兒童體外膜氧合聯(lián)合腎臟替代治療研究進(jìn)展

楊保旺 綜述 洪小楊 封志純 審校

1.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院（廣東廣州 510000）；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心PICU（北京 100010）

體外膜氧合技術(shù)（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）作為嚴(yán)重呼吸衰竭和/或循環(huán)衰竭的挽救性治療在兒童及成人重癥領(lǐng)域的應(yīng)用逐年增多，其原理為用人工管路把體內(nèi)靜脈血引入體外的裝置中，在體外進(jìn)行二氧化碳的清除和血液的氧合，再把氧合血輸回至體內(nèi)。根據(jù)回到體內(nèi)的途徑不同，分為靜脈靜脈ECMO（veno-venous ECMO,VV-ECMO）和靜脈動(dòng)脈ECMO（veno-arterial ECMO,VA-ECMO）。急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）及其繼發(fā)的液體過負(fù)荷是ECMO 運(yùn)行過程中常見的并發(fā)癥之一，會(huì)明顯增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。臨床上常用腎臟替代治療技術(shù)（renal replace treatment,RRT）來治療ECMO 病人的急性腎損傷及液體過負(fù)荷。目前關(guān)于ECMO 聯(lián)合RRT 的指征和時(shí)機(jī)、RRT治療的方案、連續(xù)性RRT與ECMO的聯(lián)合方式及抗凝策略均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多由各個(gè)醫(yī)院根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)開展。本文綜述國內(nèi)外文獻(xiàn)，探討兒童ECMO 期間聯(lián)合RRT的時(shí)機(jī)、聯(lián)合方式、預(yù)后等相關(guān)問題。

1 兒童體外膜氧合技術(shù)與急性腎損傷

1.1 兒童體外膜氧合期間急性腎損傷的發(fā)生率

盡管近年來ECMO在兒童及成人危重癥病人中的應(yīng)用逐漸增加，但死亡率仍較高，接受VV-ECMO的患者住院死亡占比為21%～37%，接受VA-ECMO的患者住院死亡占比為40%～60%[2-3]。ECMO 運(yùn)行過程中并發(fā)癥的出現(xiàn)可以增加病人的死亡率，常見的并發(fā)癥包括急性腎損傷、感染、血栓形成和出血等。一篇關(guān)于ECMO 期間發(fā)生AKI 的薈萃分析共納入41項(xiàng)研究中的10 282例成人患者，其中AKI的發(fā)生率為62.8%，需要RRT 者占44.9%，遠(yuǎn)高于非ECMO病人AKI的發(fā)生率[4]。兒童方面有研究顯示，根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）急性腎損傷的標(biāo)準(zhǔn)，在新生兒及兒童ECMO運(yùn)行期間AKI的發(fā)生率高達(dá)60%～74%左右，且AKI 的發(fā)生會(huì)明顯增加ECMO病人的死亡占比[5]。其他多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)生及繼發(fā)的液體過負(fù)荷可增加ECMO病人的死亡占比及延長ECMO 的運(yùn)行時(shí)間[1,6]，而且研究發(fā)現(xiàn)與VV-ECMO 相比，VA-ECMO 時(shí)AKI 的發(fā)病率更高，為46%對61%[4]，這與需要VA-ECMO支持的病人血流動(dòng)力學(xué)紊亂更嚴(yán)重，腎灌注相對更差，且VA-ECMO提供的是非搏動(dòng)血流有一定關(guān)系。

