗在梗死相關動脈的冠狀動脈內(nèi)給藥比靜脈給藥有理論上的優(yōu)勢，因為它可以提供更高的局部濃度，導致更高的受體占用率，導致更高的血栓溶解率一些小規(guī)模的研究已經(jīng)顯示了冠狀動脈內(nèi)注射阿昔單抗的益處，能更好地改善TIMI血流分級及再灌注。有研究報告經(jīng)冠狀動脈給予依替巴肽聯(lián)合靜脈應用前列地爾可改善心肌灌注，可以降低NR以及改善心功能[30]。還有研究表明STEMI患者行PCI術治療應用替羅非班時，可以進一步改善患者心肌灌注及心功能，降低主要不良事件發(fā)生率[31]。其他藥物干預措施：最近王京等[32]報道使用高劑量纈沙坦可以改善PCI術后AMI患者的心肌灌注、左心室功能。

6 結語

冠脈無復流是STEMI患者行PPCI術中常見的情況，而無復流往往導致心肌梗死面積增加、左室射血分數(shù)降低和心血管不良事件，所以預防和治療無復流至關重要，只有早期快速恢復IRA正常血流才能改善心肌微循環(huán)灌注。為預防無復流現(xiàn)象的發(fā)生，應盡可能縮短D-to-B時間、避免使用長支架和支架置入后過度擴張，當冠脈造影顯示有血栓負荷重時，可以采用冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸術，而遠端保護裝置的長期效益有待證實。當出現(xiàn)無復流現(xiàn)象時，相關藥物干預已被證明是有益的，比如向冠狀動脈內(nèi)注入腺苷、硝普鈉、鈣通道阻滯劑、硝酸酯類或Ⅱb/Ⅲa血小板受體拮抗劑等藥物，必要時可重復使用，為避免對全身血流動力學的影響，建議采用微導管向冠狀動脈遠端注入，而非引導導管內(nèi)注射。隨著相關科學的發(fā)展，將有助于提高人類對冠脈無復流的認識和防治，最終改善STEMI患者的預后，造福全人類。