內(nèi)鏡減重治療非酒精性脂肪性肝病的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

徐承富 沈淑霞

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除外酒精等明確損肝因素，以肝細(xì)胞脂肪過(guò)度蓄積和脂肪變性為特征的臨床病理綜合征，疾病譜包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1-2]。NAFLD已成為臨床最常見(jiàn)的慢性肝病，我國(guó)成年人患病率超過(guò)25%[3]。肥胖是NAFLD最主要的危險(xiǎn)因素，即便是在正常范圍內(nèi)的體重增加也可顯著升高NAFLD患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此減重是治療NAFLD最主要的方法，患者減重3%以上能有效減輕肝臟脂變，并且減重程度越大，NAFLD改善程度越大[1]。

以飲食控制和適度運(yùn)動(dòng)為主的生活方式干預(yù)是目前最常用的減重方法，但患者依從性較差[5]；藥物減重存在不少不良反應(yīng)，而代謝外科手術(shù)雖然減重效果較好，但創(chuàng)傷較大、花費(fèi)也較高。近年來(lái)有小樣本研究報(bào)道，內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)（intragastric balloon）、內(nèi)鏡下袖狀胃成形術(shù)（endoscopic sleeve gastroplasty，ESG）等內(nèi)鏡減重治療對(duì)NAFLD有效[6-7]。本文就近年來(lái)內(nèi)鏡減重治療NAFLD的進(jìn)展作一述評(píng)。

1 內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)

內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)是指應(yīng)用胃鏡將一特殊材料的球囊置入胃內(nèi)，并在球囊內(nèi)注入氣體或液體，使球囊占據(jù)一部分胃容積，從而延長(zhǎng)胃內(nèi)食物停留的時(shí)間，減緩胃排空速度，減少進(jìn)食量并增加飽腹感[8]。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)的胃內(nèi)球囊產(chǎn)品有ReShape胃內(nèi)水球（3個(gè)球囊組成，內(nèi)部填充0.9%氯化鈉溶液和亞甲藍(lán)溶液）、Orbera胃內(nèi)水球（由單個(gè)球囊組成，內(nèi)部填充0.9%氯化鈉溶液）、Obalon胃內(nèi)氣球（含3個(gè)球囊，內(nèi)部充氣）[9]。

已有研究證實(shí)，內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)可有效減輕體重并改善 NAFLD[6，10]。Courcoulas 等[11]將 255 例肥胖患者隨機(jī)分為胃內(nèi)球囊治療組和生活方式干預(yù)組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)球囊治療組在6個(gè)月（結(jié)束治療時(shí)）及12個(gè)月時(shí)（取出球囊后6個(gè)月）的減重程度均顯著優(yōu)于生活方式干預(yù)組。Nguyen等[12]對(duì)135例行內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)治療的患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后6個(gè)月的體重、BMI均顯著下降，肝功能指標(biāo)、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）也明顯改善，并且體重下降與肝功能改善程度呈正相關(guān)。Lee等[6]對(duì)18例NAFLD患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中8例行內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)治療，10例行假手術(shù)治療，發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)球囊治療組患者的體重下降、脂肪肝活動(dòng)度評(píng)分改善程度均明顯優(yōu)于假手術(shù)組。一項(xiàng)包含10項(xiàng)研究的薈萃分析表明，內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)可降低ALT、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）及脂肪肝活動(dòng)度評(píng)分[10]。新近一項(xiàng)研究報(bào)道，21例NASH患者行內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)6個(gè)月后，體重下降（11.7±7.7）%、腹圍下降（14.4±2.2）cm，90%患者脂肪肝活動(dòng)度評(píng)分改善（平均下降3分），50%患者肝纖維化程度改善[13]。

目前認(rèn)為內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)是一種安全、有效的可減輕體重并改善NAFLD的方法，但是置入胃內(nèi)球囊也存在一定的不良反應(yīng)。Courcoulas等[11]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，置入胃內(nèi)球囊后，86.9%患者出現(xiàn)惡心、75.6%患者出現(xiàn)嘔吐、57.5%患者出現(xiàn)腹痛、18.8%患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而提前取出球囊。內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)的長(zhǎng)期減重與改善NAFLD效果仍有待更多研究。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究報(bào)道，接受胃內(nèi)球囊置入術(shù)的患者在2年內(nèi)體重有明顯減輕，但10年后的體重減輕、代謝綜合征改善、新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)等與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。

