茶及其功能成分降尿酸作用研究進展

周方 ，劉昌偉 ，曾鴻哲 ，李娟 ，陳金華 ，王英姿 ，譚斌 ，黃建安 ，劉仲華 *

（1.湖南農業(yè)大學茶學教育部重點實驗室，湖南長沙 410128；2.國家植物功能成分利用工程技術研究中心，湖南長沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙 410128）

尿酸是嘌呤代謝的最終產物。 機體內嘌呤代謝紊亂會導致尿酸水平升高， 體內長期維持高尿酸水平會導致高尿酸血癥（Hyperuricemia， HUA），甚至進一步發(fā)展成痛風、 關節(jié)炎等病癥[1]。 截至2017 年，我國的高尿酸血癥患者為1.7 億人，其中痛風患者超過8000 萬人， 正以每年9.7%的年增長率迅速增長，并且患者趨于年輕化[2]。 痛風已經(jīng)成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝性疾病。 隨著機體內尿酸水平的增高， 高尿酸血癥會增加患代謝綜合征、糖尿病、高血壓、腎臟疾病、心血管疾病等的風險[3-4]。因此，如何降尿酸已成為公共健康問題。 目前對于高尿酸血癥以及痛風的治療主要以降低尿酸生成量的藥物 （如別嘌呤醇、 奧昔嘌醇、非布索坦）和促進尿酸在腎臟排泄的藥物（如丙磺舒、苯溴馬隆、氯沙坦）這兩類為主，盡管療效確切，但是藥物的副作用大，如腎毒性、胃腸道刺激[5-7]。近年來，天然產物的降尿酸作用受到廣泛關注，其療效好、安全、綠色的特點也被專家、學者所推崇[8]。 茶作為全世界公認的天然健康飲料之一，其諸多的保健功效受到了越來越多的消費者關注[9-10]。 大量實驗研究證明，茶葉及其功能成分均具有降尿酸的功效。 文章綜述了茶葉及其功能成分的降尿酸作用及其作用機制， 旨在為論證飲茶降尿酸和茶葉功能產品研發(fā)提供研究思路。

1 茶的降尿酸作用

1.1 茶葉的降尿酸作用

體外降尿酸試驗表明綠茶能夠有效抑制調控黃嘌呤代謝為尿酸的關鍵酶黃嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase， XO）的生物活性；對綠茶接種冠突散囊菌液， 發(fā)現(xiàn)發(fā)酵后茶葉抑制XO 的生物活性有所增強[11]。 體外試驗發(fā)現(xiàn)，紅茶以及冠突散囊菌液發(fā)酵的紅磚茶均可降低氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠體內的尿酸水平， 并且高劑量發(fā)花的紅磚茶降低血尿酸的效果優(yōu)于紅茶[12]。 這可能是由于冠突散囊菌導致酯型兒茶素如表沒食子酸兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）發(fā)生水解，轉變?yōu)楹唵蝺翰杷睾蜎]食子酸，為發(fā)花的紅磚茶降尿酸奠定了物質基礎。 ZHU 等[13]研究發(fā)現(xiàn)， 綠茶水提物和紅茶水提物對氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠均有降尿酸作用， 其中紅茶水提物的效果優(yōu)于綠茶水提物， 并表現(xiàn)出劑量依賴性。其他體內試驗發(fā)現(xiàn)烏龍茶、茯磚茶、普洱茶、青磚茶也具有降尿酸作用[14-17]。 此外，以麥芽糖糊精為壁材的綠茶提取物微膠囊對高果糖飲食導致的高尿酸血癥改善作用優(yōu)于綠茶提取物直接給藥[18]。 臨床試驗表明2~6 g/d 的綠茶提取物均能適度降低健康個體中的血尿酸水平[19]。 50 例自愿受試者每天按照6 g/d 劑量以開水沖泡飲用藏茶15天，發(fā)現(xiàn)受試者的血尿酸水平顯著下降，表明藏茶具有降尿酸作用， 且對人體無不良影響[20]。BAHORUN 等[21]發(fā)現(xiàn)血尿酸患者連續(xù)12 周每天喝9 g 紅茶，癥狀能夠有效緩解；其中血尿酸水平＞6 mg/dL 的患者降低8.5%，血尿酸水平＞7 mg/dL 的患者，男性和女性分別降低9.4%和7.1%。

