絕經(jīng)后女性代謝相關(guān)脂肪性肝病發(fā)病機制及治療的研究進展

沈桑雨 李琰華 李俊偉

2020年初，來自22個國家的30個專家組成國際專家小組提出將非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD）更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease,MAFLD），更適用于描述與代謝功能障礙相關(guān)的肝臟疾病，并提出了具體的診斷標準[1]。MAFLD作為全球公共衛(wèi)生問題，在全球的患病率達到25.2%，并呈現(xiàn)持續(xù)上升的趨勢[2]。我國的患病率呈非預期性的快速增長，2008年到2018年期間由18%上升到約29.2%，預計到2030年，中國的患病數(shù)將達到約3.14億[3]。MAFLD的疾病譜包括非酒精性肝脂肪變、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、肝硬化和肝細胞癌。

絕經(jīng)是指月經(jīng)永久性停止，其本質(zhì)是卵巢功能的衰竭，40歲以上女性、末次月經(jīng)后12個月仍未出現(xiàn)月經(jīng)者，在排除妊娠后則可臨床診斷為絕經(jīng)。絕經(jīng)是一個重要的生理事件，絕經(jīng)的發(fā)生伴隨著明顯的代謝變化。國內(nèi)外相關(guān)研究均表明，絕經(jīng)與MAFLD的進展和嚴重程度有關(guān)，與絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)后女性的MAFLD患病率更高；與男性相比，絕經(jīng)前女性MAFLD的發(fā)病率低于男性，而絕經(jīng)后發(fā)病率增長迅速，甚至高于男性[4-5]。目前認為，絕經(jīng)后雌激素缺乏在促進內(nèi)臟重量增加、胰島素抵抗（insulin resistance,IR）、動脈粥樣硬化性脂質(zhì)異常和炎癥反應中均可能發(fā)揮重要作用，從而增加心臟代謝和肝病風險[6]。因此本文就絕經(jīng)后女性MAFLD發(fā)病機制及治療的研究進展作一綜述。

1 絕經(jīng)后女性MAFLD的發(fā)病機制

1.1 雌激素變化與MAFLD的關(guān)系

1.1.1 雌激素在肝臟脂質(zhì)代謝與血脂調(diào)節(jié)中的生理作用 雌激素能夠促進內(nèi)臟脂肪組織代謝，抑制脂肪生成和糖異生，刺激肝臟糖原合成和脂肪酸的β氧化，并可增強胰腺β細胞接受葡萄糖的刺激，進一步釋放胰島素，促進血糖水平的降低[7]。

雌激素通過核受體（nuclear estrogen receptor,ER）和G蛋白偶聯(lián)雌激素受體（G-protein coupled estrogen receptor,GPER）發(fā)揮作用。ER與雌激素結(jié)合后從熱休克蛋白釋放并由細胞質(zhì)轉(zhuǎn)移到細胞核，直接誘導各種脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達[8]。肝臟中最常見的ER是ERα，一項動物研究發(fā)現(xiàn)小鼠肝臟中共有706個基因受到ERα的不同調(diào)控，同時影響脂質(zhì)和碳水化合物的代謝[9]。此外肝星狀細胞向肌成纖維樣細胞轉(zhuǎn)化、分泌膠原蛋白，是肝臟纖維化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而肝星狀細胞可表達ERβ，雌激素通過ERβ抑制肝星狀細胞和肝纖維化轉(zhuǎn)錄因子的活化，從而抑制肝臟纖維化的轉(zhuǎn)化。除了直接刺激基因轉(zhuǎn)錄外，雌激素還可通過與其他轉(zhuǎn)錄因子的相互作用間接調(diào)節(jié)基因表達，如ER與NF-κB的相互作用還能阻止其與促炎基因結(jié)合，間接降低IL-1和IL-6基因的表達，減少炎癥反應的發(fā)生。ER還可通過激活細胞外信號通路來調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的代謝，有研究發(fā)現(xiàn)雌激素可通過GPER發(fā)揮其部分代謝效應[10]。GPER 基因敲除（GPER-knockout,GPERKO）小鼠動脈粥樣硬化進展加速、LDL-C升高，其機制可能與GPER抑制脂肪生成，刺激脂肪組織、肌肉和肝臟中的脂肪酸氧化，增加胰島素分泌，提高胰腺細胞的存活率以及介導抗炎作用有關(guān)。

1.1.2 絕經(jīng)后女性肝臟代謝變化 絕經(jīng)后女性的血脂特點是血清TC、TG和LDL-C升高，HDL-C降低[11]。絕經(jīng)后女性的雌激素缺乏狀態(tài)使肝臟脂肪酸氧化轉(zhuǎn)為脂肪酸生物合成，從而促進TG在肝臟中的積累，誘導MAFLD的發(fā)生、發(fā)展。雌激素水平下降可直接或間接影響脂質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達，誘導肥胖和代謝紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，缺乏芳香化酶或去除卵巢的小鼠中雌激素水平降低，可抑制游離脂肪酸的β-氧化作用，導致腹部脂肪堆積，促進肝臟脂肪變性、肝細胞氣球樣變和肝臟炎癥的發(fā)展[12]。

