茶及其功能成分對腸道菌群調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展

曾鴻哲 ，周方 ，劉昌偉 ，陳金華 ，王英姿 ，李娟 ，譚斌 ，黃建安 ，劉仲華 *

（1.湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)茶學(xué)教育部重點實驗室，湖南長沙 410128； 2.國家植物功能成分利用工程技術(shù)研究中心，湖南長沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，湖南長沙 410128）

茶的抗炎解毒作用早在《神農(nóng)本草經(jīng)》就有記載。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，茶的保健作用越來越受到人們的重視。茶富含茶多酚、茶多糖、茶氨酸、咖啡堿等多種功能成分，具有預(yù)防肥胖、糖尿病、慢性炎癥和其他疾病的潛力[1-5]。 腸道菌群被認(rèn)為是一個重要的“新陳代謝器官”和“內(nèi)分泌器官”，由腸道內(nèi)約1014個微生物組成[6]，腸道菌群與肥胖、糖尿病、 高血壓等疾病的發(fā)生密切相關(guān)[7-8]。 近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)茶葉獨特的保健作用可以歸因于茶及功能成分和腸道菌群之間的相互作用[9-10]。大量文獻(xiàn)證實了生物利用度低的茶多酚能夠被大腸中的微生物吸收利用，從而產(chǎn)生健康益處。 但茶與腸道菌群之間的相互作用機(jī)制尚不清楚，究竟是微生物參與下茶功能成分的代謝產(chǎn)物的直接作用，還是茶葉刺激腸道特定有益微生物生長進(jìn)而產(chǎn)生有益代謝物的間接作用[11]。因此，文章歸納總結(jié)了近些年國內(nèi)外關(guān)于茶及其功能成分與腸道菌群之間的互作關(guān)系，梳理了“茶及其功能成分—腸道菌群—腸道代謝產(chǎn)物—宿主健康”的調(diào)節(jié)作用機(jī)制，以期為茶及其功能成分的健康功能研究提供新思路。

1 腸道菌群與人體穩(wěn)態(tài)的關(guān)系

在人體腸道中生存著多種微生物，這些微生物在溫暖、營養(yǎng)豐富的腸道環(huán)境中生長、繁殖，能隨著宿主一起進(jìn)化， 是人體不可分割的一部分。人體所攜帶的微生物群能隨著人體的發(fā)育而平行發(fā)展，并在成年直至死亡保持其時間穩(wěn)定性和多樣性。 腸道菌群能通過其豐富的代謝物，如短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs），在人體的免疫、代謝和神經(jīng)系統(tǒng)等方面產(chǎn)生重要的影響[12]。在健康成年人腸道中，擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）為優(yōu)勢菌群，占腸道菌群總數(shù)的90%以上，其次是放線菌門（Actinobacteria）、變 形 菌 門 （Proteobacteria）、 疣 微 菌 門（Verrucomicrobia）等[13]。腸道中各種微生物按一定的比例組合，互相制約，互相依存，進(jìn)而維持腸道穩(wěn)態(tài)相對平衡。 而精神壓力、飲食習(xí)慣、抗生素、腸道pH 值異常等因素都會破壞腸道穩(wěn)態(tài)平衡，使腸道菌群失調(diào)，在一定程度上造成機(jī)體代謝紊亂、炎癥反應(yīng)，甚至引起其它相關(guān)疾病，如胃腸道疾病、腦疾病等[14-16]。 其中飲食是影響腸道菌群最主要的因素，健康飲食（如高膳食纖維、益生元等）會促進(jìn)有益菌富集，如產(chǎn)SCFAs 的乳桿菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）數(shù)量的增加，從而增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)宿主健康[17]。非健康飲食（如高糖、高熱量飲食等）會改變腸道菌群組成， 增加革蘭氏陰性細(xì)菌的比例，而過多的革蘭氏陰性細(xì)菌會刺激脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的產(chǎn)生，增加腸道通透性，導(dǎo)致肥胖、炎癥乃至內(nèi)毒素血癥[18]。因此，飲食對于維持和塑造宿主的腸道菌群穩(wěn)態(tài)意義重大，直接關(guān)系到宿主健康。

2 茶及其功能成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

到目前為止，茶中已知化合物有700 多種，其中包括茶多酚、茶多糖、茶氨酸、咖啡堿等。研究表明茶及其功能成分對人體腸道菌群多樣性起到重要作用， 包括促進(jìn)阿克曼氏菌屬（Akkermansia）、雙 歧 桿 菌 屬 （Bifidobacteria）、 羅 斯 氏 菌 屬（Roseburia） 等益生菌的生長， 抑制腸桿菌科（Enterobacteriaceae）、螺桿菌屬（Helicobacter）等有害菌生長。