2 ESG

ESG模擬外科袖狀胃切除術(shù)，在胃腔內(nèi)以全層縫合的方式減少胃的長(zhǎng)度和寬度從而縮減胃容量[15]。ESG可有效降低患者體重，且不良反應(yīng)較小[15-16]。已有研究表明，ESG的減重效果略遜于腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)，但侵入性小且更安全，可作為腹腔鏡下袖狀胃切除術(shù)的替代治療方法[17-18]。Sharaiha等[19]對(duì)91例接受ESG治療的患者分析發(fā)現(xiàn)，其術(shù)后12個(gè)月的收縮壓、TG、糖化血紅蛋白、ALT水平均顯著降低，肝臟代謝功能和脂肪變性程度均有所改善，并且體重下降可維持至術(shù)后24個(gè)月。一項(xiàng)單中心研究結(jié)果顯示，26例患者經(jīng)ESG后，其肝酶、肝臟脂肪變性指數(shù)、NAFLD纖維化評(píng)分、AST/PLT比值指數(shù)均顯著降低[20]。一項(xiàng)納入118例肥胖合并NAFLD患者的研究表明，ESG后患者體重、HOMA-IR、肝臟脂肪變性指數(shù)及NAFLD纖維化評(píng)分均有明顯改善，并且該效果可持續(xù)至術(shù)后2年[7]。

ESG的不良反應(yīng)較外科手術(shù)少，一項(xiàng)包含8項(xiàng)研究的薈萃分析報(bào)道，ESG后嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率為2.2%（95%CI：1.6%～3.1%），主要包括需要住院程度的疼痛或惡心（18例，1.08%）、上消化道出血（9例，0.56%）、胃周出血或積液（8例，0.48%）[15]。2016年，我國(guó)開(kāi)展了首例ESG用于治療肥胖患者，結(jié)果顯示患者術(shù)后 1、3、6、8、12、14 個(gè)月體重減少百分比分別為9%、10%、11%、13%、15%、16%，F(xiàn)PG 也有所下降，但該研究未對(duì)NAFLD患者進(jìn)行評(píng)估[21]。ESG在我國(guó)目前尚處于起步階段，主要困境在于缺乏相關(guān)內(nèi)鏡器械，并且ESG操作技術(shù)要求相對(duì)較高，目前國(guó)內(nèi)尚缺乏系統(tǒng)規(guī)范的操作培訓(xùn)課程。

3 十二指腸空腸旁路套管術(shù)（endoscopic duodenaljejunal bypass）

十二指腸空腸旁路套管術(shù)是指通過(guò)固定十二指腸空腸旁路套管在十二指腸球部，覆蓋十二指腸黏膜表面直至近端空腸，從而隔絕營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)接觸到起始部小腸黏膜，減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，而胰液和膽汁在套管和黏膜之間向下流動(dòng)[8]。既往的小樣本臨床研究報(bào)道，十二指腸空腸旁路套管術(shù)可有效減輕肥胖患者體重[22]，并改善胰島素抵抗和2型糖尿病患者病情[23-24]。新近研究報(bào)道，十二指腸空腸旁路套管術(shù)可降低肥胖合并2型糖尿病患者的血清TC及LDL－C水平[25]。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，十二指腸空腸旁路套管術(shù)后12個(gè)月，患者體重、血清TC、HDL－C及肝酶顯著改善，而在24個(gè)月后差異則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[26]。也有研究報(bào)道，十二指腸空腸旁路套管術(shù)可有效降低NAFLD患者血清ALT、AST和GGT水平[27]。Gollisch等[28]的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，十二指腸空腸旁路術(shù)后1年，肥胖伴2型糖尿病的NAFLD患者肝臟硬度降低、受控衰減參數(shù)降低、肝臟脂肪變性程度改善。但目前尚未見(jiàn)基于肝臟病理學(xué)評(píng)估十二指腸旁路套管術(shù)治療NAFLD的研究報(bào)道。