1.2 茶葉功能成分的降尿酸作用

研究表明茶葉功能成分 （如茶多酚、 茶色素等）具有降尿酸作用。 帥蘭軍[22]證明茶葉功能成分優(yōu)化配方（兒茶素、茶色素、茶葉復合多糖、茶氨酸按一定的比例配比） 能夠改善5/6 腎切除合并高尿酸血癥，并明顯改善腎功能。 同樣，茶多酚也被報道能夠緩解氧嗪酸鉀或果糖誘導的高尿酸血癥[23-24]。 劉佳[25]從普洱茶中提取茶多酚，對氧嗪酸鉀誘導的高尿酸血癥小鼠進行腹腔注射， 發(fā)現(xiàn)普洱茶多酚能夠使高尿酸小鼠的血尿酸水平下降。 類似的結果在綠茶多酚中也有同樣的發(fā)現(xiàn)[26]。 臨床試驗表明茶多酚和維生素C 聯(lián)合補充能夠明顯降低高尿酸血癥伴脂代謝異常患者的血尿酸及血脂水平[27]。 一項隨機交叉研究表明，綠茶兒茶素可以促進尿酸和尿酸前提物質黃嘌呤/次黃嘌呤的排泄[28]。體內試驗和體外試驗表明EGCG 有很好的降尿酸效果[29-31]。 但是金紅娜等[32]發(fā)現(xiàn) EGCG 對高尿酸血癥的小鼠和大鼠均無顯著的降尿酸作用，這可能是由于EGCG 的生物利用度低而造成的，其機制還要進一步研究。 XIE 等[33]發(fā)現(xiàn)EGCG 與抗壞血酸和甘油聯(lián)合施用能夠提高EGCG 的生物利用度，其降尿酸效果優(yōu)于EGCG 單獨施用。金紅娜等[32]評價了其他兒茶素單體表兒茶素（Epicatechin，EC）、 表 兒 茶 素 沒 食 子 酸 酯（Epicatechin gallate，ECG） 和表沒食子酸兒茶素（Epigallocatechin，EGC） 對急性高尿酸血癥小鼠、急性高尿酸血癥大鼠及慢性高尿酸血癥大鼠的影響。 結果表明EC 和EGC 對高尿酸血癥大鼠和小鼠均有顯著降尿酸作用，ECG 只對高尿酸血癥小鼠有顯著的降尿酸作用。在茶葉發(fā)酵的過程中，多酚類物質通過氧化聚合形成茶黃素、茶紅素、茶褐素等色素也被報道具有降尿酸功效。 吳淑慧等[34]和周啟蒙等[35]采用氧嗪酸鉀誘導高尿酸血癥小鼠模型，不同劑量的茶黃素進行灌胃處理，發(fā)現(xiàn)茶黃素對氧嗪酸鉀誘導高尿酸血癥小鼠有良好的降尿酸作用。TAI 等[36]從紅茶中分離純化出三種茶黃素單體——茶黃素（Theaflavin， TF1）、茶黃素-3-沒食子酸酯（Theaflavin-3-gallate， TF-3-G）和茶黃素 雙 沒 食 子 酸 酯 （Theaflavin-3 -3′-gallate，TFDG）， 發(fā)現(xiàn)三種茶黃素單體對高尿酸血癥小鼠均有良好的降低血尿酸作用。 厲蘭娜等[37]使用茶色素（主要成分茶黃素、茶紅素和茶褐素）對原發(fā)性高尿酸血癥干預1 個月之后，20 例患者中，治愈 5 例，顯效 2 例，有效 10 例，無效 3 例，總有效率85%，這表明茶色素具有良好的降尿酸作用。