2.1 茶對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中， 六大茶類被證明均具有益生元作用， 能明顯增加結(jié)腸炎小鼠腸道菌群多樣性， 減少潛在有害細(xì)菌的豐度和增加潛在有益細(xì)菌的豐度[19]。 HUANG 等[20]發(fā)現(xiàn)普洱茶干預(yù)處理能夠明顯緩解葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸道炎癥；與此同時，普洱茶干預(yù)處理能夠降低潛在有害細(xì)菌螺桿菌屬、 藍(lán)綠藻菌屬（Lachnoclostridium）、腸桿菌科相對豐度的降低和促進(jìn)有益細(xì)菌阿克曼氏菌屬、 乳桿菌屬、Muribaculum 和 Ruminococcaceae UCG-014 相 對豐度的增加。 而糞菌移植實驗進(jìn)一步證明普洱茶能夠通過逆轉(zhuǎn)腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)進(jìn)而改善由葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎， 這種改善作用可能歸功于小鼠盲腸中SCFAs 含量上升和結(jié)腸過氧化物酶體增殖物激活受體γ 表達(dá)的增加。這些研究表明茶葉具有益生元活性， 并且茶葉的健康功能至少一部分歸功于它對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用。

2.2 茶多酚對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

ZHOU 等[21]發(fā)現(xiàn)茯磚茶多酚干預(yù)能明顯減輕由高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠腸道菌群區(qū)系失調(diào)，大鼠腸道菌群多樣性增加，厚壁菌門/擬桿菌門比值降低，某些核心微生物的相對豐度明顯上升，包括粘液阿克曼氏菌種（Akkermansia muciniphila）、擬普雷沃菌屬（Alloprevotella）、擬桿菌屬（Bacteroides）和糞桿菌屬（Faecalibaculum），并通過糞菌移植實驗進(jìn)一步證明， 茯磚茶多酚的減肥作用與腸道菌群有直接關(guān)聯(lián)。WU 等[22]證明在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)腸炎模型中， 表沒食子兒茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG） 對結(jié)腸炎的緩解作用是通過調(diào)節(jié)腸道菌群實現(xiàn)的，EGCG 能有效提高產(chǎn)SCFAs 的微生物的相對豐度，如阿克曼氏菌屬、乳桿菌屬。茶多酚的益生元作用能緩解由不利因素所引起的腸道菌群失調(diào)， 雖然不同來源的茶多酚調(diào)節(jié)的具體細(xì)菌分類群可能不同， 但毫無疑問茶多酚的健康功能與腸道菌群有著密不可分的聯(lián)系。

2.3 茶多糖對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

茶多糖能使腸道菌群多樣性增加[23]，在糖尿病模型鼠腸道中發(fā)現(xiàn)，茶多糖能使產(chǎn)SCFAs 微生物的相對豐度提高，如毛螺菌屬（Lachnospira）、食物谷菌屬（Victivallis）和羅斯氏菌屬，進(jìn)而改善糖脂代謝。同時，在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸炎模型中[24]，茶多糖被發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)擬桿菌屬的生長， 擬桿菌屬能夠減少糞便和血漿中的LPS 水平， 進(jìn)而增強(qiáng)腸道上皮屏障功能，抑制腸道和全身炎癥。 因此，茶多糖能促進(jìn)產(chǎn)SCFAs 等的潛在有益微生物的生長和抑制產(chǎn)LPS 微生物的生長進(jìn)而改善腸道菌群的結(jié)構(gòu)與組成，維持人體腸道菌群穩(wěn)態(tài)。

2.4 茶葉中其它功能成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用

茶皂素又名茶皂甙， 是由茶樹種子中提取出來的一類結(jié)構(gòu)復(fù)雜的糖苷類化合物，分子量較大，極性強(qiáng)，易溶于水。 李玉等[25]用茶皂素飼喂斷奶羔羊，腸道菌群分析結(jié)果表明，與機(jī)體免疫力和消化能力增強(qiáng)有關(guān)的有益菌的相對豐度明顯增加，而與機(jī)體感染正相關(guān)的有害菌相對豐度明顯減少。因此， 茶皂素對羔羊的腸道菌群有良好的正向影響，茶皂素干預(yù)能夠增加腸道菌群多樣性，改善腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體的免疫力和消化能力。

此外， 茶葉中的主要功能成分還包括茶氨酸和咖啡堿等，但由于茶氨酸、咖啡堿等功能成分具有極高的生物利用度， 在到達(dá)大腸前已基本完成吸收，而腸道菌群主要分布在大腸。 因此，目前關(guān)于它們與腸道菌群的互作關(guān)系尚不清楚。