1.2 ECMO期間并發(fā)AKI的發(fā)病因素

在ECMO運(yùn)行期間并發(fā)AKI的原因較多。首先是需要行ECMO支持的病人本身病情較為嚴(yán)重。在ECMO 啟動(dòng)之前，如病人是嚴(yán)重心臟衰竭則會(huì)有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、嚴(yán)重低心排引起腎臟低灌注，或嚴(yán)重右心功能障礙引起腎臟淤血明顯，或大劑量縮血管藥物的應(yīng)用引起腎損傷。如果是嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）等呼吸衰竭病人則ECMO 前病人有嚴(yán)重低氧血癥、高碳酸血癥及較高呼吸機(jī)參數(shù)下高胸內(nèi)壓引起腎靜脈淤血腎間質(zhì)壓力增高均會(huì)影響腎臟灌注及腎小管細(xì)胞功能。嚴(yán)重心肺功能障礙繼發(fā)全身炎癥/免疫介導(dǎo)效應(yīng)和神經(jīng)激素失調(diào)均可引起急性腎小管和/或腎小球損傷引起AKI。另外ECMO運(yùn)行本身可引起腎損傷，ECMO 運(yùn)行引起的急性溶血、血栓及大出血均可導(dǎo)致腎小管堵塞或腎臟缺血，ECMO 運(yùn)行后腎臟的缺血缺氧糾正后導(dǎo)致再灌注損傷，ECMO 管路引起全身炎癥反應(yīng)發(fā)生及炎癥介質(zhì)釋放也會(huì)引起腎臟損傷。與生理狀態(tài)下的搏動(dòng)血流不同，VA-ECMO 血流為非搏動(dòng)血流可引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活也是引起AKI的原因之一[7]；ECMO插管置管不當(dāng)引起腎動(dòng)靜脈的梗阻、肢體缺血壞死后釋放肌紅蛋白引起腎臟損傷；全身感染及腎毒性藥物的使用都會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭的發(fā)生[8]。

2 腎臟替代治療

2.1 ECMO聯(lián)合RRT的現(xiàn)狀

RRT 包括腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）、間斷血液透析（intermittent hemodialysis,IHD）及連續(xù)性RRT（continuous renal replacement therapy,CRRT）。在ECMO運(yùn)行期間行腹膜透析或間斷血液透析的相關(guān)研究較少，在臨床中也開展較少，其相關(guān)經(jīng)驗(yàn)、聯(lián)合應(yīng)用的并發(fā)癥及效果均無大規(guī)模研究數(shù)據(jù)。有關(guān)ECMO期間行腹膜透析治療的研究多為個(gè)案報(bào)道[9-10]，其治療的患者均為新生兒，結(jié)果顯示腹膜透析治療能有效緩解患者的液體過負(fù)荷，但無關(guān)于腹膜透析在ECMO病人中應(yīng)用療效的隨機(jī)對照研究，分析原因可能與ECMO期間全身抗凝狀態(tài)下行腹膜穿刺的風(fēng)險(xiǎn)較高且腹膜透析的液體清除效率相對較低有一定關(guān)系。間斷血液透析因持續(xù)時(shí)間較短難以達(dá)到持續(xù)清除液體的目的故也較少在ECMO期間應(yīng)用。目前ECMO期間并發(fā)AKI最常用的RRT手段是CRRT 技術(shù)。CRRT 技術(shù)從最開始單純RRT到目前發(fā)展為集多種治療模式與治療作用為一體的血液凈化治療工作平臺(tái)，成為重癥監(jiān)護(hù)病房體外器官支持系統(tǒng)的重要組成部分。除可腎臟支持和替代外，CRRT 還可對液體管理，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，清除有害代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)和毒素等方面有重要作用。美國一項(xiàng)在60 個(gè)ECMO 中心進(jìn)行的關(guān)于兒童ECMO聯(lián)合應(yīng)用RRT的調(diào)查顯示，其采用的RRT方式均為CRRT[11]。但ECMO與CRRT的連接方式、CRRT治療模式的選擇及抗凝方案、開始行CRRT 的時(shí)機(jī)目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，每個(gè)中心根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)選擇不同的方案。

