肝硬化肌少癥的發(fā)病機(jī)制與診療現(xiàn)狀

劉鈺懿， 陳東風(fēng)， 顏綦先

陸軍特色醫(yī)學(xué)中心(大坪醫(yī)院) 消化內(nèi)科， 重慶 400042

近年來，肝硬化患者的營養(yǎng)狀態(tài)受到越來越多的關(guān)注，慢性肝病患者的肌少癥是肝硬化尤其是失代償肝硬化常見的合并癥之一，嚴(yán)重影響患者的生存期、生活質(zhì)量、肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展以及肝移植的結(jié)局[1]。目前，臨床醫(yī)生對(duì)其了解較少。提高對(duì)肝硬化肌少癥的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)臨床評(píng)估，重視肝硬化肌少癥的干預(yù)和治療，有利于改善肝硬化患者的生活質(zhì)量，減少肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生，延長患者的生命周期。

1 肌少癥的定義

肌肉減少癥又稱肌少癥、少肌癥、肌肉衰減癥，是肝硬化患者普遍存在的一種肌肉質(zhì)量和功能異常。肌少癥由美國Rosenberg教授于1988年首次提出，原指增齡性的骨骼肌質(zhì)量減少、肌力下降[2]。之后，歐洲老年肌少癥工作組[3]將其定義為“一種以骨骼肌質(zhì)量和力量進(jìn)行性和廣泛性減少為特征的綜合征，伴隨機(jī)體失能、生活質(zhì)量下降和不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加”。目前，肌少癥不僅指肌肉質(zhì)量和力量的減弱，更強(qiáng)調(diào)肌肉功能的下降。

2 流行病學(xué)

肌少癥在肝硬化患者中的發(fā)病率為40%～70%。較多見于男性患者(男女比例2∶1)，除與年齡相關(guān)，還與酒精攝入、運(yùn)動(dòng)減少、能量和/或蛋白質(zhì)攝入不足、吸收不良、胃腸功能紊亂、器官衰竭、炎性疾病、惡性腫瘤或內(nèi)分泌疾病等因素有關(guān)[4-5]。另外，肌少癥不僅存在于體質(zhì)量過輕的肝硬化患者中，在任何BMI的肝硬化患者中均可能發(fā)生[6]。

3 骨骼肌的解剖生理學(xué)和代謝特征

骨骼肌占體質(zhì)量的40%，骨骼肌細(xì)胞利用肌動(dòng)蛋白以完成肌纖維的機(jī)械收縮和舒張。肌源性細(xì)胞因子不僅可以維持肌肉的質(zhì)量、功能和力量，還可以調(diào)節(jié)肌肉和其他組織與器官(肝臟、脂肪組織等)的代謝[7]。

肌肉生長抑制素(肌抑素)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的肌細(xì)胞因子，在萎縮的骨骼肌中高度表達(dá)，激活肌抑素介導(dǎo)的信號(hào)通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，阻止蛋白質(zhì)合成，抑制肌肉生長[8]。其還通過下調(diào)肌肉星狀細(xì)胞(即肌源性干細(xì)胞)的激活來抑制肌細(xì)胞生成[7]。此外，多種細(xì)胞因子和生長因子如胰島素樣生長因子1(IGF-1)、成纖維細(xì)胞生長因子、IL-4和IL-6也參與調(diào)節(jié)骨骼肌的生長和萎縮。肌肉質(zhì)量主要由蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)。影響蛋白質(zhì)合成和分解平衡的因素很多，如細(xì)胞能量狀態(tài)、代謝底物(如支鏈氨基酸)的可獲得性、內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變(胰島素抵抗，血清胰島素、IGF-1、皮質(zhì)類固醇、睪酮水平等)、細(xì)胞因子、肌抑素和運(yùn)動(dòng)等都參與了這一平衡的調(diào)節(jié)[9-10]。肝硬化肌少癥的發(fā)生與上述因素都有一定的關(guān)系。