1.2 絕經(jīng)后女性雌激素變化對肝臟的影響機制

1.2.1 雌激素的炎癥反應、氧化應激 動物研究結(jié)果表明，雌激素可通過抑制巨噬細胞反應和細胞因子分泌來發(fā)揮肝臟的抗炎作用[13]。絕經(jīng)后女性的免疫反應下降，炎癥反應增強。卵巢切除術(shù)后的MAFLD動物模型中可發(fā)現(xiàn)肝巨噬細胞數(shù)量增加，同時TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ的水平也明顯增加[14]。此外，雌激素的缺乏能通過改變腸道菌群、增加腸道通透性、增強門脈循環(huán)庫普弗細胞對內(nèi)毒素的反應來促進肝臟炎癥的發(fā)生，這些作用還可能與自噬降解和氧化應激有關(guān)[15]。

生育期女性較高的雌激素水平具有抗氧化作用，與線粒體功能密切相關(guān)，在心臟細胞、神經(jīng)元和肝臟中表現(xiàn)明顯[16]。雌激素對線粒體呼吸鏈亞基的合成有促進作用，同時雌激素可通過誘導ERα的表達，增強抗氧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等的活性，改善MAFLD患者的線粒體功能、減少活性氧的產(chǎn)生[17]。

1.2.2 雌激素受體失調(diào) 肝臟中的一些ER[如過氧化物酶體因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR）、肝 X 受體（liver X receptors,LXR）、法尼醇X受體（farnesoid X receptors,FXR）等]能夠根據(jù)攝入的營養(yǎng)成分調(diào)節(jié)代謝途徑，并與雌激素相互作用調(diào)節(jié)肝臟的脂質(zhì)代謝。這些ER的失調(diào)可能導致IR、代謝綜合征和MAFLD的發(fā)病等。雌性大鼠卵巢切除術(shù)后肝臟PPAR-α和LXR表達降低，固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c）升高，SREBP-1c下游的脂肪從頭合成相關(guān)酶表達增加，導致脂質(zhì)合成增加。PPAR-γ的表達量在高脂飲食（high-fat diet,HFD）喂養(yǎng)的小鼠中明顯增加，從而減少脂質(zhì)的合成和儲存，增加脂質(zhì)沉積和脂肪變性。FXR與肝纖維化形成有關(guān)；LXR可被細胞內(nèi)積累的膽固醇激活，與肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的程度相關(guān)；PPAR-γ和FXR在腫瘤形成的過程中均發(fā)揮一定的作用[18]。

Sharma等[19]研究發(fā)現(xiàn)GPERKO雄性小鼠內(nèi)臟脂肪含量高、胰島素敏感性受損、促炎細胞因子水平升高，并在后期研究中發(fā)現(xiàn)選擇性GPER激動劑可明顯改善經(jīng)HFD喂養(yǎng)的卵巢切除術(shù)后雌性小鼠的代謝異常[20]。

1.2.3 IR 有研究發(fā)現(xiàn)IR是MAFLD的獨立危險因素，絕經(jīng)后女性中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）患者MAFLD的發(fā)病率超過56%[21]。MAFLD與T2DM間存在雙向關(guān)系，而IR是兩者共同的病理、生理學機制[22]。IR可致游離脂肪酸過度蓄積、氧化應激，從而促進肝臟細胞炎癥反應的發(fā)生，最終發(fā)展為MAFLD；MAFLD可通過脂毒性、氧化應激等機制誘導T2DM，進而導致炎癥級聯(lián)反應和IR的激活；絕經(jīng)和IR狀態(tài)分別與T2DM、MAFLD、血脂異常、心血管疾病等相關(guān)。因此，可以認為絕經(jīng)、IR、MAFLD之間存在相關(guān)性。

1.3 雄激素和性激素結(jié)合蛋白 絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，雄激素水平相對過量，其中睪酮是雄激素的主要成分。與絕經(jīng)后健康女性相比，絕經(jīng)后MAFLD女性體內(nèi)睪酮的生物利用度增加和高雄激素狀態(tài)[如多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome,PCOS）患者]與MAFLD患病風險增加相關(guān)[23]。有研究證實具有生物活性的游離睪酮是雄激素和MAFLD關(guān)聯(lián)的決定因素[24]。

