肺癌術(shù)后圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥的研究進(jìn)展*

蘇露陽，曾 銳 綜述,李 強(qiáng),張 誠 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸心外科，重慶 400016

肺癌是全球發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1]，而圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥(VTE)的發(fā)生是肺癌術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥。VTE可嚴(yán)重致殘，甚至導(dǎo)致臨床死亡事件發(fā)生，在美國是僅次于感冒的引起社會勞動力丟失的第二大疾病[2]，可造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。本文就肺癌圍術(shù)期VTE的預(yù)防和治療進(jìn)展綜述如下。

1 VTE

1.1 VTE的定義 VTE是指血液在靜脈中異常凝結(jié)造成血管腔完全性或非完全性堵塞，臨床上分為肺栓塞(PE)和深靜脈血栓(DVT)，可以理解為同一種疾病的2個不同階段。DVT可分為上肢DVT和下肢DVT，臨床上所見的大部分DVT為下肢DVT，PE的栓子常常是因?yàn)镈VT的栓子脫落引發(fā)[3]。

1.2 VTE的臨床表現(xiàn) 典型的癥狀性VTE可以表現(xiàn)為暈厥、頑固性低氧血癥、下肢或上肢腫脹甚至突發(fā)心搏驟停，但實(shí)際上臨床上遇到的VTE往往是隱匿性的[4]，它并未表現(xiàn)出任何不適，可能只有在行超聲檢查或者肺動脈造影時才被發(fā)現(xiàn)，這可能提示臨床上VTE的實(shí)際發(fā)生率可能被低估了。

2 肺癌術(shù)后圍術(shù)期VTE的流行病學(xué)

2.1 肺癌術(shù)后圍術(shù)期并發(fā)VTE的高發(fā)病率 根治性手術(shù)切除是目前針對早期肺癌患者的首選治療方式，而術(shù)后康復(fù)需要有效預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生，尤其是VTE，而肺癌患者本身發(fā)生VTE的風(fēng)險更高[5]。相關(guān)研究表明，肺癌術(shù)后VTE發(fā)生率為0.18%～17.60%[6-7]，是導(dǎo)致肺癌患者圍術(shù)期死亡的重要因素之一。宋春鳳等[7]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在沒有預(yù)防措施的肺癌切除術(shù)后患者中，VTE的發(fā)生率可能高達(dá)16.40%，這說明肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率是不容小覷的。TRINH等[8]在一項(xiàng)針對2 508 916例癌癥患者的大規(guī)?；仡櫺苑治鲋邪l(fā)現(xiàn)，所有癌癥患者中，術(shù)后合并VTE的患者病死率較未合并VTE的患者增加了5.3倍，而針對肺癌患者的分析中，病死率增加了8倍，考慮到日益增加的肺癌術(shù)后VTE發(fā)生率，肺癌患者的術(shù)后安全正面臨著巨大考驗(yàn)。

2.2 肺癌術(shù)后圍術(shù)期并發(fā)VTE的時間節(jié)點(diǎn) 值得引起重視的是，很多患者出現(xiàn)VTE的時間高峰是在出院后。 MERKOW等[9]對44 656例接受9種癌癥手術(shù)患者進(jìn)行回顧性分析，共有719例患者并發(fā)VTE，其中240例患者VTE發(fā)生在出院后。YANG等[10]針對1 001例肺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，每例患者均經(jīng)過病理檢查確診為原發(fā)性肺癌，VTE經(jīng)螺旋CT肺動脈造影(CTPA)、肺血管造影或彩色多普勒超聲檢查，共有53例(5.29%，53/1 001)接受肺癌手術(shù)患者確診為VTE，其中8例(15.09%，8/53)確診為PE，41例(77.36%，41/53)確診為VTE，另外4例患者同時合并PE及VTE。有研究發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后1、3、6、12、30個月這幾個時間節(jié)點(diǎn)發(fā)生VTE的概率分別為2.0%、3.0%、4.0%、5.0%及5.3%，認(rèn)為術(shù)后1個月是發(fā)生VTE的高峰期[10]，這與過往研究結(jié)論類似[9]。一項(xiàng)針對新發(fā)肺癌患者VTE發(fā)生情況的研究發(fā)現(xiàn)，約13.20%的患者發(fā)生了VTE，而在這些發(fā)生VTE的患者中，約有1/3的患者是在出院后出現(xiàn)了VTE[11]。既往一些研究證實(shí)，甚至有56%的肺癌患者VTE事件出現(xiàn)在出院后[12]。由此表明，肺癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的時間點(diǎn)可能較晚，很多患者出現(xiàn)并發(fā)癥的時候均處于出院狀態(tài)，如果沒有合適的VTE預(yù)防策略，這些患者可能面臨相當(dāng)大的風(fēng)險。