需要指出的是，十二指腸空腸旁路套管術(shù)有一定的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)包含80例肥胖患者的研究分析報(bào)道，95%患者術(shù)后經(jīng)歷了輕度不良反應(yīng)，主要是腹痛；有55例患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件，其中9例患者需要長(zhǎng)期住院，3例患者需要進(jìn)行大型手術(shù)；需要住院的不良事件包括肝膿腫（3例）、上消化道出血（4例）、膽管炎（1例）和急性胰腺炎（1例），并且大多數(shù)發(fā)生在隨訪12個(gè)月后[29]。因而，今后仍需要更大樣本量、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的臨床研究，以評(píng)估十二指腸空腸旁路套管術(shù)治療NAFLD的安全性與有效性。

4 十二指腸黏膜重塑術(shù)（duodenal mucosal resurfacing,DMR）

DMR使用球囊導(dǎo)管對(duì)大約10 cm的十二指腸黏膜進(jìn)行水熱消融[8]。研究證實(shí)DMR不僅可降低患者體重，還能有效改善胰島素抵抗、肝酶、心臟指標(biāo)等，且患者耐受性較好，不良反應(yīng)少[30]。最近一項(xiàng)研究報(bào)道，DMR治療后12、24周時(shí)2型糖尿病患者的體重、糖化血紅蛋白及肝臟脂變程度均明顯改善[31]。van Baar等[32]對(duì)67例行DMR的伴2型糖尿病的脂肪性肝病患者術(shù)后6個(gè)月進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者AST、ALT、FIB-4均明顯下降，且該療效可持續(xù)12個(gè)月[33]。而一項(xiàng)小樣本研究報(bào)道，DMR后NASH患者組織學(xué)評(píng)分并無(wú)明顯改善，代謝指標(biāo)也無(wú)明顯改變[34]。未來(lái)仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證實(shí)DMR是否能改善NAFLD。

5 無(wú)切口磁吻合術(shù)（incisionlessmagneticanastomosis）

無(wú)切口磁吻合術(shù)通過(guò)放置自組裝磁鐵來(lái)實(shí)現(xiàn)側(cè)對(duì)側(cè)的壓迫吻合，從而達(dá)到空腸到回腸的部分分流。Machytka等[35]研究報(bào)道，10例肥胖伴糖尿病患者無(wú)切口磁吻合術(shù)后1年的體重、糖化血紅蛋白水平均顯著降低，同時(shí)可減少或取消使用糖尿病藥物治療，ALT水平也有所下降；在該研究中，雖然所有患者均出現(xiàn)腹瀉，但經(jīng)飲食調(diào)整、藥物治療后均可恢復(fù)正常，沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)。至于無(wú)切口磁吻合術(shù)能否治療NAFLD，目前尚未見(jiàn)相關(guān)的研究報(bào)道。

6 小結(jié)和展望

內(nèi)鏡減重效果可能優(yōu)于生活方式改變或藥物治療，且與代謝手術(shù)相比，創(chuàng)傷更小、不良反應(yīng)更少、費(fèi)用效益比更高。對(duì)于生活方式改變和藥物治療效果欠佳，無(wú)法接受或不能耐受外科手術(shù)的肥胖型NAFLD患者，或許可考慮內(nèi)鏡減重治療。然而各種減重方法的具體適應(yīng)證仍需進(jìn)一步研究明確。對(duì)于如何選擇術(shù)式，一項(xiàng)包括28項(xiàng)試驗(yàn)的薈萃分析報(bào)道，ESG的減重效果比內(nèi)鏡下胃內(nèi)球囊置入術(shù)更好且更持久[36]。但各種內(nèi)鏡減重方法的優(yōu)劣仍有待于更多更大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究證實(shí)，內(nèi)鏡減重治療NAFLD的長(zhǎng)期療效也有待于進(jìn)一步評(píng)估。