非腫瘤人群中血清癌胚抗原水平升高的研究進(jìn)展

周孟杰 綜述，王軍文，楊傳松，陳 玲 審校

江油市人民醫(yī)院檢驗科，四川綿陽 621700

癌胚抗原(CEA)是由黏膜上皮細(xì)胞分泌的糖基化大分子多肽蛋白，能夠在胃腸道、肝細(xì)胞、鱗狀上皮、子宮內(nèi)膜、脾和前列腺中表達(dá)，是一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，不能作為特異性腫瘤標(biāo)志物來篩查腫瘤，在大多數(shù)管腔臟器的惡性腫瘤,如大腸癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等疾病其水平會增高[1]。CEA主要用途是監(jiān)測原發(fā)腫瘤初次切除后發(fā)生局部轉(zhuǎn)移和腫瘤復(fù)發(fā)。CEA也在炎癥中起作用，能夠刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1b和IL-6；血清中高水平的CEA還可能與肥胖人群的胰島素抵抗和代謝綜合征有關(guān)[2]。在健康成人血清中CEA水平極低，其參考區(qū)間為2.0～5.0 ng/mL(電化學(xué)法測定)，在非腫瘤人群中也會出現(xiàn)CEA水平升高的情況時，需結(jié)合患者具體情況，正確分析檢測結(jié)果，制訂個體化的診治隨訪方案。這對消除患者的心理負(fù)擔(dān)，減少醫(yī)療資源浪費(fèi)是非常有必要的。

1 生理因素對CEA的影響

1.1妊娠對CEA的影響 CEA是一種胎兒抗原，該抗原于1965年首次被描述，是一種相對分子質(zhì)量約為180×103的糖蛋白，它由大約40%的蛋白質(zhì)和60%的碳水化合物組成[3]。CEA最早產(chǎn)生于胚胎及胎兒期，妊娠2個月后胎兒的消化道產(chǎn)生并分泌CEA，因此在羊水中CEA水平隨著胎兒消化系統(tǒng)的發(fā)育逐漸升高，但在出生后其分泌被抑制。雖然CEA最初的產(chǎn)生與妊娠有關(guān)，但研究顯示妊娠期母體的CEA水平仍在正常參考值范圍內(nèi)，在妊娠早期和中期，母體血清CEA水平無顯著差異，妊娠晚期血清CEA水平顯著高于妊娠中期，但檢測值均在正常參考值范圍內(nèi)。因此，CEA在女性妊娠期間也保留了其診斷價值，但它作為臨床特異性腫瘤標(biāo)志物的價值是有限的[4]。

1.2性別、年齡、種族對CEA的影響 CEA在不同年齡和性別人群中其參考范圍不同，在男性中其范圍為0.51～4.86 ng/mL，女性為0.35～3.45 ng/mL(電化學(xué)發(fā)光法)。衰老會增加患包括癌癥在內(nèi)的慢性疾病的風(fēng)險，CEA水平與年齡呈顯著正相關(guān)。隨著年齡增長，CEA水平呈增加的趨勢，當(dāng)年齡大于50歲時，女性和男性CEA水平分別為0.43～4.26 ng/mL和0.60～5.43 ng/mL[5]，CEA水平升高的老年人發(fā)生“CEA相關(guān)”癌癥(肺癌、結(jié)腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌)的比例明顯高于CEA水平正常的老年人[6]。運(yùn)動可能有助于預(yù)防老年人癌癥的發(fā)生：運(yùn)動會使CEA水平明顯降低，2～3天/周的運(yùn)動可以降低CEA的表達(dá)，改善身體狀況，而不會產(chǎn)生負(fù)荷、疲勞或壓力[7]。不同民族人群中血清CEA水平的參考區(qū)間也是不同的，壯族男性CEA<5.12 ng/mL[8]。

