小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)對(duì)肝硬化的影響及其治療對(duì)策

牛國(guó)超， 孫東磊， 張曉嵐

河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 石家莊 050035

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)定義為小腸內(nèi)菌群數(shù)量或菌群種類改變而引起的細(xì)菌過(guò)度繁殖[1]。其主要癥狀可表現(xiàn)為腹脹、產(chǎn)氣增多、消化不良、腹痛等。小腸的結(jié)構(gòu)異常、小腸蠕動(dòng)能力減弱、胃內(nèi)pH改變是導(dǎo)致SIBO的常見(jiàn)原因。研究表明，SIBO與包括肝硬化在內(nèi)的許多臨床疾病有關(guān)。

SIBO與肝硬化之間的關(guān)聯(lián)首次報(bào)道于1957年，與正常受試者相比，肝硬化患者存在菌群失調(diào)，致病菌過(guò)度增長(zhǎng)[2]。肝硬化患者腸道運(yùn)動(dòng)能力降低、胃液胃酸減少等引起腸道菌群紊亂，從而引起SIBO[3]；而發(fā)生SIBO后由于細(xì)菌破壞腸道黏膜，導(dǎo)致腸道通透性增加，可引起內(nèi)毒素血癥從而加重肝硬化病情程度[4]。本文就肝硬化有關(guān)SIBO的表現(xiàn)和治療作一綜述，為肝硬化綜合治療提供一個(gè)新的思路。

1 SIBO的癥狀

SIBO多表現(xiàn)為腸易激綜合征的癥狀，包括腹痛、腹脹、產(chǎn)氣增多、腹瀉、惡心、便秘等，可伴有體質(zhì)量減輕。SIBO可導(dǎo)致碳水化合物、脂質(zhì)及脂溶性維生素吸收不良、蛋白質(zhì)丟失及產(chǎn)氨增多和維生素B12缺乏，造成營(yíng)養(yǎng)不良。這些癥狀大多是由于SIBO影響小腸功能和腸黏膜屏障破壞，導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)腸黏膜產(chǎn)生直接毒性作用，引起絨毛萎縮和炎癥[5]。應(yīng)用電子顯微鏡觀察動(dòng)物空腸黏膜發(fā)現(xiàn)，由細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)產(chǎn)生的非結(jié)合膽汁酸鹽也可導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞的破壞[6]。

2 SIBO的診斷

SIBO癥狀無(wú)特異性，有研究表明SIBO呼氣試驗(yàn)陽(yáng)性與陰性檢測(cè)者的癥狀相似，因此，不能僅依靠癥狀來(lái)確定SIBO的診斷，目前主要根據(jù)輔助檢查加以診斷。

2.1 近端小腸抽吸液培養(yǎng) 小腸液細(xì)菌培養(yǎng)是SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)內(nèi)鏡吸取Treitz韌帶以下的近端小腸液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和菌落計(jì)數(shù)。微生物定量培養(yǎng)的陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)還無(wú)定論，臨床上常以十二指腸液檢出>103CFU/mL或空腸液檢出>105CFU/mL視為SIBO陽(yáng)性。傳統(tǒng)上將空腸抽吸物中細(xì)菌的培養(yǎng)和定量分析視為診斷SIBO的金標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試[7]。2017年《北美共識(shí)：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗(yàn)》[8]中推薦，小腸液細(xì)菌培養(yǎng)的菌落計(jì)數(shù)>1×103CFU/mL可診斷為SIBO。

2.2 甲烷和氫呼氣試驗(yàn) 呼氣試驗(yàn)是一種最常用的診斷方法，具有操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性高，無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，在臨床上廣泛使用。呼氣測(cè)試的基本原理是，腸道微生物將攝入的碳水化合物酵解增加腸道中產(chǎn)生的氫和甲烷的濃度[9]。氫呼氣試驗(yàn)使用的底物為糖類物質(zhì)，包括乳果糖、葡萄糖和山梨醇等，臨床上最廣泛應(yīng)用的是乳果糖呼氣試驗(yàn)和葡萄糖呼氣試驗(yàn)?！侗泵拦沧R(shí)：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗(yàn)》[8]中推薦，氫呼氣試驗(yàn)時(shí)90 min內(nèi)呼氣中氫的豐度較基線值升高≥0.002%可診斷為SIBO。呼氣試驗(yàn)并非沒(méi)有自身的局限性，由于呼氣試驗(yàn)應(yīng)用的乳果糖、葡萄糖等糖類底物用量缺乏共識(shí)，盡管其屬于無(wú)創(chuàng)性檢查，操作簡(jiǎn)單，然而診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在一定爭(zhēng)議[10]。值得注意的是，產(chǎn)甲烷的細(xì)菌有時(shí)會(huì)出現(xiàn)在部分SIBO患者的腸道內(nèi)，此類細(xì)菌能將氫轉(zhuǎn)化為甲烷，使氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效。此時(shí)，提高SIBO的檢出率可同時(shí)檢測(cè)呼氣中甲烷，通常甲烷的豐度較基線值升高≥0.001%被認(rèn)為是陽(yáng)性。

