蜂蜜防治化療性口腔黏膜炎的研究進(jìn)展

方 穎，黃麗華，邵樂文

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

口腔黏膜炎是腫瘤患者放化療后最常見的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為口腔黏膜紅斑和疼痛的潰瘍性病變[1-2]?？谇火つぱ自诮邮芊派渲委煹念^頸癌患者中發(fā)生率高達(dá)100%；在接受大劑量化療的患者中發(fā)生率達(dá)80%；在接受常規(guī)化療的患者中發(fā)生率約為20%～40%[1,3]?？谇火つぱ卓梢鹜萄世щy、味覺改變、體質(zhì)量減輕和繼發(fā)性感染，這些并發(fā)癥可使治療復(fù)雜化，住院時(shí)間延長(zhǎng)，生活質(zhì)量下降[4]。為此，臨床上采用各種藥物治療放化療后的口腔黏膜炎，但目前尚沒有確定有效的治療方法，而且存在不同程度不良反應(yīng)。有研究表明蜂蜜在防治放化療性口腔黏膜炎、促進(jìn)創(chuàng)口愈合、減輕疼痛等方面有較好的效果和應(yīng)用價(jià)值[5-7]。鑒于此，筆者就蜂蜜防治化療性口腔黏膜炎的作用機(jī)制和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要綜述，以期為臨床護(hù)士和患者提供一種科學(xué)、便捷的方法，以更有效地預(yù)防和治療化療性口腔黏膜炎，保障患者化療順利進(jìn)行，提高其生存質(zhì)量。

1 蜂蜜對(duì)化療性口腔黏膜炎的作用機(jī)制

1.1 蜂蜜的生物學(xué)特性

口腔黏膜炎發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚。就化療而言，細(xì)胞毒性藥物通過DNA復(fù)制和修復(fù)受損、細(xì)胞周期阻滯、DNA損傷和細(xì)胞死亡，影響包括口、喉和咽部在內(nèi)的胃腸道所有快速分裂的上皮細(xì)胞。目前，關(guān)于口腔黏膜炎的發(fā)展及其防治策略有多種解釋模式[8]。在學(xué)術(shù)界得到廣泛認(rèn)可的是，按時(shí)間順序分5個(gè)階段解釋的發(fā)病機(jī)制，即起始期、損傷反應(yīng)期、信號(hào)放大期、潰瘍形成期和愈合期。開始時(shí)，放療和/或化療誘導(dǎo)細(xì)胞損傷和自由基的產(chǎn)生，導(dǎo)致基底上皮細(xì)胞死亡；然后是炎癥因子增加，細(xì)胞凋亡；多種途徑造成細(xì)胞損傷，導(dǎo)致組織變??；促炎細(xì)胞因子上調(diào)引起黏膜潰瘍，加速繼發(fā)感染；最后一個(gè)階段，上皮細(xì)胞增生，細(xì)胞和組織分化[3，9]。而蜂蜜具有的高糖特性賦予了蜂蜜吸濕性，容易脫水，阻止細(xì)菌和其他微生物，表現(xiàn)出抗菌性能。蜂蜜pH值為3.2～4.5，呈酸性，而細(xì)菌適宜生長(zhǎng)最佳pH值在7.2～7.4之間，因此蜂蜜在未稀釋時(shí)能夠抑制大多數(shù)細(xì)菌生長(zhǎng)[10]。蜂蜜具有的抗微生物特性，可能有利于防止繼發(fā)感染[11]。蜂蜜具有高滲透性，能使?jié)兯[減輕、促進(jìn)創(chuàng)面愈合，有較強(qiáng)的殺菌作用，有效縮短治愈時(shí)間。據(jù)報(bào)道，蜂蜜作為敷料可以有效促進(jìn)創(chuàng)口愈合[12]。創(chuàng)口愈合的效果被認(rèn)為主要是由低水平的過氧化氫的產(chǎn)生介導(dǎo)的，與稀釋蜂蜜相比，全效蜂蜜葡萄糖氧化酶活性較低，因此產(chǎn)生的過氧化氫水平也較低[13]，利于潰瘍愈合。

1.2 蜂蜜的中藥性能

從中醫(yī)學(xué)角度，化療性口腔黏膜炎可分為陰虛火旺型、濕熱內(nèi)盛型和脾胃虛弱型，需采取滋陰降火、清熱利濕化痰、健脾補(bǔ)氣的治法[14]?；熕幬餅榫退幎局?，使脾胃受損，耗氣傷陰、傷津，虛火上乘；或熱毒內(nèi)伏心營(yíng)，循經(jīng)上擾而發(fā)病[15]。《本草綱目》對(duì)蜂蜜的性能做了詳盡的說明：“清熱也，補(bǔ)中也，解毒也，潤(rùn)燥也，止痛也。生則性涼，故能清熱；熟則性溫，故能補(bǔ)中；甘而和平，能解毒；柔而濡澤，故能潤(rùn)燥。”指出蜂蜜能治療潰瘍、口部等疾病。