4 發(fā)病機(jī)制

4.1 肌肉質(zhì)量的調(diào)節(jié)失衡 機(jī)體通過Akt介導(dǎo)的mTOR信號(hào)通路正向調(diào)節(jié)骨骼肌質(zhì)量[11]。Akt由IGF-1激活，刺激哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1靶點(diǎn)(mTORC-1)，在介導(dǎo)mTOR對(duì)蛋白質(zhì)合成的影響中起關(guān)鍵作用。肝硬化患者骨骼肌質(zhì)量的正向調(diào)節(jié)通路受損，導(dǎo)致和加重了肌少癥的發(fā)生。肌肉降解受Caspase介導(dǎo)的蛋白裂解、ATP依賴的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬三種主要的蛋白水解系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。肝硬化患者IGF-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，激活了Caspase-3，其對(duì)肌原纖維的切割為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)提供了底物，增加了肌肉的降解[12]。

叉頭轉(zhuǎn)錄因子(forkhead box O，F(xiàn)OXO)蛋白屬于轉(zhuǎn)錄因子家族，調(diào)節(jié)肌肉中一系列與萎縮相關(guān)的基因，包括Atrogin-1、MuRF-1和自噬基因[13]。骨骼肌中主要的FOXO家族成員是FOXO1、FOXO3和FOXO4。肝硬化患者由于門靜脈高壓，腸道對(duì)糖類、脂類、蛋白質(zhì)的降解，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥，激活細(xì)胞內(nèi)泛素-蛋白酶體和自噬-溶酶體通路，引起肌肉萎縮相關(guān)基因FOXO1和FOXO3的表達(dá)上調(diào)，同時(shí)可抑制Akt的表達(dá)，進(jìn)而增加FOXO從胞漿到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)位，進(jìn)一步誘導(dǎo)與萎縮相關(guān)的泛素連接酶Atrogin-1和MuRf-1的表達(dá)，導(dǎo)致肌細(xì)胞數(shù)量及功能的下降[14]。

另外，肝硬化患者存在全身低度炎癥，許多促炎因子在肌肉蛋白降解過程中也起重要作用[9]。在能量缺乏的狀態(tài)下，AMPK通路被激活，以減少細(xì)胞ATP的消耗。AMPK的激活不僅抑制了mTORC-1，而且還刺激受損肌肉中的肌抑素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[15]。AMPK在Akt非依賴性位點(diǎn)可以磷酸化FOXO3，刺激其轉(zhuǎn)錄活性，從而誘導(dǎo)Atrogin-1和MuRF-1的表達(dá)[15]。IL-6、TNFα等細(xì)胞因子的多方面協(xié)同作用，也是導(dǎo)致肝硬化患者肌肉萎縮的重要原因[9]。

4.2 營養(yǎng)代謝改變 由于肝功能受損，肝硬化患者對(duì)禁食的適應(yīng)性反應(yīng)差。在其禁食10 h內(nèi)，脂肪酸氧化、肌肉和肝糖原減少的情況與健康受試者饑餓3 d后觀察到的情況相同[16]。慢性肝病的肝衰竭和相關(guān)的營養(yǎng)、代謝與生化缺陷會(huì)導(dǎo)致全身蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的改變。長時(shí)間的饑餓狀態(tài)下，骨骼肌蛋白質(zhì)會(huì)被降解，進(jìn)而參與糖異生。由于硬化的肝臟對(duì)甘油的攝取受損，限制了甘油的糖異生。因此，肝硬化患者的肌肉喪失可能是為肝臟提供葡萄糖的代償機(jī)制。