3 SIBO對(duì)肝硬化的影響

臨床上肝硬化患者經(jīng)常合并SIBO，加重肝硬化病情甚至增加并發(fā)癥的發(fā)生，而并發(fā)癥在很大程度上是由于細(xì)菌移位或黏膜損傷造成的[11]。SIBO破壞腸道黏膜，導(dǎo)致腸道通透性增加，進(jìn)而發(fā)生細(xì)菌移位，引起內(nèi)毒素血癥從而加重肝損傷。一項(xiàng)研究[12]發(fā)現(xiàn)，失代償期肝硬化患者中細(xì)菌移位現(xiàn)象增多，30.8%的Child-Pugh C級(jí)患者從腸系膜淋巴結(jié)中分離出大腸埃希菌，而Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者分別為3.4%和8.1%。Miele等[13]通過(guò)51Cr-EDTA和緊密連接蛋白的表達(dá)研究了非酒精性脂肪性肝病患者的腸道通透性，腸通透性增高可能是由于腸內(nèi)細(xì)胞間緊密連接的破壞所致。由于腸道通透性增加，SIBO使肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，例如自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)和肝性腦病(hepatic encephalopathy, HE)等。

3.1 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP) 肝硬化尤其是失代償期患者經(jīng)常并發(fā)感染特別是細(xì)菌感染，如膽系感染、腹腔感染等并發(fā)癥，其中以SBP最常見(jiàn)。SBP臨床表現(xiàn)缺乏特異性，其早期診斷主要基于感染相關(guān)癥狀及腹水化驗(yàn)。目前認(rèn)為腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>250個(gè)/mm3是診斷SBP的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床研究表明，Child-Pugh C級(jí)患者伴有腹水時(shí)發(fā)生SBP的概率高達(dá)70%。動(dòng)物模型研究表明細(xì)菌移位到腸系膜淋巴結(jié)可能與SBP的發(fā)展有關(guān)。在肝硬化尤其是失代償期肝硬化并發(fā)SIBO患者，由于機(jī)體免疫力低下、腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、腸黏膜屏障功能減弱及腸壁通透性的增加，引起腸道細(xì)菌移位至腹腔，從而導(dǎo)致細(xì)菌感染尤其是SBP[14-15]。在肝硬化大鼠模型中，與無(wú)SBP的大鼠相比，伴有SBP的大鼠的細(xì)菌移位率明顯升高，并且87%的大鼠腸道、腸系膜淋巴結(jié)和腹水中存在相同的細(xì)菌菌株[16]。研究[17]發(fā)現(xiàn)，伴有SBP的肝硬化患者腸運(yùn)動(dòng)功能障礙導(dǎo)致其SIBO的發(fā)生率較無(wú)肝硬化患者更高(68.2% vs 17.4%)。