3 肺癌患者并發(fā)VTE的危險因素及高危人群篩查

3.1 肺癌患者并發(fā)VTE的危險因素 早在1856年就有學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識到VTE發(fā)生的三大要素：血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)皮損傷及靜脈血流淤滯。肺癌患者發(fā)生VTE的危險因素有許多，目前認(rèn)為肺癌患者VTE的發(fā)生與個體因素及疾病因素息息相關(guān)。有研究表明，化學(xué)治療、年齡、血小板計數(shù)升高、肥胖、合并慢性病、癌癥轉(zhuǎn)移、開放手術(shù)、腫瘤類型(腺癌)，以及D-二聚體、癌胚抗原水平升高、血紅蛋白水平降低，中性粒細(xì)胞升高，ALK基因重排等可使VTE的發(fā)生率明顯增加[13-18]。

3.2 肺癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的危險因素 CUI等[19]專門針對肺癌術(shù)后患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間延長、高齡、淋巴細(xì)胞計數(shù)增加及D-二聚體水平升高是肺癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的獨(dú)立危險因素。THOMAS等[20]對肺癌術(shù)后出院患者的VTE發(fā)生情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在共計14 308例患者中VTE發(fā)生率為1.64%(234/14 308)，其中有43.59%(102/234)的患者VTE事件發(fā)生在出院后，他們認(rèn)為，高齡、肥胖、全肺切除和手術(shù)時間延長是出院后發(fā)生VTE的獨(dú)立危險因素。LI 等[21]研究認(rèn)為，D-二聚體及年齡是術(shù)后并發(fā)VTE強(qiáng)有力的預(yù)測因子。

3.3 肺癌患者術(shù)后并發(fā)VTE的高危人群篩查 針對高危人群的識別至關(guān)重要，有助于早期采取針對性預(yù)防措施來避免VTE發(fā)生，臨床上主要采用Caprini量表、Khorana模型、Rogers量表。國內(nèi)胸外科領(lǐng)域應(yīng)用較為廣泛的是Caprini量表[22-24]。既往已經(jīng)有臨床試驗(yàn)證實(shí)Caprini量表在外科患者中的積極價值，但更多的研究是在婦科、胃腸外科、血管外科、骨科等學(xué)科方面的研究[25]，Caprini量表在胸外科應(yīng)用的研究相對于其他學(xué)科而言較少。HACHEY等[26]采用Caprini量表對232例肺癌術(shù)后患者進(jìn)行評估，危險分層分為低風(fēng)險(0～4分)、中風(fēng)險(5～8分)和高風(fēng)險(≥9分)。VTE事件(DVT、PE)的發(fā)生通過CTPA或靜脈彩超來識別。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后60 d內(nèi)有12例患者發(fā)生了VTE事件，其中4例(33.33%)患者血栓事件發(fā)生在出院后，6例為PE，1例患者因PE死亡[26]。VTE發(fā)病率隨著Caprini評分增加而增加，低、中和高風(fēng)險患者Caprini評分分別與0.0%、1.7%和10.3%的VTE發(fā)病率相關(guān)。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胸外科學(xué)者針對533例接受開胸手術(shù)的患者進(jìn)行術(shù)后VTE發(fā)生率回顧性分析研究顯示，所有患者均未進(jìn)行圍術(shù)期VTE預(yù)防，術(shù)前、術(shù)后均以彩色多普勒超聲檢查明確有無下肢靜脈血栓形成[27]，對于術(shù)后新發(fā)的DVT、典型的PE癥狀或Caprini評分≥9分的患者進(jìn)行肺動脈造影來明確有無PE形成，發(fā)現(xiàn)其總VTE發(fā)生率為8.44%(45/533)，當(dāng)使用Caprini評分標(biāo)準(zhǔn)時，低危組發(fā)生率為1.56%(3/192)，中危組發(fā)生率為11.95%(38/318)，高危組發(fā)生率為17.39%(4/23)，高危組發(fā)生率明顯高于低危組和中危組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，隨著危險因素數(shù)量增加，VTE發(fā)生率從1.20%增加至50.00%[26]。有臨床研究證實(shí)，改良Caprini量表在胸外科的應(yīng)用是切實(shí)可行的，其能夠?qū)Ψ伟┬g(shù)后患者發(fā)生VTE的風(fēng)險進(jìn)行危險分層，這對不同危險分層的患者制訂相應(yīng)的VTE預(yù)防策略有積極意義[27]。