此外，低性激素結(jié)合球蛋白（sex hormone-binding globulin,SHBG）水平也被認為是絕經(jīng)后女性患MAFLD的危險因素[25]。SHBG是一種主要由肝細胞產(chǎn)生的糖蛋白，其通過與血液循環(huán)中的性激素結(jié)合來調(diào)節(jié)游離性激素水平，從而發(fā)揮生物效應。一項薈萃分析結(jié)果也表明SHBG水平越高，女性患MAFLD的風險越低（OR=0.77，95%CI：0.67～0.89），其機制可能為 SHBG 通過下調(diào)脂肪生成的關(guān)鍵酶來抑制肝臟脂肪生成[26]。

2 絕經(jīng)后女性MAFLD的防治措施

2.1 生活方式改變 生活方式的改變是所有MAFLD患者預防和治療的一線措施，對糖尿病、高脂血癥、肥胖等潛在危險因素的控制是防治MAFLD的重要環(huán)節(jié)。高脂飲食可促進肝臟脂肪沉積，葡萄糖和果糖在一定程度上可誘導肝臟合成TG，與MAFLD的發(fā)生密切相關(guān)，而絕經(jīng)后女性肝臟脂質(zhì)代謝紊亂，因此低糖、低脂飲食對絕經(jīng)后女性尤為重要。除歐洲指南推薦的地中海飲食模式外，舊石器時代飲食模式和常規(guī)低脂飲食模式也能使絕經(jīng)后MAFLD女性的肝臟脂肪含量顯著持續(xù)下降（分別下降50%和49%）[27]。在運動方面，絕經(jīng)后女性應盡量避免久坐少動的不良生活習慣，運動療法不僅能降低體脂含量，減輕肝臟脂肪代謝壓力，還能改善IR，降低肝酶水平，減少肝臟脂肪變性。有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過24周有氧運動訓練的絕經(jīng)后MAFLD女性血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptidase,GGT）較非運動組均明顯下降[28]。

Patel等[29]的研究表明，減少熱量攝入、增加體育活動6～12個月可改善MAFLD患者的肝酶等代謝相關(guān)指標，并減輕脂肪變性和壞死性炎癥（包括肝細胞氣球樣變和肝纖維化）。國內(nèi)一項研究結(jié)果顯示運動（每周2～3次有氧運動訓練）與飲食（高纖維膳食模式）相結(jié)合的生活方式改變可使50歲以上MAFLD患者的肝臟脂肪含量降低47.9%，并且約44%的參與者肝脂肪含量趨于正常[30]。雖然目前仍缺乏運動與飲食聯(lián)合治療絕經(jīng)后MAFLD女性的臨床試驗以及觀察雌激素在生活方式改變治療中的變化的相關(guān)研究，但改變生活方式仍是絕經(jīng)后女性MAFLD治療的基礎(chǔ)。

2.2 絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy,MHT）基于雌激素對肝臟的保護作用，MHT被認為在治療絕經(jīng)后女性MAFLD中可能有積極影響。Clark等[31]在美國絕經(jīng)后女性的研究中表明，接受MHT治療的絕經(jīng)后女性與未接受MHT治療組相比，患NAFLD的風險較低（OR=0.69，95%CI：0.48～0.99）。Florentino 等[32]發(fā)現(xiàn)，接受6個月以上MHT治療（包括單純雌激素治療組、雌激素聯(lián)合孕激素治療組、替勃龍治療組）的絕經(jīng)后女性與未接受治療者相比，肥胖率、IR程度以及MAFLD患病率均明顯降低。但由于選擇使用MHT的女性在人口統(tǒng)計學和社會經(jīng)濟特征等方面存在差異，MHT與MAFLD患病的關(guān)系研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏移。

理想化的MHT可在肝臟、骨骼、大腦等的代謝中均發(fā)揮積極的雌激素作用，同時避免對乳房和子宮產(chǎn)生相應的雌激素影響。臨床上選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective estrogen receptor modulator,SERM）在不同靶組織中具有雌激素激動/拮抗作用，部分SERM對MAFLD有促進作用（如他莫昔芬在乳腺癌女性患者中的應用使肝脂肪變性的風險），而雌激素對肝臟具有保護作用。因此，由雌激素與SERM組合的組織選擇性雌激素復合物（tissue selective estrogen complex,TSEC）類藥物可能作為治療的新選擇。初步研究表明，TSEC在降低LDL-C和升高HDL-C中具有積極作用，對預防肥胖和MAFLD有一定的意義[33]。到目前為止，應用MHT防治MAFLD還需要證據(jù)等級更高的前瞻性研究去證實。

