活血化瘀法治療胃癌前病變的研究?

張 楊， 劉 莎， 吳 媛， 齊紫荊， 田淇元△， 李 雨

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院， 哈爾濱 150000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)， 哈爾濱 150000)

胃癌是源于胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占胃部惡性腫瘤的95%以上，其死亡率在全球五大惡性腫瘤中排名第二。為提高患者生存率，胃癌前病變(precancerous lesions of gastriccancer，PLGC)的及時(shí)診斷和治療極為重要[1]。PLGC通常定義為慢性萎縮性胃炎、胃黏膜腸上皮化生以及不典型增生，是極易轉(zhuǎn)變?yōu)榘┑目赡苄圆∽?，研究表明阻斷PLGC向惡性轉(zhuǎn)化能有效降低胃癌的發(fā)病率[2，3]。目前，西藥治療PLGC有不良反應(yīng)多、復(fù)發(fā)率高、患者生活質(zhì)量低等缺點(diǎn)。內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)多用于明確的黏膜內(nèi)癌或嚴(yán)重的胃上皮異型增生者，適應(yīng)癥局限，也不適合大多數(shù)患者。研究證實(shí)，中醫(yī)藥治療PLGC能有效緩解臨床癥狀，干預(yù)甚至逆轉(zhuǎn)其癌變進(jìn)程，減少胃癌的發(fā)病率[4-7]。臨床基于血瘀理論，應(yīng)用活血化瘀法辨治胃癌前病變收效頗佳，故本篇采擷各家研究成果，對(duì)活血化瘀法治療PLGC的理論源流、具體內(nèi)涵、機(jī)制研究進(jìn)行整體梳理，以期為PLGC采用活血化瘀法治療提供臨床參考。

1 理論源流

PLGC沒(méi)有對(duì)應(yīng)的中醫(yī)病名，根據(jù)其胃脘部疼痛、痞悶、脹滿不適等主要癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)“胃痛”“痞滿”“嘈雜”等范疇。對(duì)其病因病機(jī)認(rèn)識(shí)雖有差異，但脾胃氣陰兩虛為本，兼有氣滯、血瘀、毒蘊(yùn)、痰凝、濕阻等為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)觀點(diǎn)已得到基本認(rèn)同，其中血瘀為其重要病理因素。東漢張仲景在《金匱要略·驚悸吐衄下血胸滿瘀血病》中提到“腹不滿，其人言我滿，為有瘀血”，認(rèn)為痞滿可由瘀血所致[8]。至隋代巢元方《諸病源候論》云：“血?dú)廑杖善σ病?，直接指出血瘀而成痞[9]。《臨證指南醫(yī)案·胃脘痛》云：“胃痛久而屢發(fā)，必有凝痰聚瘀”[10]，《證治匯補(bǔ)》有“飲食不下，心胃作痛。此痰凝血瘀”[11]，認(rèn)為痰凝、血瘀阻滯氣機(jī)，脾胃升降失常，氣血運(yùn)行受阻，不通則痛。這一系列論述均表明，血瘀是PLGC的重要病機(jī)。同時(shí)現(xiàn)代證素研究也顯示，瘀證素是PLGC尤其是慢性萎縮性胃炎的主要證候要素，活血化瘀為其治療PLGC的常用治法[12，13]。

2 活血化瘀法的具體含義

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PLGC多因飲食勞倦，或情志不暢、肝郁氣滯、脾胃氣機(jī)升降失調(diào)、脾失升清、胃失降濁、日久脾胃損傷而致；或稟賦不足，脾胃虛弱，運(yùn)化無(wú)權(quán)，致氣滯、血瘀、濕阻日久蘊(yùn)熱化毒為病。因此，瘀血為PLGC的主要病機(jī)，運(yùn)用活血化瘀法治療本病時(shí)當(dāng)配以益氣、健脾、理氣、清熱解毒等方法。同時(shí)梳理古文及相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，寒凝亦可通過(guò)影響血行而使胃絡(luò)血瘀失養(yǎng)發(fā)為本病，用溫陽(yáng)活血法亦可取得較好療效，故對(duì)上述治法總結(jié)如下。

2.1 益氣活血

《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”[14]，脾氣虛是PLGC發(fā)病的前提條件。氣為血帥，氣虛則無(wú)力推動(dòng)血行，血行受阻，胃絡(luò)瘀滯而成痞。正如王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中所言：“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停滯而瘀。[15]”臨床可見(jiàn)胃脘部隱痛，伴有腹脹、面色無(wú)華、氣短乏力、舌質(zhì)紫暗或有瘀斑、瘀點(diǎn)，脈沉弱或沉澀無(wú)力等氣虛血瘀證候表現(xiàn)。治療當(dāng)益氣活血，補(bǔ)虛損以逐胃脘惡血，共奏補(bǔ)而不滯、行血而不傷正之功。益氣與活血相輔相成，使元?dú)獬渥?，推?dòng)血行，瘀滯去，疾病緩。常用藥對(duì)黃芪、當(dāng)歸能氣血雙補(bǔ)兼行血[16]，人參、黃芪、黨參、白術(shù)益氣扶正，結(jié)合三七、仙鶴草等補(bǔ)虛祛瘀[17，18]。

