生物制劑治療兒童銀屑病的現(xiàn)狀分析

蔣俊青，齊瀟麗

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津 300120）

銀屑病是一種免疫相關(guān)的反復(fù)發(fā)作的常見炎癥性皮膚病，可累及皮膚/甲和關(guān)節(jié)，其特征性皮損為境界清楚、上覆銀白色鱗屑的紅色斑塊。兒童銀屑病是銀屑病中的特殊類型，兒童銀屑病患病率為0.25%～2.00%，在我國六省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查中，0～19歲人群的銀屑病患病率為0.18%[1]。與成人相比，兒童銀屑病除了嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量、心理發(fā)展及家庭、社交關(guān)系，對兒童的成長更是帶來深遠影響。目前銀屑病的治療方法多針對成人，臨床上缺乏針對兒童銀屑病的規(guī)范治療指南。對于輕度銀屑病患兒通常只需要局部治療；對中、重度患兒的系統(tǒng)治療多是針對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，故存在著一定的風(fēng)險和不良反應(yīng)，且治療效果并不十分確切。近年來一系列針對銀屑病特異性靶點的生物制劑如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-12/23（IL-12/IL-23）拮抗劑及IL-17拮抗劑，治療銀屑病顯示出良好的療效和安全性，也被逐漸用于兒童及青少年中重度銀屑病?，F(xiàn)將近年來生物制劑在兒童及青少年銀屑病中的治療進展綜述如下。

1 兒童銀屑病的炎性反應(yīng)發(fā)病機制

銀屑病的發(fā)生機制之一是因持續(xù)的炎性反應(yīng)而導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞不受控制地增殖和功能分化障礙[2]。角質(zhì)形成細胞受到微生物抗原、組織創(chuàng)傷和其他刺激時，分泌 IL-37、β-防御素（β-defensins）和S100蛋白等抗菌肽（AMP）[3]。AMP與角質(zhì)形成細胞DNA結(jié)合后激活漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）。pDC被激活后產(chǎn)生Ⅰ型干擾素-α（IFN-α）和 IFN-β，后者促進髓系樹突狀細胞（mDC）成熟，參與輔助性T細胞1（Th1）、Th17細胞的分化和功能發(fā)揮，分別產(chǎn)生INF-γ和IL-17?；罨膍DC遷移到淋巴結(jié)，分泌TNF-α、IL-23和IL-12，其中IL-23和IL-12分別調(diào)節(jié)Th17細胞和Th1細胞的分化和增殖。不同的T細胞亞群激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)驅(qū)動了銀屑病炎性反應(yīng)的維持階段[4]。起初認為銀屑病是Th1和細胞毒性T細胞1（Tc1）介導(dǎo)，而近年來逐漸認識到IL-23/IL-17細胞因子軸在銀屑病中的重要作用[5]。

銀屑病的早期研究認為TNF-α在銀屑病發(fā)病機制中占主導(dǎo)地位，是最重要的促炎因子，TNF-α通過活化樹突狀細胞，加速炎性反應(yīng)細胞（包括淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞）從外周血滲入皮膚[6]。IL-17是新近發(fā)現(xiàn)的一類參與銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎等炎性反應(yīng)產(chǎn)生及疾病進展的核心致病因子，能夠誘導(dǎo)一種不斷放大的炎性反應(yīng)，并通過誘導(dǎo)表皮增生、表皮細胞增殖和白細胞亞群在皮膚中的募集來推動銀屑病的發(fā)展。

IL-17家族由6個成員組成，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E 和 IL-17F，其中IL-17F與IL-17A的氨基酸序列同源度最高，為50%[7]。關(guān)于銀屑病的相關(guān)臨床信號主要由IL-17A和IL-17F介導(dǎo)，二者的受體廣泛表達于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞、成骨細胞、單核細胞和巨噬細胞等細胞[8]，可能通過核因子-κB（NF-κB）激活劑 1（ACT1）和 NF 介導(dǎo)[9]，導(dǎo)致角質(zhì)形成細胞的增殖和經(jīng)典炎性反應(yīng)病變。

2 目前已上市的可用于治療兒童銀屑病的生物制劑

目前可用于兒童銀屑病治療的生物制劑包括，TNF-α拮抗劑（依那西普、阿達木單抗等）及人IL-12/23拮抗劑（烏司奴單抗）等，逐漸用于對光療及傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物反應(yīng)不佳或有禁忌癥、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量、伴有明顯關(guān)節(jié)癥狀的中重度銀屑病患兒[10]。我國指南建議關(guān)節(jié)病型銀屑病患兒可首選生物制劑治療。

