妊娠相關(guān)血漿蛋白-A水平異常與孕婦及胎兒結(jié)局的相關(guān)性研究進(jìn)展

馬升俊 綜述，賴春慧 審校

廣西壯族自治區(qū)南寧市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科，廣西南寧 530031

孕早期唐氏血清學(xué)篩查是預(yù)防出生缺陷的二級(jí)預(yù)防和控制手段，主要通過檢測(cè)孕11～13+6周孕婦血清中相應(yīng)生化指標(biāo)水平，然后帶入特定公式計(jì)算得到中位數(shù)倍數(shù)(MoM)，加上胎兒B超指標(biāo)頸部透明帶值，再聯(lián)合孕婦的臨床資料，計(jì)算出胎兒罹患21-三體綜合征及18-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)概率。妊娠相關(guān)血漿蛋白-A(PAPP-A)是孕早期唐氏血清學(xué)篩查的標(biāo)記物之一，其水平可反映胎盤滋養(yǎng)層的功能，對(duì)孕婦妊娠并發(fā)癥、高危分娩、胎兒異常等不良孕婦及胎兒結(jié)局的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。本文將PAPP-A水平異常對(duì)孕婦及胎兒結(jié)局的影響綜述如下。

1 PAPP-A的來源及作用機(jī)制

PAPP-A是一種由胎盤合體滋養(yǎng)層細(xì)胞及蛻膜分泌的糖蛋白，整個(gè)孕期在孕婦外周血循環(huán)系統(tǒng)中均可檢測(cè)到。LIN等[1]在1974年對(duì)PAPP-A進(jìn)行了研究，并做出非常詳細(xì)的報(bào)道，他們?cè)?75例孕婦血漿中分離出PAPP-A，發(fā)現(xiàn)其水平在孕婦外周血中會(huì)隨孕周增加而升高。有研究認(rèn)為，PAPP-A主要由胎盤組織分泌，發(fā)現(xiàn)PAPP-A可由不同組織或細(xì)胞分泌，PAPP-A還被認(rèn)為與動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，可作為其治療的潛在靶點(diǎn)[2]。PAPP-A對(duì)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)結(jié)合蛋白4(IGFBP4)具有蛋白水解作用，通過促進(jìn)該蛋白的降解，分解釋放出IGF發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。PAPP-A通過促進(jìn)IGFBP4裂解釋放出IGF，增加IGF的生物利用度，游離IGF通過介導(dǎo)蛻膜滋養(yǎng)層細(xì)胞侵襲，調(diào)節(jié)胎盤中葡萄糖和氨基酸運(yùn)輸[4]。PAPP-A由1 547個(gè)氨基酸組成，編碼PAPP-A 的基因位于9號(hào)染色體長(zhǎng)臂33.1區(qū)域，含有22個(gè)外顯子，跨度約為200 kb[5]。PAPP-A基因存在單核苷酸基因多態(tài)性，常見基因多態(tài)性有rs7020782、rs12375498、rs7869550、rs445154、rs35407884等。

2 PAPP-A在胚胎及胎兒發(fā)育過程中的生物學(xué)活性

PAPP-A是一種鋅結(jié)合金屬蛋白酶，孕5周左右可在血清中檢出PAPP-A，其水平隨孕周增加而升高，胎兒足月時(shí)達(dá)最高峰，分娩后其水平下降較為緩慢，平均半衰期約為51 h[6]。PAPP-A能夠?qū)μケP滋養(yǎng)層細(xì)胞的增生分化起協(xié)調(diào)作用，通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活性及淋巴細(xì)胞而影響母體免疫系統(tǒng)，防止母體免疫系統(tǒng)識(shí)別而“攻擊”胎兒；PAPP-A還可通過阻斷母體吞噬細(xì)胞的蛋白水解作用來保持胎盤屏障[7]。CONOVER 等[8]通過基因靶向作用制造出無PAPP-A小鼠，以探討PAPP-A在小鼠胚胎發(fā)育過程中的作用，結(jié)果顯示，小鼠中PAPP-A基因缺失與生長(zhǎng)缺陷之間存在因果關(guān)系，突變影響發(fā)生在早期胚胎時(shí)期，最早可在胚胎第12.5天顯現(xiàn)出來，并且持續(xù)至出生后。雖然PAPP-A缺陷小鼠胚胎中IGF2和IGFBP4 mRNA表達(dá)水平不變，但是源自PAPP-A缺陷胚胎的成纖維細(xì)胞中完全缺乏IGFBP4的蛋白酶水解活性，導(dǎo)致IGFBP4抑制了這些細(xì)胞中由IGF刺激的有絲分裂能力。有研究證明，PAPP-A是體內(nèi)必需的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，在胎兒發(fā)育早期提高了IGF的生物利用度，并具有促進(jìn)有絲分裂的作用[8]。