3 茶及其功能成分調(diào)節(jié)腸道菌群影響宿主健康的可能機(jī)制

LIPINSKI 等[26]認(rèn)為生物可利用性低的化合物一般具有以下特征：（1）化合物分子量＞500，LogP＞5；（2）化合物中的-OH 或-NH 數(shù)量≥5；（3）化合物中可形成氫鍵的N 基或O 基數(shù)≥10。 而茶葉中的多種功能成分如茶黃素、茶紅素、茶多糖等大分子化合物由于具有以上全部或部分結(jié)構(gòu)特征，難以直接被人體吸收。 但有研究表明這些化合物能成為腸道菌群的營養(yǎng)物質(zhì)， 一方面這些未被吸收的物質(zhì)能在腸道菌群的參與下，降解為SCFAs 等小分子功能物質(zhì)供人體吸收利用， 另一方面這些物質(zhì)還能調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)產(chǎn)SCFAs 等物質(zhì)的有益微生物大量生長， 抑制產(chǎn)LPS 等物質(zhì)的有害微生物的生長。 KOROPATKIN 等[27]發(fā)現(xiàn)腸道菌群可以通過初級降解和次級降解將茶葉中的多糖物質(zhì)代謝成以SCFAs 為主的次生代謝物。 此外腸道中未被人體直接吸收利用的茶多酚往往能在腸道菌群作用下，逐步轉(zhuǎn)化為芳香族化合物、酚酸等物質(zhì)， 從而表現(xiàn)出更高的生理活性， 供人體吸收利用[28]。

大量研究已經(jīng)證實茶及其功能成分主要是通過維持腸道微生物多樣性，促進(jìn)有益菌生長，抑制有害菌等方面調(diào)節(jié)腸道菌群， 進(jìn)而調(diào)節(jié)微生物的代謝產(chǎn)物，供人體吸收利用，發(fā)揮茶及其功能成分的健康意義。結(jié)合文獻(xiàn)分析，茶及其功能成分與腸道菌群影響宿主健康的機(jī)制可能主要體現(xiàn)在以下3 個方面。

3.1 茶及其功能成分—腸道菌群—SCFAs—宿主健康的調(diào)節(jié)機(jī)制

腸道菌群的基因遠(yuǎn)超人類基因150 倍， 微生物的遺傳多樣性使其具備了宿主所不具備酶和生化代謝途徑，并能編碼大量人體缺乏的酶，將多糖轉(zhuǎn)化為單糖和SCFAs[29-30]。SCFAs 由腸道中的未消化食物的發(fā)酵和轉(zhuǎn)化形成， 是腸道遠(yuǎn)端微生物的主要代謝物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸[31]。 SCFAs被認(rèn)為與糖脂代謝、腸道炎癥、腸道屏障、腸道運動及免疫功能等密切相關(guān)[32]。 在葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的腸炎模型中， 茶葉能夠增加小鼠腸道中產(chǎn)SCFAs 微生物的相對豐度以及提高糞便中乙酸、丙酸和丁酸含量，從而緩解腸道炎癥[19]。 普洱茶多糖能夠顯著調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)產(chǎn)SCFAs 的微生物大量生長， 增加小鼠糞便中SCFAs 的含量[33]。 與多糖類似， 機(jī)體攝入茶多酚也能增加SCFAs濃度和促進(jìn)產(chǎn)SCFAs 微生物的生長。 同時WANG等[34]發(fā)現(xiàn)攝入茶褐素能夠增加產(chǎn)生SCFAs 的腸道菌群的豐度，并促進(jìn)結(jié)腸中SCFAs 的形成，特別是丁酸的形成， 進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪米色化以及改善高脂飲食導(dǎo)致的炎癥紊亂。因此，茶及其功能成分可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群，促進(jìn)產(chǎn)SCFAs 的微生物的生長繁殖， 進(jìn)而增加機(jī)體內(nèi)的SCFAs 含量，發(fā)揮相應(yīng)的健康功能。

