抗血小板藥物及其引起的相關消化道損傷的臨床研究進展

熊 紅，鄧園園★，李 靜，余云飛

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第924 醫(yī)院1. 消化內科2. 心臟內科，廣西 桂林 541000）

抗血小板治療是臨床上治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中等疾病時常用的治療方法。多項研究表明，血栓素A2抑制劑、P2Y12受體拮抗劑等抗血小板藥物會對胃腸道造成損傷，嚴重時會引發(fā)消化道出血。對于接受抗血小板治療的患者，及時對其發(fā)生相關消化道損傷的風險進行評估，并根據評估結果采取針對性的措施預防其發(fā)生相關消化道損傷具有十分重要的意義。

1 常見的抗血小板藥物相關消化道損傷

1.1 血栓素A2 抑制劑相關消化道損傷

1.1.1阿司匹林相關消化道損傷腎臟和胃黏膜等部位存在大量的生理性環(huán)氧化酶-1（COX-1），該物質可保護胃腸道黏膜，維持腎臟的正常灌流，調節(jié)血小板凝集和血管張力。在機體受到缺血、缺氧等因素的刺激時，少量誘生型環(huán)氧化酶-2（COX-2）將會合成大量的前列腺E2（PGE2）、前列腺素I2（PGI2）和血栓素A2（TX2），從而可誘發(fā)炎癥反應和組織損傷。環(huán)氧化酶抑制劑阿司匹林可抑制血栓素A2的形成，阻礙前列腺素的合成，抑制HCO3- 的分泌，降低胃黏膜的血流速度，影響胃黏膜上皮的再生和修復，破壞胃黏膜屏障功能，從而可引起胃腸道損傷。有研究證實，服用阿司匹林腸溶片會在一定程度上增加上消化道出血的發(fā)生風險[1]。

1.1.2吲哚布芬相關消化道損傷吲哚布芬屬于血小板COX 抑制劑。此藥可抑制COX-1 的活性，具有起效快、作用可逆的特點。有研究指出，此藥可通過抑制TXA2途徑的方式來避免血小板活化。藥理學研究表明，吲哚布芬能全面防止血栓的形成，有效抑制血小板的黏附、活化和集聚，提升紅細胞變形能力，抑制中性粒細胞的活化。相關的研究顯示，口服吲哚布芬可顯著增加上消化道損傷、出血的發(fā)生風險。

1.2 P2Y12 受體拮抗劑相關消化道損傷

氯吡格雷是P2Y12受體拮抗劑。此藥在進入人體后會由肝CYP450 酶系（主要為CYP2C19 和CYP3A4同工酶）轉化成為活性代謝產物，能夠直接抑制血小板聚集和血管生長因子的合成，使血小板源性生長因子的釋放速度減慢。這會在一定程度上阻礙新生血管的生長，影響受損后胃腸道黏膜的修復，影響潰瘍愈合，從而可誘發(fā)無癥狀性潰瘍出血。目前，臨床上尚無明確的證據證明氯吡格雷具有獨立損傷胃腸道黏膜的作用。有回顧性研究[2]發(fā)現(xiàn)，接受雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林+ 氯吡格雷）的冠心病患者其上消化道出血的發(fā)生率高達22.22%。

1.3 血小板膜糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑相關消化道損傷

替羅非班是臨床上常用的血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受體拮抗劑。此藥對血小板GP Ⅱb/ Ⅲa 受體具有較高的親和力，可通過阻止纖維蛋白原與GP Ⅱb/ Ⅲa 受體的結合來阻斷血小板的交聯(lián)和聚集。它是一種可阻斷血小板聚集最終途徑的藥物[3]。有研究顯示，為接受冠脈介入治療后的冠心病患者使用替羅非班會增加其發(fā)生消化道出血的危險[4]。