1.3吸煙、飲酒對CEA的影響 吸煙和飲酒是世界各地人們?nèi)粘Ｉ钪蟹浅３Ｒ姷男袨?，可能會增加患癌癥的風(fēng)險。煙草燃燒產(chǎn)生的煙霧含有超過4 800種不同的化學(xué)物質(zhì)，其中69種是致癌物，還有幾種是腫瘤促進(jìn)劑或共同致癌物。吸煙可能會提高血液中CEA水平，其升高水平與每天吸煙的數(shù)量、煙齡、香煙品質(zhì)等顯著相關(guān)，每天吸煙超過30支的吸煙者，CEA的平均水平最高，且隨著每天吸煙數(shù)量的增加而增加，并且吸食相對便宜品牌香煙的吸煙者比吸食優(yōu)質(zhì)品牌香煙的吸煙者的CEA水平更高。戒煙是降低CEA的有效途徑，戒煙后3個月內(nèi)，較高的CEA水平可下降到非吸煙者的范圍內(nèi)[9]。CEA是結(jié)腸、直腸黏膜中的正常成分，同時也存在于其他組織上皮和腺體組織中，長時間大量吸煙，對呼吸道黏膜或腺體組織等造成不同程度的刺激，導(dǎo)致局部炎性反應(yīng)從而會使CEA反流進(jìn)入淋巴和血液，導(dǎo)致血清CEA水平微量增高。飲酒也會引起血清CEA水平升高，乙醇可刺激胃黏膜、增加肝臟的負(fù)擔(dān)、誘發(fā)消化道炎性反應(yīng)等，長期飲酒的刺激會引起血清CEA水平增高[10]。酒精性肝病患者的血漿CEA平均水平顯著高于健康人群，但CEA水平的升高通常不超過11.5 ng/mL[11]。

2 不同疾病對CEA的影響

2.1代謝綜合征對CEA的影響 代謝綜合征是一種代謝異常的組合疾病，包括高血壓、肥胖、高血糖和血脂異常，與2型糖尿病、心血管疾病、肝臟脂肪變性等疾病密切相關(guān)。代謝綜合征會增加患癌風(fēng)險，尤其是結(jié)直腸癌、乳腺癌和前列腺癌，也可能影響循環(huán)系統(tǒng)疾病、代謝疾病，包括急性冠脈綜合征、頸動脈粥樣硬化、糖尿病和肥胖，CEA水平和代謝綜合征之間存在正相關(guān)關(guān)系[12]。

2.1.1體質(zhì)量指數(shù)(BMI)升高 BMI的升高與許多癌癥的死亡有關(guān)，通過評估血清可溶性腫瘤標(biāo)志物的水平發(fā)現(xiàn)，BMI的升高會對診斷的準(zhǔn)確性產(chǎn)生負(fù)面影響[13]。BMI較高的肥胖患者CEA水平不高，這種現(xiàn)象可能與肥胖患者血漿量較多、血液被稀釋有關(guān)，可能會降低血清中可溶性腫瘤標(biāo)志物的水平，與BMI正常者相比，肥胖者的血清腫瘤標(biāo)志物水平較低，較BMI正常者其血清CEA水平下降4%～15%，在解釋CEA篩查結(jié)果時應(yīng)考慮患者的BMI，需要適當(dāng)調(diào)整超重或肥胖患者的臨界值[14]。但血液稀釋的理論尚未在任何健康人群中得到證實(shí)，CEA水平與BMI呈負(fù)相關(guān)，其原因可能不僅限于血液稀釋、炎癥和胰島素抵抗等。

2.1.2糖尿病 糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，老年糖尿病患者腫瘤標(biāo)志物水平升高時應(yīng)進(jìn)行病因排查和診治。2型糖尿病(T2DM)與血清CEA水平有關(guān)，糖尿病患者CEA水平與糖化血紅蛋白(HbA1c)水平呈正相關(guān)，CEA水平的變化與血糖控制后HbA1c水平的變化也有相關(guān)性，隨著HbA1c水平降低，血糖控制，CEA水平顯著降低。糖尿病患者中CEA水平升高的明確機(jī)制尚未闡明，可能是高血糖環(huán)境會增加患肝癌、胰腺癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌和膀胱癌的相對風(fēng)險，也可能是通過激活單核細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞促進(jìn)炎癥標(biāo)志物的產(chǎn)生，如C反應(yīng)蛋白(CRP)和IL-6水平升高[15-16]。