2.2 健脾活血

《雜病源流犀燭》云：“痞滿，脾病也。本由脾氣虛及氣郁不能運(yùn)行，心下痞塞月真滿”[19]，認(rèn)為脾胃衰則生痞滿。脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾胃健則氣血可化，氣機(jī)運(yùn)行調(diào)暢；脾胃?jìng)麆t脾胃氣機(jī)升降失常，脾失運(yùn)化，胃失降濁，氣血不生，胃絡(luò)失于濡養(yǎng)，氣血不行，氣滯瘀阻久之發(fā)為本病，出現(xiàn)胃痛、腹脹、痞滿、形體消瘦、納差、便溏、舌暗淡或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈細(xì)澀或沉弱等脾虛血瘀證候表現(xiàn)。治當(dāng)健脾活血，踐行“善治病者，唯在調(diào)和脾胃”的原則，使脾健而氣血調(diào)和，運(yùn)化有權(quán)，胃絡(luò)得養(yǎng)，氣機(jī)調(diào)暢，氣助血行，瘀血得化。故臨床多在活血化瘀的同時(shí)，加六君子湯、歸脾湯等健脾方藥，可使氣血充盛、祛舊血、生新血，血脈通利，氣血運(yùn)行通暢，胃絡(luò)得血液滋養(yǎng)、疼痛痞滿等癥得減[20，21]。

2.3 理氣活血

《類經(jīng)·運(yùn)氣類》云：“木氣動(dòng)，生氣達(dá)，故土體疏泄而通也”[22]，認(rèn)為肝木主疏泄，脾土得肝木之疏泄方能通。《血證論》曰：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，則水谷乃化”[23]，即飲食入胃，脾胃得肝氣之舒暢條達(dá)而能化生水谷津微，滋養(yǎng)全身，氣血生化有常，氣機(jī)升降相因，氣血通暢，胃脘脹滿疼痛得緩。另外，氣為血之帥，血的運(yùn)行有賴氣機(jī)推動(dòng)，氣行血行，氣滯則血瘀，氣滯與血瘀常相兼出現(xiàn)，故其癥狀多見(jiàn)上腹部疼痛或胃脘部脹滿不適、噯氣、舌暗、脈弦澀等氣滯血瘀表現(xiàn)。臨床治療應(yīng)理氣活血，常用柴胡、香附、枳殼、香櫞、陳皮、厚樸等理氣解郁，增強(qiáng)活血藥活血散瘀之功效[24]。

2.4 溫陽(yáng)活血

《素問(wèn)·舉痛論篇》提出：“寒氣客于腸胃之間、膜原之下，血不得散，小絡(luò)急引故痛”[25]，且寒性收引易阻滯氣機(jī)，氣機(jī)不暢阻礙血行，進(jìn)而加重血瘀。因此在活血過(guò)程中如見(jiàn)寒凝可適當(dāng)加干姜、桂枝、川芎等溫陽(yáng)散寒活血，既有助于祛除寒邪，也有利于中焦氣機(jī)的調(diào)暢，推動(dòng)血行以祛瘀。部分學(xué)者基于“先安未受邪之地”理論，認(rèn)為病久及腎，當(dāng)重視補(bǔ)腎，且腎為先天之本，與脾胃在生理上相互滋生，病理上相互影響，治療時(shí)當(dāng)溫腎陽(yáng)，借腎之陽(yáng)氣以溫煦脾陽(yáng)，加蛇床子、仙茅、淫羊藿等溫腎陽(yáng)、補(bǔ)脾胃、祛胃絡(luò)血瘀[26，27]。

另外，PLGC病程較長(zhǎng)，病久則傷陰，多見(jiàn)胃陰虧虛，可養(yǎng)陰活血，常用藥如北沙參、玉竹、麥冬、天花粉等，方用沙參麥冬湯、一貫煎加減為主[28，29]。毒邪壅盛、搏結(jié)氣血而為瘀；或毒邪蘊(yùn)結(jié)而化熱，煎熬津液、陰津虧少，血液黏稠滯而為瘀；或熱傷血絡(luò)，迫血妄行，離經(jīng)之血而為瘀，當(dāng)清熱解毒活血，多在川芎、赤芍、三棱、莪術(shù)等活血藥基礎(chǔ)上加白花蛇舌草、黃芩、黃連、連翹、蒲公英等清熱解毒；若脾虛失運(yùn)，痰濕內(nèi)阻，血行不暢，多給予茯苓、薏苡仁、砂仁、茵陳等健脾祛濕。

