肝硬化止血再平衡的機(jī)制及輸血、抗凝時(shí)機(jī)的選擇

馬 歡， 韓 梅， 張 悅， 姜春萌， 劉 輝

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科， 遼寧 大連 116000

肝硬化患者常存在凝血功能障礙。但在臨床上，患者發(fā)生出血的情況并不頻繁。越來越多的證據(jù)表明，這可能與肝硬化患者體內(nèi)存在止血再平衡有關(guān)。止血再平衡目前普遍認(rèn)為是在肝硬化患者體內(nèi)，促止血與抗止血途徑同時(shí)發(fā)生復(fù)雜的變化，使機(jī)體達(dá)到止血穩(wěn)態(tài)的結(jié)果[1-2]。但是這種平衡并不穩(wěn)定，可在出血、輸血、感染、腎衰竭、使用抗凝藥物以及進(jìn)行侵入性操作等情況下輕易被打破，導(dǎo)致出血或血栓形成[3]。目前臨床常用的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)如血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間等并不能完全反映肝硬化患者體內(nèi)的止血狀態(tài)。因此，極易被打破的平衡狀態(tài)和有限的檢測(cè)手段限制了一些治療藥物和技術(shù)的使用，給臨床醫(yī)生及患者帶來極大的困擾。本文結(jié)合近年來的研究進(jìn)展，對(duì)肝硬化止血再平衡的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，并著重討論了臨床上常見的輸血、抗凝藥物的選擇和應(yīng)用問題，以提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)，實(shí)現(xiàn)及時(shí)有效的干預(yù)和治療，改善患者的生活質(zhì)量，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 止血再平衡機(jī)制

1.1 原發(fā)性止血 原發(fā)性止血是指在血管損傷部位，通過血小板與暴露的內(nèi)皮表面之間的相互作用而實(shí)現(xiàn)的止血過程。在肝硬化患者中，血小板數(shù)量下降是由血小板生成減少和破壞增加所致。促血小板生成素(TPO)是調(diào)節(jié)血小板產(chǎn)生和成熟的主要因子，由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和竇狀內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，受衰老和脫乙酰化血小板的調(diào)控。肝硬化使肝細(xì)胞生成能力下降、脫乙酰血小板調(diào)節(jié)受損、去唾液酸糖蛋白受體功能下降，這些改變均會(huì)導(dǎo)致TPO水平下降，從而使血小板生成減少[4]。肝硬化門靜脈高壓繼發(fā)充血性脾腫大時(shí)，血小板聚集增多，也可以通過降低循環(huán)中的TPO水平使血小板生成減少[4-5]。此外，骨髓直接抑制也可以導(dǎo)致血小板生成不足。研究[6]發(fā)現(xiàn)，HAV、HBV、HCV、酒精、體內(nèi)儲(chǔ)存鐵過多等因素以及應(yīng)用硫唑嘌呤、抗生素和干擾素等藥物均可抑制骨髓使血小板生成受損。肝硬化時(shí)血小板破壞增加是自身免疫、凝血激活消耗、細(xì)菌感染及易位等因素共同作用的結(jié)果。肝硬化患者血小板相關(guān)免疫球蛋白G及血小板糖蛋白自身抗體升高，通過與血小板表面抗原相互作用使血小板破壞增加。其中，慢性HCV感染更易發(fā)生自身免疫介導(dǎo)的血小板減少。血管內(nèi)的高凝狀態(tài)、細(xì)菌感染及易位所產(chǎn)生的TNFα等炎性細(xì)胞因子會(huì)過度消耗血小板，誘導(dǎo)血小板凋亡[6-7]。另外，由于門靜脈壓力增高而導(dǎo)致血管內(nèi)剪切應(yīng)力增加，使循環(huán)中血小板被迅速清除也是血小板破壞增加的機(jī)制之一[6]。

肝硬化時(shí)，血管性血友病因子(vWF)抗原活性升高，通過與血小板糖蛋白Ⅰb相互作用，使血小板運(yùn)動(dòng)減慢，刺激血小板黏附[8]。血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)的水平降低，通過減少對(duì)vWF多聚體的切割，刺激血小板在內(nèi)皮下的黏附和聚集，發(fā)揮促進(jìn)血栓形成的作用[9-10]?？傊?，vWF活性升高和ADAMTS13降低可以緩解血小板數(shù)量減少、功能缺陷所致的止血功能下降，形成新的平衡狀態(tài)。