2.1.3非酒精性脂肪性肝病 非酒精性脂肪性肝病是臨床上最常見的慢性肝病之一。在非酒精性脂肪性肝病中CEA可輕度升高，95%CI為1.10～8.05 ng/mL,并與脂肪變性程度呈正相關(guān)。其可能機(jī)制：肝臟脂肪累積使促炎細(xì)胞因子和脂肪因子水平的升高，而CEA水平升高與肝臟的慢性炎癥有關(guān)；另外，肝臟是CEA的清除場所，肝臟對CEA的清除率下降可能是另一種機(jī)制[17]。

2.1.4高血脂(HLP) 由于不健康的生活方式和飲食習(xí)慣，大多數(shù)人血脂水平升高，HLP可能與促炎因子的釋放有關(guān)，HLP也可能導(dǎo)致慢性全身性炎癥，最終導(dǎo)致炎癥性疾病和癌癥。但研究顯示，CEA在高脂血癥患者中的表達(dá)水平并不比健康對照者高，但這種關(guān)系目前存在爭議[2]。

2.2慢性疾病與CEA的關(guān)系

2.2.1炎癥性腸病(IBD) IBD是一種慢性腸道炎癥，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳、環(huán)境和微生物因素以及免疫功能缺陷有關(guān)。IBD發(fā)病越早，患結(jié)腸炎相關(guān)癌癥(CAC)的風(fēng)險越高[18]。在IBD患者中，CEA檢測陽性發(fā)生頻率較高，但血漿CEA水平的升高與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)，在慢性IBD患者中單個CEA指標(biāo)升高并不代表癌癥風(fēng)險增加；雖然CEA與炎癥事件有關(guān)，可存在于UC、節(jié)段性腸病的結(jié)腸黏膜中，但這與疾病的活動性沒有關(guān)系[19]。

2.2.2帕金森病 帕金森病是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其病因尚不明確，可能與線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥有關(guān)。有研究顯示，帕金森病患者CEA水平明顯高于健康對照者，這符合外周炎癥與帕金森病存在相關(guān)性的假設(shè)[20]。炎癥與帕金森病、腦損傷有關(guān)，在帕金森病的患者血清中胃腸道釋放的CEA水平升高，這可能與帕金森病引起的外周炎癥有關(guān)，并且較高水平的CEA與更高的癡呆癥風(fēng)險相關(guān)。

2.2.3腦白質(zhì)疏松癥 腦白質(zhì)疏松癥是一個影像學(xué)術(shù)語，用于描述腦室周圍或皮質(zhì)下區(qū)腦白質(zhì)在CT或MRI上的表現(xiàn)。其是指在腦室周圍低密度影，顱腦MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)像高信號影，由年齡相關(guān)性微血管缺血性損傷引起，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)，在老年人群中患病率很高。高水平CEA與腦白質(zhì)疏松癥的患病率密切相關(guān)[21]。

2.2.4慢性腎臟疾病(CKD) 腫瘤標(biāo)志物大多是高相對分子質(zhì)量的糖蛋白，在CKD存在時由于腎臟代謝和排泄紊亂，其水平可能會受到干擾，即使在無惡性腫瘤的情況下其水平也會升高。在腎功能不全患者中，隨著CKD的惡化，血清CEA的陽性率和水平呈進(jìn)行性升高[22]。但CEA在CKD患者中的應(yīng)用仍有爭議，有研究表明CEA參考值在慢性腎衰竭患者中與健康人群大致相同[23]。

2.2.5原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) PSC是膽管慢性炎癥性疾病，是膽管癌、膽囊癌等發(fā)生的主要危險因素。PSC不影響血清CEA水平，因此CEA在區(qū)分良性膽管疾病和膽管癌方面具有高特異性，以利于腫瘤篩查和膽管惡性腫瘤的早期檢測[24]。