2 蜂蜜在化療性口腔黏膜炎防治中的應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 蜂蜜對(duì)化療性口腔黏膜炎的預(yù)防效果

Sedighi等[16]共納入48例7～16歲急性白血病患兒，對(duì)照一組采用常規(guī)護(hù)理，指導(dǎo)患兒化療期間保持牙周和口腔衛(wèi)生，高蛋白飲食、軟食，早晚用軟毛牙刷刷牙90 s；對(duì)照二組在對(duì)照一組的基礎(chǔ)上，早晨、餐后和睡前用60 mL等滲鹽水漱口30 s；實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照二組基礎(chǔ)上每日早晨、餐后和睡前用等滲鹽水漱口后，再用60 mL蜂蜜漱口30 s。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者口腔黏膜炎的發(fā)生率為0，對(duì)照二組發(fā)生率為25%，對(duì)照一組發(fā)生率為75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，而對(duì)照二組的口腔黏膜炎嚴(yán)重程度與對(duì)照一組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.569)。Khanjani等[5]的單盲臨床試驗(yàn)中，共納入53例18周歲以上首次接受化療的急性髓細(xì)胞白血病患者(排除M3)，隨機(jī)分為三組，對(duì)照一組患者僅接受常規(guī)預(yù)防黏膜炎的護(hù)理，包括口腔衛(wèi)生培訓(xùn)、遵醫(yī)囑服用氟康唑膠囊以預(yù)防真菌和細(xì)菌潰瘍及相應(yīng)護(hù)理；對(duì)照二組在對(duì)照一組的基礎(chǔ)上，每天刷牙2次，每次至少90 s，每天使用牙線1次，每天3次用60 mL的等滲鹽水漱口，持續(xù)30 s；實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照一組的基礎(chǔ)上，每餐前后和睡前使用蜂蜜漱口液，每次持續(xù)30 s，蜂蜜與水的比例為1∶20。研究表明，蜂蜜漱口液能有效預(yù)防口腔黏膜炎的發(fā)生，減輕口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度。倪高翔等[17]對(duì)120例使用5-氟尿嘧啶的結(jié)直腸癌化療患者進(jìn)行研究，對(duì)照組給予入院宣教、飲食指導(dǎo)、生活習(xí)慣指導(dǎo)、口腔護(hù)理、出院指導(dǎo)等常規(guī)護(hù)理；實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予口服純天然蜂蜜10 mL，在口腔中保持至少1 min后吞咽，每天4次。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者的口腔黏膜炎發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，在口腔黏膜炎患者中，實(shí)驗(yàn)組患者恢復(fù)時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.05)。方穎等[18]對(duì)98例接受化療的白血病或淋巴瘤患者進(jìn)行研究，對(duì)照組予常規(guī)口腔護(hù)理，每日晨起、三餐后、睡前予堿性漱口水漱口，每次10 mL，含漱1 min，保持口腔清潔，給予飲食指導(dǎo)等；實(shí)驗(yàn)組患者口腔黏膜表面給予涂抹蜂蜜，每6 h 1次。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者口腔黏膜炎的發(fā)生率為10.20%，對(duì)照組為28.57%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組開始發(fā)生口腔黏膜炎的時(shí)間和口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究中，蜂蜜在降低化療性口腔黏膜炎的發(fā)生率上有一致的結(jié)果，但在降低口腔黏膜炎嚴(yán)重程度上仍然存在爭(zhēng)議。各項(xiàng)研究中蜂蜜的產(chǎn)地、花蜜來源、成分等各不相同，蜂蜜的使用方法也存在差異，未來期待更多高質(zhì)量、大樣本的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證其效果。