3.2 茶及其功能成分—腸道菌群—BAs—宿主健康的調(diào)節(jié)機(jī)制

膽汁酸（bile acid，BAs）是另一類對人體健康有積極影響的化合物，由肝細(xì)胞合成。肝臟中合成的初級膽汁酸與?；撬岷透拾彼峤Y(jié)合并分泌到腸道，然后在腸道菌群的作用下發(fā)生脫羥基、差向異構(gòu)化和氧化等一系列反應(yīng)， 最終產(chǎn)生了次級膽汁酸[35]。因此，腸道菌群對于BAs 的代謝起到至關(guān)重要的作用。 此外，BAs 的變化也與糖脂代謝、腸道屏障和炎癥水平等密切相關(guān)[35-36]。 研究表明[37]，普洱茶及茶褐素能夠通過抑制與膽鹽水解酶 （Bilesalt hydrolase， BSH）活性相關(guān)的微生物、增加回腸結(jié)合膽汁酸水平，進(jìn)而發(fā)揮降膽固醇和降脂作用。ZHU 等[38]通過聯(lián)合施用EGCG 和咖啡堿，發(fā)現(xiàn)了茶葉降脂減肥的作用可能是因為EGCG 和咖啡堿能夠提高腸道菌群的膽汁鹽水解酶BSH 基因表達(dá)，促進(jìn)非共軛膽汁酸的生成，改變膽汁酸池，進(jìn)而抑制高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖。 因此茶葉及其功能成分可以通過調(diào)節(jié)與BAs 代謝密切相關(guān)的微生物的生長繁殖，進(jìn)而改變機(jī)體內(nèi)的膽汁酸池，從而發(fā)揮降脂減肥功能。

3.3 茶及其功能成分—腸道菌群—其它腸道代謝產(chǎn)物—宿主健康的調(diào)節(jié)機(jī)制

LPS 又稱內(nèi)毒素， 是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁最外層組成成分。 研究表明[39]，腸道菌群紊亂會引起腸道屏障受損，LPS 進(jìn)入宿主循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生一系列炎癥反應(yīng)。 左高隆等[40]發(fā)現(xiàn)茯磚茶顯著降低非酒精性脂肪肝病大鼠血清LPS 水平，同時腸道中革蘭氏陰性細(xì)菌數(shù)量明顯下降， 進(jìn)一步推測茯磚茶能抑制腸道中產(chǎn)LPS 的革蘭氏陰性細(xì)菌生長。此外，茶及其功能成分還可以通過腸道菌群調(diào)節(jié)多種腸道菌群代謝產(chǎn)物的含量， 如飽和脂肪酸、支鏈氨基酸、維生素K2 等物質(zhì)，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)糖脂代謝、保護(hù)骨骼等功能[41-43]。

4 結(jié)論

茶作為世界上最流行的飲料之一， 其健康功能已在細(xì)胞、動物乃至人體中得到了廣泛的研究。過去常常認(rèn)為茶的健康功能主要是殺菌、消炎、抗氧化等。近年來，腸道菌群研究逐漸受到廣泛的關(guān)注，從最初的“宿主—腸道菌群—疾病”到如今“宿主—腸道菌群—腸道代謝產(chǎn)物—疾病”，進(jìn)一步闡明了疾病與腸道菌群的關(guān)系。 但是目前茶及其功能成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用的研究大多停留在調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂、促進(jìn)有益菌生長、抑制有害菌生長等層面， 而缺乏關(guān)于茶及其功能成分調(diào)節(jié)腸道菌群和宿主健康的具體關(guān)系研究。 因此文章在對近期相關(guān)研究進(jìn)行系統(tǒng)歸納總結(jié)的基礎(chǔ)上，形成了 “茶及其功能成分—腸道菌群—腸道代謝產(chǎn)物—宿主健康”的主要思路，以期為茶及其功能成分的健康功能研究提供新思路。

由于“茶及其功能成分—腸道菌群—腸道代謝產(chǎn)物—宿主健康”的作用機(jī)制尚不清晰，導(dǎo)致茶葉及其功能成分作為益生元的市場發(fā)展前景受到限制。 近年來，“個體藥物反應(yīng)”被發(fā)現(xiàn)與腸道菌群的差異有明顯關(guān)系[44]。 與此同時，隨著“精準(zhǔn)醫(yī)療”“精準(zhǔn)營養(yǎng)”和“精準(zhǔn)食品”概念的提出，也對闡明“茶及其功能成分—腸道菌群—腸道代謝產(chǎn)物—宿主健康”四者間的關(guān)系提出了更高要求。 在今后的研究中，科研人員應(yīng)借助更先進(jìn)的科學(xué)手段，如通過多組學(xué)聯(lián)用（如宏基因組、代謝組）的方式，進(jìn)一步闡明茶及其功能成分與腸道菌群之間的互作關(guān)系。 利用分離純化腸道菌株和無菌鼠等技術(shù)， 探究茶及其功能成分的健康功能。 盡管目前茶及其功能成分調(diào)節(jié)腸道菌群影響宿主健康的機(jī)制尚不清楚， 但毫無疑問的是，茶及其功能成分對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用是其發(fā)揮健康功能的重要載體。