4.3 高氨血癥與肝硬化肌少癥 高氨血癥常見于肝硬化，在肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究[17]發(fā)現(xiàn)，肌少癥是HE發(fā)病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=2.42,P=0.001)。肌少癥患者HE的患病率比無肌少癥患者高約20%(P<0.01)，并且合并有肌少癥的HE患者比無肌少癥的平均生存期低約25個(gè)月(P=0.009)。肝功能障礙和門體分流降低了肝硬化患者肝臟對(duì)氨的解毒能力，此時(shí)，骨骼肌在氨的代謝和清除方面發(fā)揮代償作用[18]。肌肉中的氨在線粒體中進(jìn)行代謝[19]，需要谷氨酰胺的參與；谷氨酰胺形成又依賴于α-酮戊二酸產(chǎn)生谷氨酸。在高氨狀態(tài)下，谷氨酸需求量大量增加。因此需要支鏈氨基酸的分解代謝為三羧酸循環(huán)提供碳骨架，重新合成α-酮戊二酸，進(jìn)而維持足夠的谷氨酸水平，用于氨的代謝和谷氨酰胺的形成。但同時(shí)，肌肉氨代謝對(duì)支鏈氨基酸的需求增加會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成所需支鏈氨基酸被消耗，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉合成的減少[20]。

高氨血癥減少肌肉蛋白質(zhì)合成主要有以下幾個(gè)途徑：(1)通過NF-κB依賴的途徑激活肌肉生長抑素[21]；(2)三羧酸循環(huán)中間體α-酮戊二酸缺乏，氧化應(yīng)激增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能損害[19]；(3)高氨血癥導(dǎo)致骨骼肌對(duì)硝化蛋白質(zhì)的自噬增加[21]。因此，骨骼肌中的高濃度氨可引起線粒體功能障礙、活性氧形成增加和氧化應(yīng)激，進(jìn)而造成肌肉蛋白質(zhì)和脂質(zhì)氧化損傷，最終導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生[19,22]。此外，在高氨狀態(tài)下，真核起始因子-2的磷酸化增加，從而影響DNA轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響肝臟蛋白質(zhì)的合成[23]。

4.4 TIPS與肝硬化肌少癥 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)常用于門靜脈高壓癥患者控制肝硬化頑固性腹水和靜脈曲張出血。肌少癥也是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床上應(yīng)重視在TIPS之前保存肌肉質(zhì)量的治療策略的重要性，以此減少術(shù)后HE的發(fā)生[24]。此外，研究[25]發(fā)現(xiàn)，TIPS后的肌少癥好轉(zhuǎn)可能與門靜脈高壓并發(fā)癥的糾正和隨后營養(yǎng)狀況的改善、血漿瘦素水平的降低、食欲的改善或肌肉AMPK磷酸化的降低、骨骼肌肌抑素水平的下降、IGF-1的升高和胰島素敏感性的改善有關(guān)。

4.5 酒精與肝硬化肌少癥 研究發(fā)現(xiàn)，酒精可以通過激活肌抑素或直接抑制mTOR而減少骨骼肌蛋白質(zhì)的合成。另外，酒精也可以導(dǎo)致肝硬化患者骨骼肌細(xì)胞線粒體數(shù)量減少，功能下降。蛋白質(zhì)合成等耗能過程減少可能與骨骼肌線粒體ATP合成速率降低有關(guān)。鑒于線粒體在肌肉新陳代謝調(diào)節(jié)中的重要作用，未來的研究需要闡明肝硬化肌少癥的干預(yù)不僅需要維持線粒體的生成，還需要維持線粒體的功能。

肝硬化肌少癥發(fā)病機(jī)制還包括細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物的影響、骨骼肌脂質(zhì)沉著、袢利尿劑、皮質(zhì)類固醇、他汀類藥物的使用等，這些因素均可導(dǎo)致肝硬化患者肌細(xì)胞減少，肌肉功能和質(zhì)量受損[26]。

總的來說，高氨血癥、自噬增強(qiáng)、蛋白酶體活化性、蛋白質(zhì)合成降低和線粒體功能受損在肝硬化肌少癥中起重要作用。但由于肝臟與肌肉間的對(duì)話互作機(jī)制十分復(fù)雜，從宏觀層面涉及機(jī)體代謝及能量調(diào)控、激素和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)；微觀層面涉及細(xì)胞信號(hào)感知和細(xì)胞內(nèi)相關(guān)基因網(wǎng)絡(luò)的調(diào)制，全面闡明肝硬化肌少癥的發(fā)生機(jī)制，還需要進(jìn)一步深入研究。