1.4 磷酸二酯酶抑制劑相關消化道損傷

西洛他唑屬于磷酸二酯酶抑制劑。此藥可通過增加環(huán)磷酸腺苷的水平來抑制膜磷脂產生血栓素A2，并可抑制血小板釋放二磷酸腺苷和血清素，從而可起到抗血小板和舒張血管的作用。藥理學研究表明，西洛他唑不僅具有抗血栓形成和血管擴張作用，還具有抑制內膜增殖作用，故其能夠抑制內皮細胞損傷后的平滑肌細胞增殖和內膜增殖。有研究指出，使用西洛他唑可增加消化道損傷、出血的發(fā)生風險。

2 抗血小板藥物相關消化道損傷的防治

2.1 識別高危人群

抗血小板藥物可對消化道任何部位造成損傷，但其引起上消化道損傷的幾率是引起下消化道損傷幾率的20 倍[5]。吸煙、飲酒、活動性潰瘍是引發(fā)上消化道出血的危險因素。對于使用抗血小板藥物的患者，臨床上需根據其消化道損傷危險因素評估結果對其開展針對性的干預，以防止其發(fā)生消化道損傷。

2.2 合理選擇防治方法

對于消化道損傷、消化道出血風險較低的患者，可讓其通過口服質子泵抑制劑或胃腸黏膜保護劑來預防消化道損傷和消化道出血。對于消化道出血風險較高的患者，可通過為其靜脈注射質子泵抑制劑或胃腸黏膜保護劑來防止其發(fā)生消化道出血。對于存在持續(xù)消化道出血的患者，可使用抗凝藥物、血小板輸注療法、鏡下止血療法對其進行治療。

2.3 根除幽門螺桿菌（Hp）

使用抗血小板藥物和Hp 感染是引發(fā)消化道潰瘍的高危因素。多項研究顯示，心血管疾病患者在接受抗血小板治療期間若發(fā)生Hp 感染，將會加重抗血小板藥物對其胃腸道的刺激，進而可導致其發(fā)生胃腸道損傷，增加其胃十二指腸潰瘍和上消化道出血的發(fā)生風險。研究證實，根治Hp 對心腦血管疾病患者服用阿司匹林所導致的上消化道損傷具有較好的防治效果[6]。對于合并Hp 感染的心血管疾病患者，臨床上在對其開展抗血小板治療前先對其進行Hp 根除治療能有效降低其發(fā)生消化道損傷的幾率[7-9]。

3 小結與展望

消化道不良反應是抗血小板藥物常見的不良反應。心腦血管疾病的二級預防中抗血小板藥物一般需要長期或終身服用[10-11]。有研究指出，在使用阿司匹林對患者進行治療前，應積極篩查其消化道損傷的危險因素，并根據實際情況考慮為其加用質子泵抑制劑[12-14]。在權衡出血與缺血風險、決定是否停用阿司匹林時，對于單用阿司匹林進行治療且出血風險較低的患者，應考慮讓其繼續(xù)服用阿司匹林[15]。在進行雙聯(lián)抗血小板治療的過程中，如果患者發(fā)生消化道出血的風險較高，可暫時讓其停用氯吡格雷（繼續(xù)使用阿司匹林）[16]。在其消化道出血風險降低后，應盡快恢復阿司匹林治療，并為其加用質子泵抑制劑或胃腸黏膜保護劑[17]。對于因無法耐受阿司匹林而出現(xiàn)胃腸道反應的患者，可采用鋁鎂匹林片(Ⅱ)對其進行治療[18]。此藥是一種復方制劑，其中含有阿司匹林、甘羥鋁和重質碳酸鎂。藥理學研究表明，此藥可在有效抗血小板聚集的同時起到保護胃腸黏膜的作用[19-21]。筆者認為，對于接受抗血小板治療的患者，臨床醫(yī)生應督促其養(yǎng)成良好的生活習慣，囑咐其每天排便后注意觀察大便的顏色，并定期到醫(yī)院進行便常規(guī)檢查、血常規(guī)檢查及大便隱血檢查（必要時應進行胃鏡檢查），以盡早發(fā)現(xiàn)出血跡象，積極處理胃腸道損傷事件，以便在使其抗血小板治療實現(xiàn)獲益的同時有效減少消化道出血事件的發(fā)生。