3 PAPP-A水平異常與常見不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

3.1 PAPP-A水平異常與異位妊娠及先兆流產(chǎn) 異位妊娠是導(dǎo)致孕早期孕婦死亡的最主要原因，如果可以及早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)做出干預(yù)，對(duì)降低病死率并保留患者的生育能力有重要意義。PAPP-A主要由胎盤合成分泌，對(duì)胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育及妊娠維持具有重要作用，是一項(xiàng)具有較高靈敏度和特異度的生化指標(biāo)[9]。尹學(xué)敬等[10]研究了86例稽留流產(chǎn)、54例先兆流產(chǎn)、76例異位妊娠孕婦血清PAPP-A水平，結(jié)果表明，與正常孕婦比較，異位妊娠、稽留流產(chǎn)孕婦血清PAPP-A 水平明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明PAPP-A可對(duì)早期先兆流產(chǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，且其水平越低，孕婦最終發(fā)展為難免流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)亦越大。TONG 等[11]對(duì)孕6～10周的782例無癥狀孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，流產(chǎn)孕婦組PAPP-A水平與正常孕婦組比較下降了23%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以上研究結(jié)果提示，PAPP-A水平在稽留流產(chǎn)、異位妊娠及先兆流產(chǎn)孕婦中的表達(dá)水平均明顯降低，可在早期起到一定預(yù)測(cè)作用，減少患者的危險(xiǎn)和痛苦，同時(shí)還可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)先兆流產(chǎn)保胎用藥的療效及指導(dǎo)用藥，有利于早期妊娠管理。

3.2 PAPP-A水平異常與妊娠期高血壓(HDP) HDP是一組包括子癇前期(PE)及子癇、慢性高血壓等的嚴(yán)重妊娠并發(fā)癥，引起孕產(chǎn)婦死亡的總數(shù)非常龐大。HDP可導(dǎo)致胎盤早剝、早產(chǎn)及腦出血等嚴(yán)重后果，如不能及時(shí)救治，可引起孕婦全身多器官功能障礙，嚴(yán)重威脅母嬰生命安全[12]。HONARJOO等[13]研究發(fā)現(xiàn)，PE組孕婦PAPP-A的MoM明顯低于非PE組，且低水平PAPP-A引發(fā)PE的風(fēng)險(xiǎn)較高。馬姣榮等[14]對(duì)84例HDP孕婦外周血清PAPP-A和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平進(jìn)行研究，并分析其水平變化與高血壓惡性程度的關(guān)系，結(jié)果表明，HDP孕婦血清hs-CRP、PAPP-A水平明顯高于對(duì)照組，2項(xiàng)指標(biāo)水平升高與疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，血清hs-CRP、PAPP-A水平會(huì)隨病情加重而逐漸升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明PAPP-A水平變化可用于HDP的預(yù)測(cè)及診斷。因此，PAPP-A對(duì)HDP的早期診斷和嚴(yán)重程度判斷有重要意義，能在臨床上早發(fā)現(xiàn)HDP高危人群，便于采取預(yù)防措施并加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3.3 PAPP-A水平異常與妊娠期糖尿病(GDM) GDM是妊娠期最普遍的疾病之一，主要由遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素引發(fā)，GDM可增加許多并發(fā)癥，如增加PE、巨大兒、羊水過多等妊娠并發(fā)癥發(fā)生率，以及難產(chǎn)、剖宮產(chǎn)概率。有研究顯示，PAPP-A通過促進(jìn)IGFBP4降解進(jìn)而釋放出IGF，IGF水平升高可提高胰島素的靈敏度，調(diào)節(jié)胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞葡萄糖及氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而影響糖代謝[15]。因此，PAPP-A水平分泌下降時(shí)，可導(dǎo)致IGF水平降低，進(jìn)一步影響母體血糖水平。畢雪玲等[16]選取133例孕婦作為研究對(duì)象，在孕9～13+6周時(shí)檢測(cè)孕婦血清PAPP-A水平，在孕24～28周時(shí)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，根據(jù)OGTT檢測(cè)結(jié)果，診斷是否為GDM，結(jié)果顯示，較低水平的PAPP-A是導(dǎo)致GDM發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，PAPP-A的MoM聯(lián)合孕前體質(zhì)量指數(shù)檢測(cè)對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值最高。以上研究表明，PAPP-A對(duì)早期識(shí)別并干預(yù)GDM有重要臨床意義。