5 診斷

所有肝硬化患者均應(yīng)該實(shí)施營養(yǎng)篩查和評(píng)估來確定其營養(yǎng)不良的狀況和程度。目前，在全球大多數(shù)肝移植中心，終末期肝病模型 (MELD) 評(píng)分已取代 Child-Pugh 評(píng)分用于確定器官分配的優(yōu)先順序。而增加肌少癥評(píng)估在內(nèi)的 MELD-sarcopenia評(píng)分有宜于對(duì)肝硬化患者病死率的預(yù)測[27]。并且，無論應(yīng)用哪種肝纖維化預(yù)測模型，肌少癥均與肝纖維化程度顯著相關(guān)(P值均<0.05)。在肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征和肝脂肪變亞組患者中進(jìn)行分層分析時(shí)也發(fā)現(xiàn)，肌少癥與顯著肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)增加明確相關(guān)(OR=2.37～3.57，P值均<0.05)，而對(duì)其他混雜因素進(jìn)行校正后，肌少癥與應(yīng)用非酒精性脂肪性肝病肝纖維化評(píng)分和肝纖維化-4指數(shù)所確定的顯著肝纖維化獨(dú)立相關(guān)(P值均<0.05)[28]。臨床上依據(jù)CT影像學(xué)計(jì)算L3骨骼肌指數(shù)(L3skeleton muscle index，L3SMI)，即CT測量的第3腰椎(L3)水平的肌肉橫截面積(cm2)與患者身高的平方(m2)的比，是評(píng)價(jià)全身肌肉質(zhì)量的可靠方法。最近有北美肝移植中心[29]將男性L3SMI< 50 cm2/m2、女性L3SMI<39 cm2/m2作為確診肌少癥的標(biāo)準(zhǔn)。另外，CT測量L3的單腹部圖像橫斷面骨骼肌面積也已被證實(shí)與全身骨骼肌量具有良好的相關(guān)性，可以作為判斷肌少癥的指標(biāo)[30]。

目前，歐洲老年肌少癥工作組[15]將肌少癥分為1～3期：1期，前肌少癥期，僅肌肉質(zhì)量下降；2期，肌少癥期，肌肉質(zhì)量下降，伴肌力減退或身體活動(dòng)能力降低；3期，重度肌少癥期，肌肉質(zhì)量下降，伴肌力減退和身體活動(dòng)能力降低。

6 治療

肝硬化的肌肉丟失涉及因素眾多，臨床上需要營養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和藥物干預(yù)相結(jié)合來逆轉(zhuǎn)肝硬化的肌肉減少[31]。雖然單純食物攝入量減少本身并不能解釋肝硬化患者的肌肉損失，但高能量和蛋白質(zhì)飲食有助于保持氮平衡，也有助于減少肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生[32]。最近歐洲肝病學(xué)會(huì)關(guān)于慢性肝病營養(yǎng)的臨床實(shí)踐指南[33]建議非肥胖患者蛋白質(zhì)攝入量為1.2～1.5g·kg-1·d-1，能量攝入量至少為35 kcal/kg(BMI<30 kg/m2)。此外，患者應(yīng)經(jīng)常少量進(jìn)餐，避免禁食超過6 h，尤其是夜間需要補(bǔ)充一次復(fù)合碳水化合物[34]或支鏈氨基酸，以減少脂質(zhì)氧化、改善氮平衡，預(yù)防和治療肌少癥。