1.2 繼發(fā)性止血 繼發(fā)性止血是指通過激活凝血因子形成不溶性交聯(lián)纖維蛋白的過程。肝硬化時(shí)，一方面，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ凝血因子合成減少[2]。唾液酸轉(zhuǎn)移酶的活性增強(qiáng)使纖維蛋白原唾液酸含量增加，纖維蛋白單體聚合受損，導(dǎo)致纖維蛋白原減少[5]。另一方面，壞死肝組織釋放組織因子促進(jìn)Ⅷ因子合成以及清除減少使Ⅷ因子升高[11]；組織因子促凝微粒的水平也增加，促進(jìn)凝血?？鼓?AT)合成減少，血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平以及組織因子途徑抑制劑的活性也顯著降低，導(dǎo)致抗凝作用減弱[12-13]。此外，肝硬化患者與正常人相比，活化或損傷的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、內(nèi)皮細(xì)胞表面存在更多的磷脂酰絲氨酸，它可以縮短凝血時(shí)間，增加FⅩa、凝血酶和纖維蛋白形成，從而使血液呈高凝狀態(tài)[14]。循環(huán)游離DNA由造血細(xì)胞和實(shí)質(zhì)細(xì)胞死亡或活化后釋放，可以激活凝血，阻礙纖維蛋白溶解[5,15]。肝硬化患者形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(NET)的能力下降，但由于肝臟清除率降低，NET的水平增加，從而增加凝血酶的生成[5]。因此在肝硬化患者中AT、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子途徑抑制劑的減少以及凝血因子Ⅷ、組織因子促凝微粒、循環(huán)游離DNA和NET的增加所產(chǎn)生的促凝作用可以與凝血因子合成降低、纖維蛋白原減少導(dǎo)致的凝血障礙抗衡，達(dá)到新的止血再平衡。

1.3 纖維蛋白溶解 纖維蛋白溶解過程是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的組織纖溶酶原激活劑(tPA)激活纖溶酶原，使纖溶酶原活化為纖溶酶，纖溶酶可降解凝血因子Ⅷ、Ⅴ、和vWF阻礙凝血，也可以降解纖維蛋白生成降解產(chǎn)物。在肝硬化時(shí)，纖溶酶原的水平和活性降低[7]。因促炎因子可以上調(diào)纖溶酶原激活抑制劑-1(PAI-1)的水平[16]，PAI-1不變或增加。PAI-1通過結(jié)合及滅活tPA發(fā)揮作用，但因肝臟清除能力下降，tPA增加[17]，導(dǎo)致PAI-1活性不變或降低[7]。此外，肝硬化時(shí)，肝臟合成α2-抗纖溶酶減少，導(dǎo)致其抑制纖溶酶活性和纖維蛋白溶解的能力下降。凝血酶激活的纖溶抑制劑(TAFI)也顯著降低，TAFI可通過去除纖維蛋白中C末端賴氨酸殘基，減少可用的纖溶酶原結(jié)合位點(diǎn)的數(shù)量，阻止纖溶酶原的結(jié)合和激活，TAFI水平和活性的降低導(dǎo)致其抗纖溶能力下降[1,16,18]。綜上，在肝硬化患者中，纖溶酶原水平及活性降低和PAI-1升高發(fā)揮的相對(duì)促凝作用與α2-抗纖溶酶、TAFI的缺乏和tPA的增加所致的纖溶亢進(jìn)達(dá)到再平衡[13]。

2 出血和血栓

肝硬化止血再平衡并不穩(wěn)定，在應(yīng)激狀態(tài)下，如感染、出血、腎衰竭、侵入性手術(shù)、內(nèi)皮功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)變化等因素均可能使止血平衡被破壞而導(dǎo)致出血或血栓形成。血小板減少是肝硬化患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)重要因素。血小板減少的程度與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。在血小板計(jì)數(shù)<1～2 萬/μL時(shí)會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性出血，而當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>5 萬/μL時(shí)很少有出血癥狀。穩(wěn)定期肝病患者只有在血小板嚴(yán)重減少或正在接受大手術(shù)時(shí)才會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)[19]。靜脈曲張破裂出血是晚期肝硬化患者常見的并發(fā)癥，是由局部血管異常、門靜脈壓力升高以及肝硬化嚴(yán)重程度決定的，可導(dǎo)致致命性出血。此外，也可出現(xiàn)鼻出血、牙齦出血、紫癜、月經(jīng)過多、侵入性手術(shù)相關(guān)的出血，這與肝硬化患者存在止血缺陷有關(guān)，但很少導(dǎo)致致命性出血[2,20]。然而，與凝血異常相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如腦出血、深部肌肉出血、軟組織出血等在肝硬化患者中并不常見[20]。肝穿刺活檢術(shù)、中心靜脈穿刺置管術(shù)、胸腔穿刺術(shù)等非手術(shù)侵入性操作是安全的，與肝硬化出血風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)，這反映了肝硬化患者體內(nèi)已實(shí)現(xiàn)了止血再平衡[3]。