3.4 PAPP-A水平異常與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP) ICP是一種妊娠期特有疾病，具有易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，主要臨床表現(xiàn)為空腹膽汁酸水平升高和(或)肝功能異常、黃疸、皮膚瘙癢等[17]。ICP的主要危害是早產(chǎn)、胎兒窘迫、死胎和死產(chǎn)等，膽汁酸水平較高的ICP孕婦還可發(fā)生胎盤血管受損，增加孕婦剖宮產(chǎn)的發(fā)生率。TAYYAR等[18]研究了165例ICP患者和正常孕婦孕早期及孕中期生化篩查指標(biāo)，其中62例被診斷為ICP(ICP診斷組)，103例為健康孕婦(對(duì)照組)，ICP診斷組孕婦平均PAPP-A水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示PAPP-A的MoM降低使發(fā)生ICP的風(fēng)險(xiǎn)增加。

4 PAPP-A水平異常與胎兒分娩情況的相關(guān)性

4.1 PAPP-A水平異常與胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR) IUGR也稱為胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)，通常由胎盤功能障礙引起，是指胎兒的體質(zhì)量低于同胎齡兒平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，或低于其胎齡應(yīng)有體質(zhì)量的第10個(gè)百分位數(shù)，是導(dǎo)致圍生期死亡的最嚴(yán)重疾病之一，發(fā)生率為5%～10%[19]。因此，早期發(fā)現(xiàn)IUGR并進(jìn)行有效干預(yù)，對(duì)降低圍生期胎兒發(fā)病率及病死率有重要意義。ZAFMAN等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性列隊(duì)研究，選取的研究對(duì)象是在初次妊娠中具有低PAPP-A水平史的孕婦，觀察其第2次妊娠的PAPP-A水平，分為第2次妊娠PAPP-A正常組和復(fù)發(fā)性低PAPP-A組，比較兩組孕婦和新生兒結(jié)局，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性低PAPP-A組孕婦與第2次妊娠PAPP-A正常組比較，其IUGR或先兆子癇的發(fā)生率更高。HE等[21]以1 796例孕11～13+6周單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象，記錄其子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)及PAPP-A水平，對(duì)孕產(chǎn)婦及新生兒檢查結(jié)果進(jìn)行隨訪，結(jié)果顯示，76例(4.2%)孕婦有 FGR，在 FGR 胎兒中，平均子宮動(dòng)脈 PI較高，PAPP-A 水平降低0.42倍，在孕早期測(cè)量的子宮動(dòng)脈PI和PAPP-A組合為FGR的早期診斷提供了靈敏和特異的預(yù)測(cè)因子。以上研究結(jié)果表明，PAPP-A與胎盤功能密切相關(guān)，可作為胎盤功能的一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，為早期IUGR的診斷提供了有力依據(jù)，為產(chǎn)科醫(yī)生治療提供了指導(dǎo)依據(jù)。

4.2 PAPP-A水平異常與早產(chǎn) 早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒死亡的最常見原因，尤其是在發(fā)展中國(guó)家。造成早產(chǎn)的原因較為復(fù)雜，其機(jī)制目前尚不明確，且缺乏有效的救治手段，如果能在早期進(jìn)行預(yù)測(cè)并采取有效干預(yù)措施，可降低早產(chǎn)兒病死率，對(duì)提高早產(chǎn)兒生存率有重要意義[22]。近年來，研究者們探討了孕早期孕婦血清中PAPP-A 水平與早產(chǎn)的相關(guān)性，PUMMARA等[23]對(duì)2007-2012年的單胎孕婦進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性列隊(duì)研究，結(jié)果顯示，低PAPP-A水平組在孕37周前、孕34周前、孕32周前早產(chǎn)發(fā)生率均高于正常PAPP-A水平組，說明PAPP-A水平降低可提示早產(chǎn)發(fā)生的概率較高。陳霞等[24]研究結(jié)果顯示，在納入研究的897例孕婦(孕11～14周)中，血清PAPP-A水平低的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)概率會(huì)升高，且PAPP-A水平越低，早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)越高(r=0.964，P<0.05)。以上研究結(jié)果表明，PAPP-A可作為早產(chǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，對(duì)胚胎發(fā)育情況的預(yù)測(cè)有一定意義。