3 活血化瘀法治療PLGC的現(xiàn)代機(jī)制研究

目前，活血化瘀法治療PLGC已廣泛應(yīng)用于臨床，療效頗佳，同時(shí)也加強(qiáng)了對(duì)其現(xiàn)代機(jī)制的研究，研究結(jié)果歸納如下。

3.1 抑制胃黏膜萎縮，阻斷腸化生、異型增生進(jìn)程

Correa[30]提出，從胃炎發(fā)展到胃癌有四步過(guò)程，淺表性胃炎-胃黏膜萎縮-腸上皮化生、異型增生-胃癌，阻斷這一過(guò)程的任一環(huán)節(jié)即能有效防治胃癌。部分研究報(bào)道認(rèn)為，活血化瘀藥如川芎、莪術(shù)、丹參等能促進(jìn)邊緣胃黏膜細(xì)胞DNA的合成，加速胃黏膜細(xì)胞新生，阻斷甚至逆轉(zhuǎn)上皮內(nèi)瘤變[31]。另外，活血化瘀藥物還能通過(guò)建立側(cè)支循環(huán)改善胃黏膜血流狀態(tài)，增加血流量，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的吸收，從而抑制胃黏膜萎縮?；钛龇饺缡ι⒖筛纳莆葛つぱ何⒀h(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、調(diào)節(jié)代謝，進(jìn)而促進(jìn)腸上皮化生和異型增生的轉(zhuǎn)化與吸收[32]。還有臨床研究證實(shí)，hedgehog 通路的激活是消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的因素之一[33]。趙唯含[34]通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血法能激活hedgehog 通路，達(dá)到抑制胃黏膜萎縮的作用。袁星星[35]等采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將68例氣虛血瘀型PLGC患者進(jìn)行分組，治療組服用丹芪祛瘀止痛顆粒，與服用維酶素片組進(jìn)行對(duì)照。治療3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，治療組可通過(guò)下調(diào)胃黏膜組織中腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1(tumor necrosis factor receptor-associated factor1，TRAF1)、淋巴細(xì)胞活化誘導(dǎo)受體4-1BB及B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-xL基因(b-cell lymphoma-extra large，Bcl-xL)表達(dá)水平，改善胃黏膜組織病理情況。饒晶[36]等探討健脾化瘀活血湯對(duì)60例濕熱脾虛瘀血型PLGC患者的臨床療效及作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)上調(diào)胃黏膜黏蛋白5AC(mucin 5 AC，MUC5AC)的表達(dá)，增強(qiáng)對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用，減少腸上皮化生和異型增生的病理改變。另有相關(guān)研究認(rèn)為，環(huán)氧化酶(cyclooxygenase-2，COX2)與細(xì)胞的增殖與凋亡有關(guān)，降低胃黏膜中的COX2水平，可有效抑制胃黏膜萎縮[37]。

3.2 減少新生血管生成，控制癌變條件

研究發(fā)現(xiàn)，血瘀的病理生理本質(zhì)是氧供障礙，當(dāng)機(jī)體某部位處于缺氧狀態(tài)時(shí)，血細(xì)胞會(huì)應(yīng)激性增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成[38]?；钛鏊幬锟梢酝ㄟ^(guò)促進(jìn)胃黏膜微循環(huán)改善組織缺血缺氧狀態(tài)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，減少腫瘤新生血管生成，降低癌變的可能性。ZENG Jin-hao[39]對(duì)雄性SD大鼠通過(guò)N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍(n-methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine，MNNG)誘導(dǎo)PLGC模型，連續(xù)10周口服不同劑量的胃痞消，觀測(cè)大鼠組織病理學(xué)改善情況，同時(shí)使用免疫組織化學(xué)檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和低氧誘導(dǎo)結(jié)合蛋白(hypoxia-inducible factors，HIF-1α)的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)胃痞消可以通過(guò)抑制血管生成相關(guān)的標(biāo)志物HIF-1α、VEGF及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1(extracellular regulated protein kinases 1, ERK1)、細(xì)胞周期蛋白D1(cylin D1)的異常激活，減輕PLGC大鼠的早期血管生成，同時(shí)緩解微血管異常狀態(tài)。張德英[40]研究也發(fā)現(xiàn)，中藥活血化瘀方對(duì)HIF-1α、VEGF的蛋白表達(dá)有明顯的調(diào)節(jié)作用。