2.2.6良性肺部疾病(BLD) 引起B(yǎng)LD患者血清中CEA水平升高的疾病主要為慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺炎和肺間質(zhì)性疾病，且與患者年齡顯著相關(guān)。并且CEA水平異常升高的患者大多合并多種基礎(chǔ)疾病，主要是循環(huán)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病。BLD患者血清中CEA的陽性率較低，且一般小于20 ng/mL。對于肺部疾病患者，如果CEA水平升高，應(yīng)綜合分析肺部疾病類型、患者年齡、基礎(chǔ)疾病[25]。

2.3急性疾病與CEA關(guān)系 CEA水平與動脈粥樣硬化斑塊患病率增加之間存在關(guān)聯(lián)，可以用于評估急性冠脈綜合征、急性缺血性腦卒中的嚴(yán)重程度[26]。急性冠脈綜合征患者中肌鈣蛋白T陽性患者的CEA水平顯著高于肌鈣蛋白T陰性患者，且CEA水平與急性冠脈綜合征的嚴(yán)重程度有關(guān)[27]。在新型冠狀病毒感染時，CEA水平與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者的CT受累評分有潛在相關(guān)性，并與該病的預(yù)后和嚴(yán)重程度相關(guān)，死亡患者CEA水平明顯高于出院患者，CEA水平每增加1 ng/mL，死亡風(fēng)險增加1.317倍，可見CEA水平升高增加COVID-19死亡風(fēng)險[28]。

3 CEA水平升高持續(xù)時間及升高倍數(shù)與癌癥發(fā)病風(fēng)險

CEA水平持續(xù)進(jìn)行性升高，其罹患腫瘤的概率會增加。研究顯示，CEA水平升高持續(xù)時間與腫瘤檢出率呈正相關(guān)，在CEA連續(xù)4年檢測陽性者中，有65.54%的人最后確診為惡性腫瘤；在CEA連續(xù)3年檢測陽性者中，有23.09%最后確診為惡性腫瘤；在CEA連續(xù)2年檢測陽性者中，僅有1.96%確診為腫瘤；僅在上1年的體檢中發(fā)現(xiàn)CEA水平升高者，腫瘤檢出率為0.31%[1]。在CEA水平升高1倍的受檢者中腫瘤檢出率為0.72%，升高2倍的受檢者中，腫瘤檢出率直線上升至17.02%，升高大于2倍的受檢者中腫瘤檢出率可達(dá)86.18%[29]。因此，體檢時如果發(fā)現(xiàn)CEA水平持續(xù)升高或升高程度在正常值2倍以上，應(yīng)高度重視，積極進(jìn)行檢查。

4 小 結(jié)

血清CEA由于其特異性不高，受多種生理因素及疾病的影響，在臨床工作中會遇到非腫瘤患者血清CEA水平輕度升高的情況，這時應(yīng)密切結(jié)合血清CEA水平升高的程度、持續(xù)時間、患者的既往史、腫瘤家族史、煙酒史、基礎(chǔ)疾病等情況，綜合分析進(jìn)行正確診斷。一方面，要結(jié)合其他特異性較高的生物標(biāo)志物，以及影像學(xué)、病理檢查結(jié)果，制訂個性化的隨訪和檢查方案，以發(fā)現(xiàn)早期腫瘤；另一方面，需要減輕患者的恐癌心理，避免過度檢查。另外，我國臨床實(shí)驗室腫瘤標(biāo)志物的參考區(qū)間大多參照儀器廠家提供的說明書，但是CEA受種族、年齡、性別、地區(qū)、環(huán)境等因素的影響，不同人群、不同的檢測系統(tǒng)可能導(dǎo)致參考區(qū)間的差異。實(shí)驗室可根據(jù)自己的檢測系統(tǒng)，建立符合本地區(qū)不同種族、性別、年齡人群的生物參考區(qū)間[30]。