4.3 PAPP-A水平異常與胎兒窘迫 胎兒窘迫是指胎兒在宮內(nèi)出現(xiàn)急性或慢性缺氧的綜合征，是造成新生兒死亡的主要原因，如無法得到及時(shí)救治的新生兒即使可以存活下來也會(huì)對(duì)智力造成一定影響。有研究表明，胎盤絨毛血管改變與發(fā)生胎兒窘迫有關(guān)，而PAPP-A與胎盤功能密切相關(guān)，PAPP-A水平異常不利于胎盤滋養(yǎng)層的侵襲能力，導(dǎo)致胎盤功能異常。AVSAR等[25]研究了PAPP-A水平與胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫的相關(guān)性，回顧性分析了238例孕婦的妊娠情況，根據(jù)早孕唐氏篩查PAPP-A的MoM水平分為兩組(PAPP-A MoM≤0.5組和PAPP-A MoM>0.5組)，通過比較兩組剖宮產(chǎn)率，發(fā)現(xiàn)PAPP-A MoM≤0.5組剖宮產(chǎn)率高達(dá)68.4%，明顯高于PAPP-A MoM>0.5組的42.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示低水平PAPP-A(PAPP-A MoM≤0.5)會(huì)增加產(chǎn)時(shí)胎兒窘迫的風(fēng)險(xiǎn)，增加剖宮產(chǎn)的可能性。以上研究結(jié)果表明，PAPP-A的MoM異常與胎兒窘迫存在一定聯(lián)系，可提示產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)孕婦及胎兒加強(qiáng)防范，通過選擇合適的分娩方式、分娩時(shí)機(jī)等干預(yù)措施，保障母嬰健康。

4.4 PAPP-A水平異常與胎兒低出生體質(zhì)量 低出生體質(zhì)量是導(dǎo)致新生兒高發(fā)病率和高病死率的重要原因之一，包括FGR、早產(chǎn)，或是FGR及早產(chǎn)二者兼有，是導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良及成年后患病率升高的主要原因之一。盡管FGR及早產(chǎn)的病因十分復(fù)雜且受多種因素的影響，但是涉及的共同因素均使胎盤功能不全，即胎盤無法向胎兒正常輸送營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。PAPP-A對(duì)胎盤形成及功能維持有重要作用，因此，PAPP-A水平降低與分娩低出生體質(zhì)量?jī)褐g有一定聯(lián)系。來自日本的研究者也證實(shí)孕婦PAPP-A水平降低與分娩低出生體質(zhì)量胎兒的概率呈正相關(guān)，該研究回顧性分析28個(gè)數(shù)據(jù)源中提取的81項(xiàng)研究，該研究一共統(tǒng)計(jì)了297 895例孕婦的結(jié)果，研究人群分布在歐洲、中東、亞洲、北美洲和大洋洲等，使用多變量和單變量回歸分析得出孕婦PAPP-A水平降低與分娩低出生體質(zhì)量?jī)旱母怕食收嚓P(guān)的結(jié)論[26]。由此表明孕婦PAPP-A水平有助于識(shí)別分娩低出生體質(zhì)量?jī)旱母怕?，為防止分娩低出生體質(zhì)量?jī)禾峁└深A(yù)措施，從而降低新生兒發(fā)病率和病死率，改善新生兒日后的健康狀況。

5 結(jié) 語

PAPP-A是體內(nèi)必需的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，在人體內(nèi)主要參與胎盤形成、胚胎發(fā)育、維持妊娠等重要環(huán)節(jié)，在監(jiān)測(cè)異位妊娠、先兆流產(chǎn)、HDP、IUGR等高危妊娠方面有一定作用。隨著人們對(duì)PAPP-A的深入了解，其作用機(jī)制已日益明確，但仍有許多生物學(xué)作用有待進(jìn)一步研究，今后應(yīng)進(jìn)一步單純對(duì)PAPP-A水平降低的孕婦進(jìn)行PAPP-A基因多態(tài)性檢測(cè)，并根據(jù)PAPP-A的基因多態(tài)性設(shè)計(jì)個(gè)性化產(chǎn)前保健檢查項(xiàng)目，評(píng)估分娩時(shí)機(jī)及分娩方式。PAPP-A也有望在輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，應(yīng)用前景一定非常廣闊，例如，監(jiān)測(cè)受精卵著床、配子發(fā)育、胎盤形成及生長(zhǎng)的作用，提高植入胚胎的存活率，對(duì)于反復(fù)流產(chǎn)及多次胚胎植入失敗的孕婦，可通過動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PAPP-A水平來監(jiān)測(cè)胎盤發(fā)育情況和評(píng)估胎盤功能。PAPP-A與胎兒先天性心臟病的相關(guān)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。