4 肺癌術(shù)后圍術(shù)期VTE的預(yù)防

4.1 一般預(yù)防 主要是患者自身主動參與，包括術(shù)前戒煙戒酒、術(shù)前疾病健康教育、早期活動四肢、早期下床等預(yù)防措施，這對預(yù)防VTE形成是有益處的。

4.2 物理預(yù)防 目前主要采用間歇性下肢機(jī)械加壓及醫(yī)用彈力襪使用，被認(rèn)為能夠減低VTE的風(fēng)險[28]。

4.3 藥物預(yù)防 低分子肝素被認(rèn)為是圍術(shù)期較為安全、方便的預(yù)防VTE發(fā)生的抗凝藥物[29]，除此之外，還有口服抗凝藥物、維生素K拮抗劑、磺達(dá)肝癸鈉、普通肝素等[30]。

4.4 VTE預(yù)防方案的選擇 圍術(shù)期預(yù)防性使用抗凝藥物總體上是安全有效的，以往有非針對胸外科患者的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后延長血栓預(yù)防的時間是有益的[31]。BOTTARO 等[32]的一項(xiàng)薈萃分析提示，對于手術(shù)患者延長血栓預(yù)防時間有積極作用。蔡春花等[33]針對172例Caprini評分≥5分的肺癌患者進(jìn)行的預(yù)防性抗凝研究表明，預(yù)防性使用抗凝藥物是安全的，其中64例患者給予預(yù)防性低分子肝素鈣使用，預(yù)防性使用率為37.21%(64/172)。預(yù)防性使用藥物的患者無明顯大出血及肝腎功能損害等并發(fā)癥出現(xiàn)，其中有1例未接受預(yù)防性抗凝藥物的患者出現(xiàn)了癥狀性PE。對于延長預(yù)防性使用抗凝藥物時間的有效性也得到證實(shí)。STERBLING等[34]以Caprini量表針對302例肺癌及食管癌患者進(jìn)行研究，將64例患者列為干預(yù)組，住院期間予以普通肝素及物理方式預(yù)防VTE形成，出院后予以“低分子肝素”或“依諾肝素”預(yù)防VTE形成，以術(shù)后60 d內(nèi)出現(xiàn)有癥狀的VTE為研究終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)干預(yù)前和干預(yù)后隊(duì)列的總體VTE發(fā)生率分別為7.28%(22/302)和3.13%(2/64)。有研究表明，在Caprini量表實(shí)施后，對干預(yù)組進(jìn)行預(yù)防性抗凝，VTE發(fā)生率有下降趨勢[34]，這與之前的研究結(jié)論一致[31]，均認(rèn)可針對惡性腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生采用延長預(yù)防性使用抗凝藥物是有效的。當(dāng)然，這仍然需要胸外科醫(yī)生評估抗凝與出血之間的矛盾[35]。

肺癌患者圍術(shù)期VTE的預(yù)防策略相關(guān)指南已做出推薦。美國胸外醫(yī)師學(xué)會在第9版指南中建議：對于無出血風(fēng)險的VTE評分為中風(fēng)險的患者，采用低分子肝素、普通肝素或物理預(yù)防措施[36];對于無出血風(fēng)險的VTE評分為高風(fēng)險的患者，聯(lián)合應(yīng)用藥物及物理預(yù)防措施。國內(nèi)專家共識建議，對Caprini評分為0～4分的低?；颊?，推薦使用物理預(yù)防；對于評分≥5分的患者，推薦使用物理預(yù)防，若沒有抗凝藥物禁忌證，同時推薦使用抗凝藥物[3,37]。專家共識還建議，對高?；颊咄扑]在術(shù)前12 h就應(yīng)該預(yù)防性使用抗凝藥物，并且在術(shù)后12 h繼續(xù)給予藥物預(yù)防，且至少應(yīng)維持7 d；對于極高?；颊撸A(yù)防性使用的時間應(yīng)達(dá)到30 d 。

VTE是肺癌患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，是嚴(yán)重威脅患者生命安全的危險因素之一，大部分胸外科醫(yī)生對其均比較重視。需要認(rèn)識到肺癌術(shù)后VTE的發(fā)生率較高，通過Caprini量表可對患者進(jìn)行危險分層，從而可以對不同危險分層的患者制訂不同的預(yù)防策略，可有效預(yù)防癥狀性VTE發(fā)生，有效降低VTE的發(fā)生率和病死率，提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期。需要指出的是，肺癌術(shù)后出現(xiàn)VTE的高峰期可能在30 d左右[31]，對于延長預(yù)防性抗凝藥物的使用時間，還需要更多的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其安全性及有效性。