2 茶的降尿酸作用機制

2.1 茶葉功能成分抑制嘌呤代謝酶調控尿酸生成

黃嘌呤氧化酶和腺苷脫氨酶（Adenosine deaminase， ADA） 是嘌呤代謝生成尿酸整個過程中的兩個關鍵酶。 ADA 屬于疏基酶，能夠催化腺嘌呤核苷生成次黃嘌呤核苷， 再通過核苷磷酸化酶作用生成次黃嘌呤，最終被XO 生成尿酸。XO 是尿酸合成的最后一步關鍵酶，即催化次黃嘌呤生成黃嘌呤，又催化黃嘌呤轉化為尿酸[38]。 ZHU 等[13]發(fā)現(xiàn)綠茶水提物與紅茶水提物能夠抑制肝臟中的ADA 和XO 活性而對高尿酸血癥小鼠具有明顯的降尿酸作用。 劉妍等[39]發(fā)現(xiàn)了茶黃素能夠通過降低血清中ADA 的含量來抑制尿酸的生成來發(fā)揮其降尿酸的作用。 LI 等[29]評估EGCG 對黃嘌呤刺激BRL-3A 大鼠肝臟細胞后尿酸以及XO 水平的影響，發(fā)現(xiàn)EGCG 對細胞的增殖無影響，顯著降低血尿酸水平以及抑制XO 活性。 其他體外試驗表明綠茶、冠突散囊菌發(fā)酵的綠茶、EGCG 以及茶黃素均具有體外抑制 XO 活性[11，32，40]。同時，多項體內試驗研究也報道茶多酚[23，41]、茶黃素[42]、EGCG[29]等降低高尿酸血癥小鼠血尿酸水平可能的機制是通過抑制小鼠肝臟和血清中XO 活性進而抑制尿酸的生成， 并且對肝腎組織具有一定的保護作用。CHEN 等[42]通過動力學分析發(fā)現(xiàn)茶黃素是一種可逆的競爭性抑制劑，對XO 具有顯著的抑制作用，IC50值為 63.17±0.13 μmol/L；茶黃素與 XO 只有一類結合位點，能夠占據(jù)酶的催化位點，以避免黃嘌呤進入。 趙冉等[43]闡明普洱熟茶顯著抑制高尿酸血癥小鼠肝臟XO 和ADA 的活性從而減少尿酸的生成。綜上，茶葉及其功能成分能夠通過抑制尿酸關鍵酶的活性來降低機體的尿酸水平。