晚期肝硬化患者止血再平衡效果不明顯，越來越多的研究表明它更有利于血栓形成。在肝硬化時(shí)，對(duì)血栓調(diào)節(jié)蛋白的抵抗、蛋白C降低、FⅧ顯著升高以及血小板介導(dǎo)的凝血酶產(chǎn)生增加等均可產(chǎn)生促凝作用[21]。肝內(nèi)血管阻力增加、門靜脈血流量減少、靜脈血流淤滯以及炎癥因素引起的內(nèi)皮激活等也會(huì)促進(jìn)凝血。另外，凝血酶原G20210A、萊頓第五因子突變等遺傳因素也會(huì)增加肝硬化門靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[22]。脾切除術(shù)和脾動(dòng)脈栓塞術(shù)是肝硬化脾功能亢進(jìn)和門靜脈高壓癥的主要治療方法，但術(shù)后可能會(huì)發(fā)生內(nèi)臟靜脈血栓(SVT)[23-24]。一項(xiàng)關(guān)于肝硬化患者脾切除或脾動(dòng)脈栓塞術(shù)后SVT的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素的Meta分析[24]發(fā)現(xiàn)，納入的5632例肝硬化患者中，脾切除術(shù)和脾動(dòng)脈栓塞術(shù)后SVT的發(fā)生率分別為24.6%和11.7%，其中血小板計(jì)數(shù)是脾切除術(shù)后SVT形成的危險(xiǎn)因素之一。脾功能亢進(jìn)患者在脾切除術(shù)前血小板計(jì)數(shù)極低，這種長(zhǎng)期的血小板降低，已在肝硬化患者體內(nèi)形成了新的止血平衡，而脾切除術(shù)后血小板計(jì)數(shù)在短時(shí)間內(nèi)升高，破壞了已經(jīng)形成的止血平衡，更易導(dǎo)致血栓發(fā)生[25]。

傳統(tǒng)檢測(cè)方法如INR、PT、APTT、出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)等只能反映凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一部分，不能充分反映肝硬化患者的止血和凝血狀態(tài)，也不能預(yù)測(cè)出血和血栓形成。如INR或PT僅反映了由于肝臟合成功能下降所致的促凝因子減少，不能反映抗凝因子、血小板及血栓調(diào)節(jié)蛋白等的變化[3,20,26]。凝血酶生成試驗(yàn)是可以檢測(cè)凝血反應(yīng)過程中凝血酶的實(shí)時(shí)生成曲線的檢測(cè)方法，可以檢測(cè)凝血酶的生成時(shí)間和生成數(shù)量，但是它耗時(shí)較多，需要在缺乏血小板的血漿中進(jìn)行檢測(cè)，因此不能反映血小板、vWF與內(nèi)皮之間的相互作用，臨床應(yīng)用較少[12,27]。血栓彈性成像是一種能夠反映體內(nèi)整體止血情況的檢測(cè)方法，它通過分析促凝劑、天然抗凝劑、血小板和纖溶途徑的動(dòng)態(tài)效應(yīng)，評(píng)估血栓強(qiáng)度和穩(wěn)定性、最初血凝塊形成到溶解的動(dòng)態(tài)過程，能夠反映各止血途徑的動(dòng)態(tài)效應(yīng)，從而更準(zhǔn)確的評(píng)估凝血狀態(tài)[28-29]，故目前被用于評(píng)估肝硬化患者體內(nèi)的凝血狀態(tài)，也可以指導(dǎo)肝移植患者圍手術(shù)期的輸血、預(yù)測(cè)移植后血栓風(fēng)險(xiǎn)等[20,30]。但有研究[31]發(fā)現(xiàn)，在肝硬化合并凝血功能障礙的患者中，血栓彈性成像對(duì)術(shù)后出血、輸血需要量和病死率未見顯著獲益。鑒于目前證據(jù)的局限性，其價(jià)值需要更多的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。