2.2 ECMO期間行RRT的指征

液體過負(fù)荷（fluid overload，F(xiàn)O）是ARDS和嚴(yán)重心臟衰竭病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]，這些病人經(jīng)過常規(guī)治療措施到達(dá)需要ECMO 指征的時(shí)候往往已經(jīng)存在嚴(yán)重FO，因此常需要用聯(lián)合CRRT來治療ECMO支持的病人FO。FO的簡單計(jì)算公式為（入ICU 后液體的總?cè)肓?入ICU 后的液體總出量）/入ICU 時(shí)的體重×100%，液體量單位為升（L），體重單位為千克（kg）。美國重癥醫(yī)學(xué)學(xué)院將FO＞10%作為新生兒和兒童膿毒性休克病人的預(yù)警范圍，此時(shí)病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，如＞20%則強(qiáng)烈推薦RRT[13]。在Hoover等進(jìn)行的一項(xiàng)多中心觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，在行ECMO 支持的兒童患者中啟動(dòng)CRRT的指征62%是FO，這些患兒并沒有合并明顯的腎功能不全，F(xiàn)O 是ECMO 病人死亡的重要危險(xiǎn)因素，并延長了ECMO 的時(shí)間[1]。一項(xiàng)通過對656 例兒童及新生兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)O 在ECMO 患者中非常普遍（峰值FO：84.8%患者≥10%，67.2%患者≥20%，29%患者≥50%），且與死亡率增加、ECMO 支持時(shí)間延長相關(guān)[14]。關(guān)于ECMO 的容量管理，體外生命支持組織（extracorporeal life support orgnization,ELSO）提供的建議是將細(xì)胞外液容量恢復(fù)到正常(干重)并保持。一項(xiàng)回顧性研究評估了357 例需要CRRT 治療的ECMO 兒童，CRRT 啟動(dòng)的主要指征是FO 的治療或預(yù)防（84.6%）、AKI（11.2%）、電解質(zhì)異常（1.1%）、毒素清除（1.1%）、其他（2%）[15]。目前認(rèn)為在ECMO 期間啟動(dòng)CRRT的絕對指征和其他危重癥患者相似，均為嚴(yán)重FO、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂、高尿素氮中毒癥狀、嚴(yán)重酸中毒、藥物/毒物過量[16]。

2.3 ECMO期間行CRRT的時(shí)機(jī)

2020 年在《新英格蘭雜志》上有關(guān)于非ECMO支持的危重癥病人啟動(dòng)CRRT 時(shí)機(jī)的隨機(jī)對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期啟動(dòng)CRRT并未能給病人帶來益處[17]。針對ECMO病人啟動(dòng)CRRT最佳時(shí)機(jī)的研究較少，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)大型的成人薈萃分析結(jié)果認(rèn)為，盡早啟動(dòng)CRRT 可減少ECMO 病人的死亡。另外兩項(xiàng)關(guān)于兒童的研究也有類似結(jié)論，早期開始CRRT 可以改善病人營養(yǎng)狀況、促進(jìn)胸部影像學(xué)好轉(zhuǎn)、縮短ECMO運(yùn)行時(shí)間[18-20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，早期啟動(dòng)CRRT 并不能改善ECMO 病人的預(yù)后，生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。第21屆急性透析質(zhì)量倡議專家委員會(huì)會(huì)議得出結(jié)論，沒有證據(jù)表明在ECMO 患者中優(yōu)先使用RRT 有益[22]。因此需要進(jìn)一步的前瞻性的隨機(jī)對照研究來明確ECMO輔助下啟動(dòng)CRRT的最佳時(shí)機(jī)。臨床上對行ECMO 的患兒應(yīng)每天反復(fù)評估，結(jié)合病人是否達(dá)到啟動(dòng)CRRT的絕對指征并充分評估啟動(dòng)CRRT帶來的益處和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)而作出決定是否需要啟動(dòng)CRRT。目前認(rèn)為當(dāng)病人容量負(fù)荷和代謝需求超過腎臟能力，腎臟對利尿劑沒有反應(yīng)時(shí)應(yīng)當(dāng)開始啟動(dòng)CRRT以防止或治療FO[15]。