使用生物制劑時，常見不良反應(yīng)包括呼吸道感染、頭痛、過敏或局部注射反應(yīng)等。建議使用生物制劑的患兒在首診時完善血常規(guī)、肝腎功能、結(jié)核桿菌感染篩查及病毒血清學(xué)檢測 （包括乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒及水痘-帶狀皰疹病毒等）。隨診時需復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能及定期復(fù)查結(jié)核桿菌感染篩查[11-12]。

2.1 TNF-α拮抗劑

2.1.1 依那西普 是一種TNF-α受體和人IgG Fc段可溶性二聚體融合蛋白，由2個Ⅱ型人TNF受體2（TNFR2/p75）的胞外配體結(jié)合部位與人IgG1的Fc片段（huTNFR：Fc）連接組成，通過與細胞外液中的可溶性TNF-α以及細胞膜表面的TNF-α高親和結(jié)合，通過抑制TNF-α活性起控制炎性反應(yīng)、阻斷病情進展的作用。依那西普在美國及加拿大批準(zhǔn)用于≥4歲的銀屑病患兒，而在歐洲為≥6歲的患兒。推薦劑量為每周0.8 mg/kg皮下注射，最大劑量為50 mg/次[13]。

德國指南及意大利專家共識推薦依那西普為中重度兒童銀屑病二線生物制劑選擇[14]。依那西普是是第一個被歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療兒童中重度斑塊型銀屑病的生物制劑，也是至今在兒童銀屑病中進行過最多隨機臨床試驗的生物制劑，而且已完成為期5年的安全性試驗，研究證明依那西普在中重度兒童銀屑病的治療中效果良好、安全且長期有效[15-16]。Paller等[17]使用依那西普治療觀察中、重度斑塊型銀屑病兒童，在264周時達到銀屑病皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)評分降低75%（PASI 75）的比例為60%～70%，PASI 90的比例為 30%～40%；7例患兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括焦慮、蜂窩組織炎等，僅蜂窩組織炎與使用依那西普有關(guān)，未出現(xiàn)機會性感染、惡性腫瘤等不良反應(yīng)，認為依那西普應(yīng)用于兒童斑塊型銀屑病有較好的療效及耐受性。

2.1.2 阿達木單抗 是一種全人源化TNF-α特異性重組IgG1單克隆抗體，能夠以劑量依賴的方式與細胞膜表面的TNF-α結(jié)合，抑制TNF-α與細胞表面TNF受體p55和p57相互作用。早在2015年歐洲已批準(zhǔn)將阿達木單抗用于4歲以上的重度斑塊型銀屑病患兒，在美國及加拿大仍未獲批[18]。2020年3月26日，阿達木單抗獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，適用于4歲及4歲以上兒童斑塊型銀屑病，是國內(nèi)首個且唯一獲批的用于兒童銀屑病的生物制劑。目前推薦在第0和第1周，8 mg/kg進行皮下注射，此后每隔1周重復(fù)用藥1次，每次最大劑量為40 mg，德國指南及意大利專家共識推薦阿達木單抗為中重度兒童銀屑病的一線生物制劑選擇。

在為期52周的多中心隨機雙盲對照3期臨床試驗中，結(jié)果表明阿達木單抗療效明顯優(yōu)于甲氨蝶呤，且未有上報與阿達木單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。阿達木單抗在兒童中的臨床研究較成熟，多項臨床研究已經(jīng)明確阿達木單抗在兒童銀屑病中的治療作用和安全性。Menter等[19]進行了一項3期隨機、雙盲臨床試驗評估阿達木單抗治療兒童及青少年銀屑病的療效及安全性，將114例重度斑塊型銀屑病患者（4～18歲）隨機分配到對照組和試驗組，試驗組使用阿達木單抗（0.8 mg/kg）治療，對照組使用甲氨蝶呤治療。16周后，試驗組和對照組的PASI 75比例分別為58%和32%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明兒童及青少年銀屑病使用阿達木單抗較傳統(tǒng)系統(tǒng)藥物更有效，無藥物不良反應(yīng)及器官毒性發(fā)生，有一定的安全性。

2.2 IL-12/23拮抗劑 烏司奴單抗：也叫尤特克單抗，是一種抗IL-12和IL-23共有的p40亞基的全人源IgG1單克隆抗體，可以阻斷由IL-12和IL-23介導(dǎo)的Th1細胞和Th17細胞分化及后續(xù)級聯(lián)炎性反應(yīng)。烏司奴單抗已正式獲得FDA批準(zhǔn)用于≥12歲的中重度斑塊型銀屑病患者，其功效和安全性與成人相當(dāng)。2020年7月FDA批準(zhǔn)擴大其適用范圍至6歲及6歲以上，此外，2020年1月歐盟委員會（EC）也批準(zhǔn)其用于6歲及以上的患者，但烏司奴單抗在國內(nèi)尚未獲得批準(zhǔn)兒童銀屑病適應(yīng)癥。推薦第0 和第 4 周，0.75 mg/kg（體質(zhì)量≤60 kg）、45 mg（體質(zhì)量在 60～100 kg）或 90 mg（體質(zhì)量＞100 kg）皮下注射，此后每12周重復(fù)用藥1次[20]。