3 輸血與止血再平衡

輸血可以輸送大量具有促凝活性的液體，但對(duì)于肝硬化患者而言，輸血也可通過增加循環(huán)負(fù)荷加重門靜脈高壓，并增加感染和輸血反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[3]。單純的血小板輸注已經(jīng)成為治療肝硬化嚴(yán)重血小板減少的主要治療方法，但血小板輸注存在療效持續(xù)時(shí)間短，產(chǎn)生輸血反應(yīng)及抗血小板抗體的風(fēng)險(xiǎn)[19]。另外，有研究[32]表明，血小板輸注可以使血小板計(jì)數(shù)增加，促進(jìn)血小板活化，增加體內(nèi)凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物的生成，從而打破止血平衡，導(dǎo)致血栓形成。目前對(duì)于肝硬化患者血小板輸注的合適閾值尚無共識(shí)。在臨床中，醫(yī)生通常在患者血小板計(jì)數(shù)低于5萬/μL，并且出現(xiàn)出血并發(fā)癥或行侵入性手術(shù)前輸注血小板[33]。在重大手術(shù)時(shí)，可將血小板數(shù)量控制在5萬/μL～6 萬/μL[3]。此外，目前血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RA)被廣泛研究，它的應(yīng)用可以使血小板的數(shù)量增加，避免輸注血小板加重門靜脈高壓[3]。阿伐曲泊帕、蘆曲泊帕是目前已被FDA批準(zhǔn)的口服TPO-RA[33]。但由于其可以促進(jìn)血栓形成，目前不建議常規(guī)使用TPO-RA預(yù)防出血。

當(dāng)存在臨床顯著出血時(shí)，新鮮冰凍血漿(FFP)常用于補(bǔ)充凝血因子，可改善出血。一項(xiàng)關(guān)于肝硬化患者新鮮冰凍血漿輸注對(duì)常規(guī)凝血試驗(yàn)和血栓調(diào)節(jié)蛋白修飾的凝血酶生成影響的研究[34]表明，F(xiàn)FP可以使常規(guī)凝血試驗(yàn)測(cè)量值恢復(fù)正常并提高凝血酶生成，但34%的患者在輸注FFP后凝血酶生成反而降低，他們推測(cè)FFP可能通過補(bǔ)充蛋白C減少了凝血酶的生成，這表明輸注FFP僅能在部分肝硬化患者中改善凝血試驗(yàn)測(cè)量值，只能最低程度的改善肝硬化患者的止血狀態(tài)，并不能降低出血風(fēng)險(xiǎn)。FFP過度輸注會(huì)導(dǎo)致輸血相關(guān)急性肺損傷以及引起門靜脈高壓加重出血，且因FFP含有所有促凝因子及部分抗凝因子，過度輸注會(huì)打破肝硬化患者的止血平衡引起血栓栓塞并發(fā)癥[30]。因此，目前并不建議常規(guī)使用FFP治療門靜脈高壓性出血，也不建議在侵入性操作前預(yù)防性應(yīng)用FFP[33]。對(duì)于嚴(yán)重凝血障礙的患者，在行高出血風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)時(shí)，建議充分評(píng)估其獲益和風(fēng)險(xiǎn)來決定是否需要預(yù)防性輸血[31]。

低纖維蛋白原是肝硬化患者出血增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，當(dāng)纖維蛋白原低于60 mg/dL時(shí)，出血發(fā)生率顯著增加[35]。目前，在急性失血的情況下，建議纖維蛋白原水平維持在100～120 mg/dL以上，但對(duì)于肝硬化患者而言，纖維蛋白原的輸注閾值及輸血建議尚未達(dá)成共識(shí)，需要進(jìn)一步探索[33]。綜上，輸注血液制品既可能會(huì)增加肝硬化患者的門靜脈壓力導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加，也可能改變凝血參數(shù)，打破止血平衡，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議盲目、大量的輸注血小板、血漿及纖維蛋白原等成分。另外，在必要情況下輸注上述成分時(shí)，需要密切關(guān)注患者出血或血栓形成的情況。