2.4 ECMO時(shí)行CRRT治療的模式及方法

CRRT與ECMO聯(lián)合應(yīng)用時(shí)常用模式有連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過、緩慢連續(xù)性超濾。臨床實(shí)踐中可根據(jù)患者具體情況及各個(gè)中心的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行選擇具體模式。CRRT 在ECMO 管路中的連接方法常用的有3 種[23]：一種是不需要CRRT 機(jī)器，直接把血液濾過器接到ECMO管路中，引血端接在離心泵之后氧合器之前，回血端接到離心泵之前，利用血液濾過器兩端的壓力差推動(dòng)血液在濾器流動(dòng)進(jìn)行超濾。此種方法簡單經(jīng)濟(jì)，缺點(diǎn)是無法精準(zhǔn)控制超濾的量，而且因?yàn)闆]有壓力監(jiān)測所以不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓、堵膜或破膜等情況所以較少應(yīng)用。第二種方法是把CRRT 機(jī)器接入到ECMO 管路中，此種方法最為普遍[24]。根據(jù)引血端和回血端的連接不同最常用的方法為：①引血端和回血端均接在離心泵前；②引血端和回血端均接在離心泵之后氧合器之前；③引血端接在離心泵之后氧合器之前，回血端接在離心泵之前；④引血端接在氧合器之后，回血端接在離心泵和氧合器之間；⑤引血端接在氧合器之后，回血端接在離心泵之前。以上哪種連接方法治療效果更好且并發(fā)癥更少目前無專門統(tǒng)計(jì)研究，可根據(jù)患者情況選擇不同的連接方式。此方法的優(yōu)點(diǎn)是無需再額外建立血管通路，清除液體效果確切可控；缺點(diǎn)是此種方法因?yàn)橐撕突匮司B接在ECMO管路系統(tǒng)中，ECMO管路中的壓力與正常深靜脈通路壓力不同，因此CRRT 設(shè)備可能會(huì)出現(xiàn)極端正壓或極端負(fù)壓報(bào)警，另外在CRRT 管路與ECMO管路連接的過程中有感染及空氣栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。第三種方法是重新選擇一條血管單獨(dú)放置血透管導(dǎo)管進(jìn)行CRRT治療，CRRT引血端和回血端均與ECMO管路無關(guān)。此種方法的優(yōu)點(diǎn)是ECMO系統(tǒng)和CRRT系統(tǒng)各自獨(dú)立運(yùn)行互不干涉，減少了CRRT壓力報(bào)警的可能；缺點(diǎn)是肝素全身抗凝下深靜脈穿刺置管出血的風(fēng)險(xiǎn)較大，特別是體重較小的新生兒再建立額外的血管通路難度較大。此外同時(shí)運(yùn)行兩套體外管路會(huì)增加護(hù)理難度，特別是需要行俯臥位治療的患者和行清醒ECMO治療的兒童。

2.5 ECMO期間行腎臟替代治療的管理

2.5.1 ECMO 系統(tǒng)的管理 在ECMO 與CRRT 聯(lián)合應(yīng)用期間ECMO的管理原則與未行CRRT治療基本一致，但聯(lián)合應(yīng)用CRRT可增加溶血、感染等并發(fā)癥的發(fā)生。ECMO 運(yùn)行期間溶血是常見并發(fā)癥，有證據(jù)表明通過CRRT設(shè)備再增加一個(gè)滾壓泵和濾器可增加溶血的發(fā)生[25]。需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測血液中游離血紅蛋白水平來評估溶血的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)需要更換管路或行血漿置換治療。在ECMO體外循環(huán)的基礎(chǔ)上再增加一套CRRT管路會(huì)增加通過管路血性感染的風(fēng)險(xiǎn)，在進(jìn)行連接管路等操作的過程中一定要嚴(yán)格無菌操作，并密切監(jiān)測患兒的感染指標(biāo)及血培養(yǎng)結(jié)果。在連接CRRT管路到ECMO 管路中的時(shí)候嚴(yán)格按流程操作，防止空氣進(jìn)入ECMO管路發(fā)生空氣栓塞。ECMO 全身抗凝的管理不變。同樣需要監(jiān)測全身抗凝指標(biāo)包括活化凝血時(shí)間（activated clotting time,ACT）、活化部分凝血活酶時(shí)間、抗Xa、纖維蛋白原、血小板數(shù)量等指標(biāo)，其需要達(dá)到的目標(biāo)值與僅行ECMO治療時(shí)基本一致。