肝硬化患者常因高氨血癥、饑餓、高胰島素血癥等導(dǎo)致體內(nèi)支鏈氨基酸水平降低。支鏈氨基酸對(duì)肌肉的能量代謝和蛋白質(zhì)合成都有重要作用。對(duì)于肝硬化患者，補(bǔ)充支鏈氨基酸可促進(jìn)其肌肉對(duì)支鏈氨基酸的攝取、谷氨酰胺合成和氨的代謝。研究[35]發(fā)現(xiàn)，三餐后補(bǔ)充支鏈氨基酸(952 mg L-異亮氨酸、1904 mg L-亮氨酸、1144 mg L-纈氨酸)，短期內(nèi)會(huì)使血氨升高，但使用超過兩年能夠使血氨水平降低。使用48周后，可改善肝硬化患者肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和肌肉的質(zhì)量，同時(shí)提高血清白蛋白水平。根據(jù)歐洲腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)指南[36]，肝硬化肌少癥患者的總能量和蛋白質(zhì)攝入量為25～35 kcal·kg-1·d-1和1.0～1.4 kg/d。研究[23]發(fā)現(xiàn)，單次注射富含亮氨酸的支鏈氨基酸(7.5 g L-亮氨酸、3.75 g L-異亮氨酸和3.75 g L-纈氨酸)可逆轉(zhuǎn)酒精性肝硬化患者骨骼肌mTOR-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[37]，減少細(xì)胞自噬，改善肌少癥。

補(bǔ)充維生素D可以改善老年性肌少癥，這可能與肌纖維中維生素D受體調(diào)節(jié)的成肌細(xì)胞的增殖和分化有關(guān)[38]。維生素D缺乏與慢性肝病患者的病死率有關(guān)[39-40]，因此其對(duì)肝硬化患者肌少癥的預(yù)防或治療也有一定的效果。

由于肝硬化患者存在肌抑素水平的升高，故用肌抑素阻滯劑治療肝硬化肌少癥具有潛在臨床價(jià)值。目前人源化的抗肌生長抑素單克隆抗體已在部分老年性肌少癥患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。研究[41]表明，其四肢肌肉量在經(jīng)過治療后平均增加0.43 kg，行走速度平均增加0.05 m/s。

IGF-1已被證明可以改善肝硬化大鼠的氮質(zhì)潴留、降低肌抑素水平并增加肌肉質(zhì)量，但目前尚無大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)[42]。睪酮治療男性肝硬化患者肌少癥也有一定效果，一項(xiàng)小型的非對(duì)照試驗(yàn)[43]顯示，局部應(yīng)用睪酮治療后，肝硬化肌少癥患者手握力由34.0 kg提升至39.2 kg，顯示出良好的效果。

另外，在補(bǔ)充氨基酸的同時(shí)，結(jié)合中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)(>12周)，可以改善肝硬化患者的肌肉張力和生活質(zhì)量[44]。運(yùn)動(dòng)可以通過刺激mTOR信號(hào)、降低局部TNFα水平抑制肌肉細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)線粒體氧化功能、增加肌肉血流量進(jìn)而改善肌少癥[45]。有學(xué)者[44]建議每天至少進(jìn)行30 min的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，每周3～5次，有利于肌少癥的預(yù)防和治療。

7 小結(jié)

肌少癥在肝硬化患者中發(fā)病率較高，并且與肝硬化的進(jìn)展、預(yù)后以及并發(fā)癥的發(fā)生有密切相關(guān)。國際上尚無肝硬化患者肌少癥的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，通過臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、肌力、肌肉含量測量等方式，有助于診斷肌少癥。臨床上，對(duì)于肝硬化肌少癥患者，有效治療原發(fā)疾病、增加餐次、降氨控氨、補(bǔ)充蛋白質(zhì)、支鏈氨基酸、維生素D并結(jié)合適度的運(yùn)動(dòng)鍛煉，有可能逆轉(zhuǎn)肝硬化患者的肌肉減少。針對(duì)肝硬化肌少癥的特效藥物、靶向藥物，以及其他治療手段，值得深入研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：劉鈺懿、陳東風(fēng)負(fù)責(zé)調(diào)研整理文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)論文框架，撰寫論文；顏綦先負(fù)責(zé)終審論文。