3.3 調(diào)控炎癥因子，延緩病理進(jìn)程

研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥因子與胃癌的相關(guān)性如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-11、IL-8、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等。TNF-α作為一種主要的炎癥因子，可與炎癥介質(zhì)結(jié)合靶細(xì)胞受體，激活多種信號(hào)通路及相關(guān)激酶記憶轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，促使胃黏膜萎縮。中性粒細(xì)胞趨化因子IL-8是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因子之一，可通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄因子3途徑促進(jìn)病理癌變進(jìn)程。IL-1β是促炎性細(xì)胞因子，可以有效抑制胃酸分泌，加重幽門螺旋桿菌感染，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜萎縮。炎癥因子表達(dá)以及炎癥細(xì)胞失控，會(huì)產(chǎn)生非可控炎癥反應(yīng)，核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路的異常過(guò)度激活，也是促使胃黏膜萎縮的重要因素[41，42]。目前較多文獻(xiàn)證明，中醫(yī)藥可以通過(guò)調(diào)控炎癥因子延緩病理進(jìn)程。劉慶生[43]等發(fā)現(xiàn)，益氣活血方可能通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子激活NF-κB，降低cyclin D1，上調(diào)p16達(dá)到控制癌變的效果。張春銘[44]使用益氣活血方聯(lián)合法莫替丁治療慢性萎縮性胃炎伴腸上皮化生，發(fā)現(xiàn)其可有效改善胃黏膜病理改變，其機(jī)制可能與影響體內(nèi)炎癥因子表達(dá)、降低 TNF-α、IL-8、IL-23有關(guān)。

3.4 抗腫瘤、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)

現(xiàn)代臨床研究表明，活血化瘀藥物如莪術(shù)能有效抑制癌基因，抑制腫瘤因子增殖，降低腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的可能性。全蝎提取液能有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，土鱉蟲(chóng)可抑制腫瘤細(xì)胞呼吸，達(dá)到抗腫瘤的效果[45]。吳佳惠[46]使用大鼠造模后發(fā)現(xiàn)，化痰消瘀方(陳皮、法半夏、薏苡仁、莪術(shù)、豬苓、丹參、白花蛇舌草、半枝蓮、仙鶴草)能有效激活抑癌基因蛋白酪氨酸磷酸酶(phosphatase and tensin homologue deleted onchromosome ten,PTEN)，進(jìn)而影響FAK(focal adhesion kinase)的去磷酸化，調(diào)節(jié)機(jī)體paxillin水平，改善胃黏膜病理狀況。肖曼麗[47]用化痰消瘀方(薏苡仁、丹參、貓爪草、仙鶴草、半枝蓮、陳皮、蒲黃、蒲公英、雞內(nèi)金、法半夏)加減治療PLGC，發(fā)現(xiàn)其有利于患者癥狀緩解，降低血清CEA(carcinoembryonic antigen)、CA125(cancer antigen 125)等腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，抑制癌變。

3.5 改變血流動(dòng)力學(xué)

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，PLGC如慢性萎縮性胃炎可見(jiàn)血液黏滯度增高，血液呈高黏狀態(tài)，使血液內(nèi)摩擦力上升，血流減緩，氣血運(yùn)行受阻，胃黏膜失于濡養(yǎng)而變薄，腺體逐漸萎縮，而活血化瘀藥物能降低血漿黏度、全血黏度、紅細(xì)胞沉降率及纖維蛋白原水平，改變血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)血液運(yùn)行，改善微循環(huán)，抑制腺體萎縮[28,48，49]。

4 結(jié)語(yǔ)

《素問(wèn)·痹論篇》云：“病久入深，營(yíng)衛(wèi)之行澀。[25]”葉天士認(rèn)為“久病必有瘀”，PLGC多病程長(zhǎng)、病情反復(fù)難愈，為瘀血的形成和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。且氣虛無(wú)力推動(dòng)血行，或氣滯、痰濕、熱毒蘊(yùn)結(jié)等阻滯氣機(jī)，都可造成氣血運(yùn)行不暢，胃絡(luò)血瘀。臨床患者也多見(jiàn)胃脘部疼痛，痛有定處或夜間加重，舌暗有瘀點(diǎn)瘀斑、脈澀等血瘀征象。因此，治療應(yīng)以活血化瘀為基本治療大法，再根據(jù)具體病因選取相應(yīng)的治法。

雖然活血化瘀法治療PLGC有充足理論支持，臨床也頗具療效，但仍存在較多問(wèn)題，如活血化瘀方臨床加減變化大，活血化瘀法治療PLGC的微觀機(jī)制研究尚不明確且未成體系，無(wú)大量隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)支持、樣本量小等，未來(lái)應(yīng)開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、多中心的臨床研究，并進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究分析其作用機(jī)制，為活血化瘀法治療PLGC提供更多的參考與依據(jù)。