2.3 其他措施

2.3.1 睪酮管理 有研究結(jié)果證明絕經(jīng)前高游離睪酮水平會增加中年MAFLD的發(fā)生率，因此對睪酮的早期管理可能可以降低女性（尤其是PCOS患者）患MAFLD的風險[24]。螺內(nèi)酯作為睪酮受體的競爭性抑制劑在治療高雄激素血癥癥狀方面有良好的安全性和耐受性。Polyzos等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，與單獨使用維生素E相比，螺內(nèi)酯聯(lián)合維生素E可明顯改善MAFLD肝臟脂肪變性和IR，將來可能可以應用到絕經(jīng)后女性MAFLD的治療中。

2.3.2 植物雌激素 植物雌激素作為雌激素補充劑，安全性更高，其中染料木素已經(jīng)在動物實驗中被證明能改善肝功能和減緩MAFLD的進展[35]。其他植物雌激素如黑豆、大豆苷元、槲皮苷、氧化白藜蘆醇等對改善肝臟脂肪變性和IR也有一定作用。

2.3.3 降糖藥物選擇 絕經(jīng)、T2DM與MAFLD密切相關(guān)，且IR是MAFLD的危險因素，因此使用胰島素增敏劑可對絕經(jīng)后女性的肝臟產(chǎn)生保護作用。一項薈萃分析結(jié)果表明，二甲雙胍對MAFLD患者的體重、IR等有積極影響，但并未改善肝臟脂肪變性、炎癥或纖維化，目前認為二甲雙胍在MAFLD中的療效不足[36]。而選擇性PPAR-γ激動劑能通過上調(diào)脂聯(lián)素水平和抑制IR來發(fā)揮作用，較PPAR-γ激動劑不良反應小、療效更好，因此可能作為絕經(jīng)后女性MAFLD合并T2DM患者的更優(yōu)選擇[37]。此外，胰高血糖素樣肽-1（glucagonlike peptide-1,GLP-1）受體激動劑以及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白 2（sodium-glucose cotransporter2,SGLT2）抑制劑均被認為是MAFLD合并T2DM患者的未來治療選擇[38]。

3 小結(jié)和展望

隨著肥胖、T2DM患者數(shù)量的不斷增多，MAFLD作為代謝應激性肝臟疾病，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)持續(xù)升高的趨勢。本文探討了絕經(jīng)后女性MAFLD發(fā)生、發(fā)展的作用機制，綜上所述，雌激素水平下降、雄激素水平相對過量以及性激素結(jié)合蛋白水平偏低是絕經(jīng)后女性患MAFLD的重要機制，其中雌激素水平下降可通過氧化應激、炎癥反應促進MAFLD的發(fā)生，絕經(jīng)期雌激素受體的失調(diào)可通過誘導脂質(zhì)沉積、脂肪變性等來影響肝臟脂肪代謝。

絕經(jīng)后女性MAFLD的防治方面，最重要和最基本的仍是包括運動和飲食在內(nèi)的生活方式的改變。在MAFLD早期，控制脂肪和糖類攝入至關(guān)重要，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增加體育鍛煉均能明顯改善肝臟脂肪沉積。除雌激素的保護作用外，維持正常體重、血脂、血糖、胰島素水平也能降低MAFLD的患病率，因此在絕經(jīng)前女性中，也應強調(diào)健康飲食和規(guī)律運動的重要性。MHT能夠補充絕經(jīng)后女性的內(nèi)源性雌激素，緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀的同時對肝臟脂質(zhì)代謝與血脂調(diào)節(jié)也有積極作用，還能改善IR、降低炎癥反應和氧化應激，從而保護肝臟。TSEC作為SERM和雌激素的復合制劑，安全性高、副反應小，能降低LDL-C、升高HDL-C水平，對預防肥胖和MAFLD有一定的意義。但目前的研究證據(jù)尚不支持MHT應用于絕經(jīng)后女性防治MAFLD，仍需大量前瞻性研究去證實。此外，T2DM與MAFLD之間存在雙向關(guān)系，在降糖藥物選擇中，選擇性PPAR-γ激動劑、GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑與二甲雙胍相比能夠改善肝臟脂肪代謝、降低IR，可以作為絕經(jīng)后MAFLD女性合并T2DM的更優(yōu)選擇。

目前臨床上尚缺乏關(guān)于不同激素組合、MHT劑量和給藥途徑、MHT開始時間和持續(xù)時間的相關(guān)研究。絕經(jīng)后女性的MHT必須遵循個體化原則，可能不利于MHT在MAFLD的療效研究，而PCOS在絕經(jīng)后女性中的發(fā)病率高且MHT是PCOS的常規(guī)治療方案之一，因此考慮可以首先在絕經(jīng)PCOS患者中開展MHT及睪酮管理對MAFLD的療效研究。同時，未來的臨床研究設計應綜合評估激素治療的有效性和安全性。未來希望有更多的關(guān)于絕經(jīng)后女性MAFLD預防、治療策略的研究，以期降低MAFLD發(fā)病率和相關(guān)死亡率。