2.2 蜂蜜對(duì)化療性口腔黏膜炎的治療效果

2.2.1單純蜂蜜治療

Singh等[6]對(duì)100例接受化療且患有口腔黏膜炎的患兒進(jìn)行觀察性盲法研究，對(duì)照組患兒采用常規(guī)的鎮(zhèn)痛和抗菌凝膠治療，實(shí)驗(yàn)組患兒給予蜂蜜局部應(yīng)用在口腔黏膜上，每天分別于8:00、12:00、16:00、20:00，涂抹1～2 mL蜂蜜，研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患兒口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，口腔黏膜炎干預(yù)時(shí)間少于對(duì)照組。Bulut等[19]共納入83例接受放化療的白血病或淋巴瘤患兒，對(duì)照組給予常規(guī)口腔護(hù)理，實(shí)驗(yàn)組患兒口腔黏膜炎發(fā)生后使用蜂蜜進(jìn)行口腔護(hù)理，方法為在患兒整個(gè)口腔涂上蜂蜜，每天4次，每6 h 1次，使用21 d。研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患兒口腔黏膜炎的嚴(yán)重程度和恢復(fù)期低于對(duì)照組，但該研究缺乏隨機(jī)化。Friend等[20]對(duì)11個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，找到4篇關(guān)于探索蜂蜜用于治療兒科腫瘤患兒化療相關(guān)黏膜炎的論文(C級(jí))，證明蜂蜜在預(yù)防和治療兒科腫瘤患兒的口腔黏膜炎上是一種有效的措施。Yang等[21]通過Meta分析，評(píng)估蜂蜜治療化療/放療引起的中重度口腔黏膜炎的效果，共納入17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 265例患者，結(jié)果顯示，蜂蜜治療組提高了化療/放療誘導(dǎo)的中重度口腔黏膜炎的治療效果。關(guān)于蜂蜜治療化療引起的口腔黏膜炎的效果研究國(guó)內(nèi)相對(duì)較少，國(guó)外相關(guān)研究雖然取得了較好的結(jié)果，但研究設(shè)計(jì)存在一定的不足之處，且研究對(duì)象主要集中在兒童患者，因此，蜂蜜治療成年患者化療引起的口腔黏膜炎的效果需要開展更多高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)性研究來進(jìn)一步探討，使之成為臨床決策可靠的證據(jù)。

2.2.2蜂蜜混合物治療

Abdulrhman等[22]對(duì)90例急性淋巴細(xì)胞白血病合并2級(jí)和3級(jí)口腔黏膜炎患兒進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)蜂蜜及蜂蜜、橄欖油、蜂膠提取物和蜂蠟的混合物外用治療口腔黏膜炎的效果，結(jié)果顯示，蜂蜜組2級(jí)口腔黏膜炎的恢復(fù)時(shí)間顯著減少(P<0.05)；在3級(jí)口腔黏膜炎中，蜂蜜組和混合物組的恢復(fù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.61)，但與對(duì)照組相比，蜂蜜組或混合物組的愈合更快(P<0.01)。在兩種級(jí)別的口腔黏膜炎中，蜂蜜組產(chǎn)生的愈合速度都比混合物組或?qū)φ战M快(P<0.05)。研究表明，蜂蜜對(duì)2級(jí)、3級(jí)化療誘導(dǎo)的口腔黏膜炎患者愈合更快，建議在未來針對(duì)化療誘導(dǎo)的口腔黏膜炎的治療試驗(yàn)中使用蜂蜜。Raeessi等[23]對(duì)75例受試者進(jìn)行雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)，比較蜂蜜加咖啡、蜂蜜、局部類固醇三種方案對(duì)化療性口腔黏膜炎的治療效果。結(jié)果顯示，3種治療方案均可減輕病灶的嚴(yán)重程度(P<0.05)，蜂蜜加咖啡組減輕程度最佳，蜂蜜組和類固醇組分列二、三名。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，蜂蜜與咖啡聯(lián)合療法作為一種輔助治療，可使口腔黏膜炎在短時(shí)間內(nèi)被成功治療。王曉萍等[24]的研究表明，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、蒙脫石散和蜂蜜的混合糊狀物治療化療患者口腔潰瘍較單用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或蒙脫石散，療效更優(yōu)。鄭肖芬等[25]的研究表明，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、蒙脫石散和蜂蜜聯(lián)合應(yīng)用，治療左旋門冬酰胺酶化療后引起的口腔潰瘍，療效較佳。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究顯示一些蜂蜜混合物對(duì)化療引起的口腔黏膜炎也有較好的效果，也是一種候選干預(yù)方法，但其制作上相對(duì)蜂蜜復(fù)雜。除了對(duì)預(yù)防和治療口腔黏膜炎的療效進(jìn)行分析外，值得注意的是，蜂蜜混合物可能含有許多藥理活性分子的物質(zhì)，有可能干擾化療，導(dǎo)致化療的療效受損，基本治療的有效性是否受到損害，這也應(yīng)該是未來研究的問題。

3 結(jié)語

基于當(dāng)前研究進(jìn)展，蜂蜜在預(yù)防和治療化療所致的口腔黏膜炎上具有一定的應(yīng)用價(jià)值，但國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果有部分相互矛盾或存在不足之處，未來需開展更多大樣本的隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步深入探討，以期為臨床護(hù)士和患者提供一種科學(xué)方便有效的方法，減輕患者痛苦，提高其生存質(zhì)量。