德國指南及意大利專家共識中推薦烏司奴單抗為青少年中重度銀屑病患者二線生物制劑選擇。在為期60周的多中心隨機雙盲對照3期臨床試驗中，烏司奴單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，且未上報與烏司奴單抗相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。Landells等[21]進行了一項3期、隨機、雙盲的臨床試驗，驗證對于12～17歲中到重度斑塊型銀屑病的青少年患者使用烏司奴單抗治療是有效并安全的，但對于＜12歲的患者是否有相同的療效及安全性尚未清楚。

2.3 IL-17拮抗劑 目前拮抗IL-17生物制劑包括作用于IL-17A的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗和作用于IL-17受體的布羅達單抗。

司庫奇尤單抗是一種全人源化抗IL-17A的IgG1單克隆抗體，可選擇性與IL-17A結(jié)合，阻止其與受體的結(jié)合，抑制炎性細胞因子和趨化因子釋放。FDA于2015年2月批準(zhǔn)該藥用于成人斑塊型銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。

依奇珠單抗是一種人源化單克隆抗IL-17A細胞因子的IgG4抗體，通過選擇性阻斷IL-17A，抑制角質(zhì)形成細胞的分泌。FDA于2016年3月批準(zhǔn)依奇珠單抗用于治療成人中重度斑塊型銀屑病[22]。

布羅達單抗是一種人源化抗IL-17受體A亞基的IgG2單克隆抗體，可選擇性抑制IL-17RA，通過阻斷 IL-17A、IL-17C、IL-17E、IL-17F 及異二聚體IL-17A/F與IL-17RA的結(jié)合，降低這些細胞因子的生物活性。日本、FDA、EMA相繼于2016年7月、2017年2月和2017年7月批準(zhǔn)其用于成人中、重度斑塊型銀屑病[23]。

3 討論

由于兒童及青少年的生理特點，生物制劑治療兒童及青少年銀屑病的病例報道較少，因此，此后仍需繼續(xù)進行長期應(yīng)用的安全性分析研究。根據(jù)目前生物制劑治療兒童及青少年銀屑病的應(yīng)用情況，主要風(fēng)險是注射部位的反應(yīng)，如硬結(jié)、紅腫等，幾乎所有病例均發(fā)生。依那西普和阿達木單抗治療兒童銀屑病的注射部位反應(yīng)發(fā)生率達18.9%，其次是感染（主要是呼吸道感染）占11.3%，只有2.8%患者因不良反應(yīng)需要停止治療[24]。需要注意的是，在使用生物制劑之前，應(yīng)首先完善血常規(guī)、肝腎功能、結(jié)核菌素試驗、肝炎及艾滋病篩查，評估后再行生物制劑治療，并應(yīng)根據(jù)個人情況定期隨診復(fù)查。目前尚未清楚生物制劑是否會誘發(fā)兒童淋巴瘤等惡性腫瘤[25]。生物制劑聯(lián)合局部治療用于兒童及青少年銀屑病尚可認為是安全的，目前仍無明確數(shù)據(jù)表明從生物制劑過渡到非生物制劑或者從一種生物制劑轉(zhuǎn)換至另一種生物制劑是否有安全性[26]。已有生物制劑聯(lián)合甲氨蝶呤及光療治療兒童及青少年銀屑病的病例報告，但仍缺乏大量的安全性數(shù)據(jù)及試驗研究。

綜上，生物制劑作為一種通過生物基因工程技術(shù)獲得的蛋白質(zhì)大分子，在兒童及青少年銀屑病的治療上有以下優(yōu)點：①無明顯的肝腎毒性，對患兒生長發(fā)育無明顯抑制作用；②可以特異性地作用于T細胞活化過程中不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子及途徑，作用靶點針對性強、療效顯著；③良好的有效性和耐受性。為中、重度銀屑病患兒的治療開辟了一條新途徑，尤其給那些傳統(tǒng)免疫抑制治療效果不佳的銀屑病患兒帶來了希望。同時，其有以下不足：①價格昂貴，臨床應(yīng)用受到一定的限制；②在銀屑病治療中的應(yīng)用時間還比較短，其確切療效、安全性和長期不良反應(yīng)尚有待通過大規(guī)模臨床試驗及長期隨訪以進一步得到評價和證實。