4 抗凝藥物的使用

肝硬化患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，抗凝治療已經(jīng)成為預(yù)防和治療肝硬化靜脈血栓形成的主要方法?？鼓委熡袡C(jī)會(huì)使血管完全再通，降低門靜脈高壓發(fā)生率和血栓進(jìn)展率。研究[36]表明抗凝藥物不僅可以預(yù)防門靜脈血栓(PVT)形成，還可以減慢纖維化進(jìn)展及改善肝硬化患者的預(yù)后。低分子肝素可使約45%的血管完全再通，延緩血栓進(jìn)展，并且低分子肝素預(yù)防和治療PVT副作用少，出血風(fēng)險(xiǎn)低，還可以降低肝臟失代償率和細(xì)菌易位，是預(yù)防和治療肝硬化患者靜脈血栓形成的主要治療方法[36-37]。維生素K拮抗劑如華法林等，也可以防止門靜脈血栓進(jìn)展和提高再通率。指南[38]建議華法林劑量從1 mg起始，將INR調(diào)整至2～3。目前已有多項(xiàng)研究表明，在Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)的患者中應(yīng)用直接口服抗凝劑(DOAC)可能安全有效，但仍需高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)證明。由于Child-Pugh C級(jí)患者的肝功能嚴(yán)重受損，使用DOAC可能加重肝損傷，并且可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加及合并PVT患者的血栓再通率下降，目前對(duì)其在Child-Pugh C級(jí)患者中的應(yīng)用研究較少[39-41]，因此在更充分的臨床證據(jù)獲得之前，尚不能提出具體建議。肝硬化患者在抗凝治療開始前，需要評(píng)估是否存在食管胃底靜脈曲張，如果有嚴(yán)重的食管胃底靜脈曲張或出血史，可以使用β受體阻滯劑和/或內(nèi)鏡套扎術(shù)預(yù)防出血。在治療PVT時(shí)，如果抗凝失敗，則經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)是一種有效的替代方案[42]。對(duì)于最佳抗凝方案的選擇，因缺乏充足的對(duì)比資料，目前尚不能確定。

眾所周知，肝硬化脾切除術(shù)后的常見并發(fā)癥之一是門靜脈系統(tǒng)血栓形成(PVST)。針對(duì)預(yù)防性抗凝是否有助于降低脾切除術(shù)后PVST發(fā)生的問題，Meta分析[43]發(fā)現(xiàn)，接受預(yù)防性抗凝治療的患者PVST發(fā)生率顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但預(yù)防性抗凝組與對(duì)照組之間抗凝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率無差異，這表明早期預(yù)防性抗凝可顯著降低PVST的發(fā)生，但并不影響抗凝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。既往研究[44]表明，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)活性降低與肝硬化脾切除術(shù)后PVST形成有關(guān)。Gong等[45]通過分析8種抗凝方案的治療效果發(fā)現(xiàn)，ATⅢ可以預(yù)防脾切除術(shù)后PVST而不增加術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，ATⅢ濃縮物可以將高凝狀態(tài)恢復(fù)到平衡狀態(tài)，故作者認(rèn)為ATⅢ可能是脾切除術(shù)后的最佳抗凝方法。但因ATⅢ分離技術(shù)復(fù)雜，目前并未廣泛應(yīng)用于臨床。另外，也有研究[25]發(fā)現(xiàn)，脾切除術(shù)前應(yīng)用低分子肝素口服2～5 d，隨后口服華法林及阿司匹林也可以顯著降低PVST發(fā)生率。目前，抗凝藥物預(yù)防策略(包括華法林、肝素、阿司匹林等)在脾切除圍手術(shù)期的應(yīng)用已被證明對(duì)肝硬化患者是安全有效的。然而，最佳的抗凝策略仍然需要累積臨床證據(jù)證實(shí)[45]。

5 小結(jié)與展望

肝硬化患者體內(nèi)是一種促凝與抗凝功能紊亂所致的微弱再平衡狀態(tài)，這種平衡狀態(tài)可以輕易的被打破，因此，針對(duì)肝硬化患者要加強(qiáng)對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素的預(yù)防。在患者出現(xiàn)感染、進(jìn)行侵入性操作、輸血等情況時(shí)，臨床醫(yī)生要注意監(jiān)測(cè)患者的止血平衡狀態(tài)，加強(qiáng)對(duì)患者出血及血栓的管理。目前針對(duì)如何在維持肝硬化止血平衡狀態(tài)下進(jìn)行有效的輸血和抗凝治療，仍然需要更多的證據(jù)為臨床提供具體的指導(dǎo)方案。此外，目前對(duì)監(jiān)測(cè)肝硬化患者體內(nèi)止血狀態(tài)的檢測(cè)和檢查手段有限，缺乏有效、簡(jiǎn)便、可行的方法，應(yīng)重視對(duì)有效指標(biāo)的探索和研究，以更好的指導(dǎo)臨床，減少并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：馬歡負(fù)責(zé)撰寫初稿；韓梅負(fù)責(zé)修改論文；張悅負(fù)責(zé)部分理論分析；姜春萌負(fù)責(zé)審校論文，提供理論指導(dǎo)；劉輝負(fù)責(zé)構(gòu)思設(shè)計(jì)，審校論文。