2.2 茶葉功能成分調節(jié)尿酸轉運蛋白調控尿酸的排泄

人體代謝產生的尿酸主要是由腎臟排出。尿酸在腎臟的排泄過程主要為腎小球濾過、腎近曲小管重吸收、腎小管分泌以及分泌后重吸收[44]。 目前已發(fā)現(xiàn)了多種轉運蛋白參與腎近曲小管尿酸的轉運過程，分為尿酸重吸收蛋白和尿酸分泌蛋白[45]。 其中， 尿酸重吸收蛋白包括尿酸鹽陰離子轉運體1（Urate transporter 1， URAT1） 、葡萄糖轉運蛋白 9（Glucose transporter 9， GLUT9） 、有機陰離子轉運體（Organic anion transporters， OATs） 家族蛋白中的OAT4、OAT10。尿酸分泌蛋白包括：位于基底外側膜的 OAT1、OAT2 和 OAT3， 多藥耐藥蛋白 4（Multidrug resistance associated protein 4， MRP4）及磷酸鹽轉運蛋白 （Sodium-dependent phosphate transport proteins， NPTs）家族中的 NPT1 和 NPT4。血液中尿酸經(jīng)過腎小球濾過進入腎小管， 主要經(jīng)過重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 重吸收入血液，由分泌蛋白OAT1/OAT3 重新分泌入尿，最終排出體外。 因此，通過調控尿酸轉運蛋白的表達，來促進尿酸的排泄以及抑制腎臟的重吸收， 減少尿酸在血清中的積累，有利于降低尿酸。普洱熟茶能抑制住 GLUT9 和 URAT1 的 mRNA 和蛋白表達，從而抑制腎臟尿酸的重吸收， 促進了尿酸在腎臟的排泄[43]。陳剛等[24]研究茶多酚對果糖誘導的高尿酸血癥大鼠的影響， 采用免疫組織化學染色法檢測腎臟中尿酸鹽轉運子 （Urate transporter，UAT）、URAT1 以及GLUT9 的表達水平， 結果表明茶多酚降尿酸機制與增強腎臟中UAT 的表達水平以及抑制腎臟URAT1 和GLUT9 的表達水平有關。在另一項研究中還發(fā)現(xiàn)茶多酚降尿酸的作用與增強腎臟中OAT1、OAT3 蛋白的表達相關[23]。茶黃素的降尿酸作用機制也與調節(jié)相關陰離子轉運體mRNA 與蛋白表達水平相關[35]。 WU 等[46]總結了兒茶素主要通過調節(jié)尿酸轉運蛋白URAT1、OAT1、OAT3、ABCG2 和 GLUT9 表達以平衡尿酸分泌和通過腎臟和腸道的重吸收。其余的研究也報道了EGCG 下調高尿酸血癥腎臟中GLUT9 和URAT1的mRNA 表達水平來促進腎臟尿酸的排泄[31]。

3 展望

除了遺傳因素之外，高糖、高脂、高蛋白以及高嘌呤的飲食也是高尿酸血癥的常見原因。 近年來， 尋找安全有效的植物類化學藥物防治高尿酸血癥是人們關注的一個重要領域。 大量研究人員在體內試驗、 體外試驗以及臨床研究發(fā)現(xiàn)了茶的降尿酸作用并對其作用機制進行了研究。 茶葉及其功能成分降尿酸的機制主要為通過抑制嘌呤代謝酶（XO 和ADA）的活性來減少機體尿酸的產生和調節(jié)尿酸轉運蛋白包括降低重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 的表達來抑制腎臟的重吸收和增強OAT1、OAT3 蛋白的表達促進尿酸入尿從而排出體外，發(fā)揮降尿酸作用。

茶葉及其功能成分作為膳食補充劑發(fā)揮降尿酸作用具有廣闊的開發(fā)前景， 但仍面臨著諸多的挑戰(zhàn)。第一，茶葉功能成分（尤其是茶多酚）的穩(wěn)定性低、口服生物利用度低，極大限制了茶多酚的活性[47]；第二，降尿酸研究主要集中在體外實驗和體內動物實驗， 且在體外實驗和體內動物實驗體系中， 同一成分如EGCG 對高尿酸血癥老鼠模型的相同生理生化指標并不一致甚至出現(xiàn)相反的結果，因此需要進一步建立標準化、規(guī)范化的實驗體系， 以便對不同茶類以及不同的功能成分降尿酸作用以及作用機制進行更深入的研究； 建立慢性高尿酸血癥模型，與臨床研究更為相近，通過大量的臨床實驗數(shù)據(jù)來明確飲茶或者膳食補充茶葉及其功能成分降尿酸作用；第三，關于降尿酸作用機制研究也不夠全面。 關于腸道對尿酸的機制尚不清楚， 以及降尿酸活性成分在體內的作用途徑以及相關作用靶點也不夠全面。在今后的研究中，一方面應該聚焦于提高茶葉功能成分 （尤其是茶多酚）的生物利用度，促進其在體內的吸收與代謝；另一方面，利用基因組學、蛋白質組學、代謝組學以及化學物質組學等多組學研究方法進一步明確茶葉降尿酸的有效組分以及闡明茶葉降尿酸的作用機制。