3.2 肝性腦病(HE) 腸道細(xì)菌產(chǎn)生的氨和其他含氮物質(zhì)與HE的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究[18]發(fā)現(xiàn)，HE患者的口盲傳輸時(shí)間(oral colon transit time, OCTT)延遲[18]。由于既往通常將HE患者排除在SIBO研究之外，因此很少有研究觀察SIBO與HE之間的直接關(guān)系。一項(xiàng)針對(duì)34例丙型肝炎肝硬化患者的研究[19]發(fā)現(xiàn)，SIBO與HE嚴(yán)重程度的升高密切相關(guān)，其中100%的HE患者通過(guò)乳果糖呼氣試驗(yàn)診斷為SIBO。SIBO在輕微肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)的發(fā)病過(guò)程中也有一定的作用，在一項(xiàng)肝硬化隊(duì)列中，38.6%的MHE患者存在SIBO，在多變量分析中，SIBO是MHE的唯一預(yù)測(cè)因素[20]。Souto等[21]同樣發(fā)現(xiàn)SIBO和HE之間存在關(guān)聯(lián)，并隨HE分級(jí)的嚴(yán)重程度升高，SIBO患病率也隨之增加。MHE和肝硬化早期HE患者的SIBO患病率明顯高于肝硬化無(wú)HE患者，但MHE患者與肝硬化早期患者的SIBO患病率間無(wú)明顯差異。類似的研究[22]證實(shí)，MHE患者腸腔內(nèi)大腸桿菌和葡萄球菌出現(xiàn)過(guò)度生長(zhǎng)，并且肝硬化伴有SIBO的患者M(jìn)HE發(fā)生率高于不伴SIBO的肝硬化患者。

3.3 食管胃底靜脈曲張 肝硬化容易出現(xiàn)高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，特別是食管靜脈曲張破裂和出血，與SIBO密切相關(guān)[23]?；加蠸IBO的肝硬化患者，其內(nèi)毒素的產(chǎn)生增加，腸黏膜的通透性增加，導(dǎo)致內(nèi)毒素的吸收增加，肝臟對(duì)內(nèi)毒素的清除減少，易發(fā)生內(nèi)毒素血癥。腸源性內(nèi)毒素產(chǎn)生的細(xì)胞因子在血管壁誘導(dǎo)一氧化氮合成酶表達(dá)升高，引起NO持續(xù)產(chǎn)生，導(dǎo)致血管擴(kuò)張和高動(dòng)力循環(huán)。小劑量的諾氟沙星能有效抑制腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)和內(nèi)毒素的釋放，抑制SIBO的發(fā)生，從而有效控制SBP、上消化道出血和肝昏迷的發(fā)生[24]。

3.4 營(yíng)養(yǎng)不良 肝硬化患者大多有不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，而并發(fā)SIBO可進(jìn)一步加重其營(yíng)養(yǎng)不良狀況。在Child-Pugh B和C級(jí)的肝硬化患者中，伴營(yíng)養(yǎng)不良的肝硬化患者的SIBO患病率顯著高于營(yíng)養(yǎng)狀況良好的肝硬化患者，SIBO是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。

3.5 肝癌 有研究[26]通過(guò)乳果糖氫呼氣試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SIBO在肝癌患者中的發(fā)生率高于健康對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。肝癌患者肝損傷引起胃腸激素紊亂，影響胃排空進(jìn)而引起SIBO[27]。肝癌患者，由于膽汁酸排泄障礙、膽汁酸吸收增加，為腸菌群的生長(zhǎng)和大量繁殖提供適宜的環(huán)境，從而引發(fā)SIBO[28]。然而，肝癌與SIBO或腸道菌群紊亂的關(guān)系仍需進(jìn)行更多的臨床研究以獲取循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 治療

目前，對(duì)于肝硬化患者并發(fā)SIBO的治療，除了積極治療原發(fā)疾病、消除危險(xiǎn)因素以外，主要包括抗生素、益生菌、非選擇性β受體阻滯劑、胃腸動(dòng)力藥物及營(yíng)養(yǎng)支持等措施。

4.1 抗生素 許多抗生素已被用于SIBO的治療，其中新霉素、甲硝唑和環(huán)丙沙星均顯示出明顯療效[29-30]。但目前對(duì)抗生素的標(biāo)準(zhǔn)選擇及應(yīng)用療程和耐藥性監(jiān)測(cè)等方面缺乏廣泛共識(shí)[31]。

目前，利福昔明是SIBO治療研究中最好的抗生素。利福昔明是一種口服的腸道非吸收性廣譜抗生素，不僅能有效抑制腸內(nèi)致病菌、改善患者的腸道菌群紊亂，還能減輕腸黏膜炎癥和降低內(nèi)臟敏感性，且低劑量的利福昔明可預(yù)防肝硬化失代償期患者的并發(fā)癥并提高生存率[32]。在單獨(dú)研究利福昔明并通過(guò)呼氣試驗(yàn)測(cè)量治療SIBO的試驗(yàn)[33]中，不同劑量的利福昔明有效率為50%～ 59.4%，對(duì)氫氣和甲烷的產(chǎn)生者均有效。在一項(xiàng)比較利福昔明與安慰劑治療SIBO療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[34]中，隨機(jī)分配到利福昔明組的87.5%患者SIBO得到治療，而安慰劑組為0。Kang等[35]發(fā)現(xiàn)，與600 mg/d和800 mg/d相比，1200 mg/d的利福昔明治療組的葡萄糖呼氣試驗(yàn)降至正常水平幅度最高，而副作用卻沒(méi)有增加。另一項(xiàng)研究[36]發(fā)現(xiàn)，與1200 mg/d相比，1600 mg/d的SIBO有效率更高(80%～82%)，表明利福昔明的劑量越高其改善作用越強(qiáng)。