2.5.2 CRRT 系統(tǒng)的管理 CRRT 管路與ECMO管路連接有多種方式。因?yàn)镋CMO離心泵及氧合器前后各段管路中的壓力不同，部分連接方式可能會(huì)因?yàn)橐思盎匮藟毫Φ膯栴}而導(dǎo)致CRRT機(jī)器的頻繁報(bào)警，需要對壓力報(bào)警范圍進(jìn)行重新設(shè)定并及時(shí)處理或更換連接方式，防止因?yàn)轭l繁暫停而引起清除效率下降和增加濾器凝血的風(fēng)險(xiǎn)。CRRT 管路及濾器是否需要單獨(dú)抗凝目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。一項(xiàng)在全身肝素抗凝不變的前提下給予CRRT加用枸櫞酸局部抗凝的研究結(jié)果顯示，全身肝素抗凝+局部枸櫞酸抗凝的策略是安全的，不增加病人死亡風(fēng)險(xiǎn)，且可增加濾器壽命，凝血事件的發(fā)生更少（38%對11%,P＜0.001)[26]。此時(shí)局部枸櫞酸鹽抗凝的管理與普通病人行CRRT 時(shí)枸櫞酸抗凝管理相同，同樣需要監(jiān)測CRRT濾器前鈣離子濃度和人體內(nèi)鈣離子濃度。補(bǔ)充鈣離子時(shí)最好單獨(dú)從中心靜脈補(bǔ)充，以減少ECMO管路特別是膜肺處凝血風(fēng)險(xiǎn)。目前尚無CRRT 在ECMO 聯(lián)合時(shí)的最佳治療參數(shù)的文獻(xiàn)。CRRT參數(shù)設(shè)定可與普通病人行CRRT時(shí)相同，即血泵速度3～5 mL/（kg·min），透析液或置換液速度為20～40 mL/（kg·min），超濾速度根據(jù)病人FO情況或每日出入量目標(biāo)設(shè)定。

2.6 ECMO聯(lián)合CRRT的安全性

ECMO聯(lián)用CRRT可能會(huì)增加溶血、凝血、感染、營養(yǎng)丟失、空氣栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，但經(jīng)過操作培訓(xùn)及嚴(yán)格按流程操作這些并發(fā)癥是可以減少或避免的。一項(xiàng)關(guān)于ECMO 聯(lián)合CRRT應(yīng)用的系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用安全有效，可以改善液體平衡和糾正內(nèi)環(huán)境紊亂[27]，雖然結(jié)果顯示ECMO聯(lián)合CRRT病人組死亡占比更高，但并不是因?yàn)榇隧?xiàng)技術(shù)所致，而是因?yàn)樾枰?lián)合應(yīng)用兩項(xiàng)技術(shù)的病人合并AKI，引起AKI的病因常見于嚴(yán)重感染、肢體壞死、難以糾正的休克、大出血等，意味合并AKI的病人病情往往更嚴(yán)重，并且AKI后繼發(fā)的FO是病人死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此ECMO期間并發(fā)AKI及FO時(shí)行CRRT治療安全可行。

3 預(yù)后及展望

關(guān)于ECMO 聯(lián)合應(yīng)用CRRT 病人的遠(yuǎn)期腎功能恢復(fù)的研究目前較少。有兩篇關(guān)于兒童ECMO期間行CRRT 后遠(yuǎn)期腎功能恢復(fù)情況的研究，發(fā)現(xiàn)沒有原發(fā)腎臟基礎(chǔ)疾病的存活病人遠(yuǎn)期腎功能恢復(fù)較好[28-29]。但在成人的研究中發(fā)現(xiàn)，存活病人遠(yuǎn)期腎臟疾病的發(fā)病率明顯增加，部分發(fā)展為終末期腎病[30]。CRRT和ECMO結(jié)合是多器官支持治療概念的一部分，越來越多地應(yīng)用于ICU 的體外生命支持系統(tǒng)。目前仍有許多問題需要進(jìn)一步解決，包括開始聯(lián)用CRRT的最佳時(shí)機(jī)、如何優(yōu)化液體、管路最佳的連接方式、最佳的抗凝策略、藥物劑量的調(diào)整（鎮(zhèn)靜藥、血管活性藥物、抗生素等），這些目前均無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，特別是在兒童病人中研究更少。因此今后需要更多的前瞻性的隨機(jī)對照研究來提供更多的信息和數(shù)據(jù)來指導(dǎo)臨床決策。