4.2 益生菌 益生菌可與腸道病原體競(jìng)爭(zhēng)，已在各種胃腸道疾病相關(guān)研究展現(xiàn)了其調(diào)節(jié)炎癥和增強(qiáng)腸屏障功能的潛力。因此，益生菌也被作為治療SIBO的潛在藥物，相關(guān)研究主要著眼于減少細(xì)菌移位方面。在動(dòng)物模型中，補(bǔ)充植物乳桿菌可減少細(xì)菌向腸系膜淋巴結(jié)和肝組織的移位[37]。但一項(xiàng)SIBO患者的研究[38]顯示，發(fā)酵乳桿菌與安慰劑相比呼氣測(cè)試結(jié)果沒(méi)有顯著差異。鑒于益生菌種類繁多，需要進(jìn)行更多研究了解其在治療SIBO中的作用及其對(duì)肝硬化中的潛在益處。

4.3 非選擇性β受體阻滯劑 非選擇性β受體阻滯劑可減少腸道排空時(shí)間和降低SBP的風(fēng)險(xiǎn)[39]，有望用于降低SIBO的腸道通透性和細(xì)菌移位。Reiberger等[40]評(píng)估了50例肝硬化和食管靜脈曲張患者在非選擇性β受體阻滯劑治療前后的胃腸通透性和細(xì)菌移位情況，研究證明使用非選擇性β受體阻滯劑治療可改善腸道通透性和細(xì)菌移位率。

4.4 其他 Shi等[41]發(fā)現(xiàn)，促動(dòng)力藥西沙必利和抗生素均顯著增強(qiáng)空腹循環(huán)活動(dòng)，降低了OCTT時(shí)間，并減少了SIBO發(fā)生，而安慰劑組無(wú)顯著變化。類似地，奧曲肽已用于硬皮病患者以改善腸道運(yùn)動(dòng)，從而減輕SIBO。如前所述，腸道運(yùn)動(dòng)功能減弱是肝硬化的一個(gè)常見(jiàn)特征，因此，通過(guò)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)或肝移植術(shù)改變肝硬化患者的生理狀態(tài)，從而改善小腸蠕動(dòng)來(lái)減輕SIBO。TIPS與腸道通透性降低有關(guān)，但其對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)的影響尚未研究。目前僅有一項(xiàng)研究[42]評(píng)估了肝移植對(duì)改善腸道運(yùn)動(dòng)的益處。亟需進(jìn)一步研究證實(shí)肝硬化伴SIBO患者TIPS和移植治療的療效。

5 小結(jié)

SIBO在肝硬化患者尤其是終末期肝病和門(mén)靜脈高壓癥患者中常見(jiàn)，腸運(yùn)動(dòng)障礙使肝硬化患者罹患SIBO的風(fēng)險(xiǎn)更高，而終末期肝病患者則患有更嚴(yán)重的腸功能障礙。除了較高的SIBO風(fēng)險(xiǎn)外，肝硬化還與腸道通透性增加有關(guān)。肝硬化患者腸道通透性增加極易發(fā)生細(xì)菌移位導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥如SBP和HE?？股?，尤其是利福昔明，是目前治療SIBO的主要手段。但不容穩(wěn)忽視的是，應(yīng)優(yōu)先考慮治療SIBO的根本原因和危險(xiǎn)因素。未來(lái)需要更多的研究來(lái)了解SIBO和細(xì)菌移位對(duì)肝硬化患者的影響以及在高危人群中針對(duì)該情況的最佳治療方法。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：牛國(guó)超負(fù)責(zé)文章撰寫(xiě)；孫東磊協(xié)助文章修改；張曉嵐負(fù)責(zé)指導(dǎo)文章書(shū)寫(xiě)及修改。