糖皮質(zhì)激素輔助治療結(jié)核性腦膜炎研究進(jìn)展

白真臻 綜述，曾可斌 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,重慶400016

結(jié)核性腦膜炎(TBM)是肺外結(jié)核最嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，好發(fā)于兒童和獲得性免疫缺陷者，即使在正確使用抗結(jié)核藥物的情況下，其病死率仍高達(dá)24.7%，幸存者遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)為50.9%[1]。1932年有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，將結(jié)核分枝桿菌死菌接種到經(jīng)結(jié)核菌素致敏的家兔體內(nèi)后，可引起腦膜炎甚至導(dǎo)致死亡，提示TBM組織損傷可能是由機(jī)體炎性反應(yīng)失調(diào)引起。糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，常用于控制各種情況下的炎性反應(yīng)。1969年報(bào)道了第1個(gè)糖皮質(zhì)激素治療TBM的試驗(yàn)，證實(shí)了糖皮質(zhì)激素在TBM治療中的臨床益處[2]，但其具體機(jī)制仍不清楚，本文綜述相關(guān)研究進(jìn)展。

1 糖皮質(zhì)激素在TBM中的作用機(jī)制

1.1糖皮質(zhì)激素的抗炎作用 機(jī)體對(duì)結(jié)核分枝桿菌失調(diào)的免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的炎癥是TBM的重要發(fā)病機(jī)制，糖皮質(zhì)激素主要通過其抗炎作用達(dá)到治療效果。糖皮質(zhì)激素與受體結(jié)合形成復(fù)合體進(jìn)入細(xì)胞核，激活的糖皮質(zhì)激素-受體復(fù)合體可以與關(guān)鍵的促炎轉(zhuǎn)錄因子如激活蛋白-1(AP-1)、核因子-κB(NF-κB)結(jié)合并使其失活，或者通過GC反應(yīng)元件，上調(diào)細(xì)胞因子抑制蛋白的表達(dá)，縮短細(xì)胞因子mRNA半衰期來調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，減少炎癥相關(guān)蛋白的合成，從而發(fā)揮抗炎作用。炎性滲出物的減少保護(hù)了神經(jīng)和血管，從而降低腦梗死和腦積水發(fā)生率，使得腦組織血供及顱內(nèi)壓得以改善[3]。

盡管細(xì)胞因子可以介導(dǎo)炎癥，但不會(huì)直接引起組織損傷，目前比較重要的損傷介質(zhì)主要有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、細(xì)胞黏附分子(ICAM)和血管黏附分子(VCAMs)，它們介導(dǎo)炎性介質(zhì)流入和血管相關(guān)炎癥，破壞血腦屏障。既往研究提示，糖皮質(zhì)激素可使腦脊液中MMP-9水平明顯降低，從而有效抑制中性粒細(xì)胞聚集，阻斷組織損傷的發(fā)生[4-5]。同樣也有研究表明，糖皮質(zhì)激素能夠降低VEGF水平，且糖皮質(zhì)激素能通過抑制線粒體來源的活性氧，減少炎癥-質(zhì)粒的激活，減少活性氧和丙二醛水平升高介導(dǎo)的組織損傷[6]。

近年來，關(guān)于白三烯A4水解酶(LTA4H)基因啟動(dòng)子rs17525495位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性影響TBM患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的研究逐漸增多。LTA4H基因分型影響促炎性白細(xì)胞三烯B4和免疫抑制性脂蛋白A4之間的平衡，主要通過腫瘤壞死因子-α(TNF-α)來調(diào)控免疫反應(yīng)強(qiáng)度。TOBIN等[7]發(fā)現(xiàn)在斑馬魚中，LTA4H基因啟動(dòng)子多態(tài)性與TBM的治療反應(yīng)有關(guān)，并提出新的TBM發(fā)病假說，即對(duì)結(jié)核分枝桿菌過強(qiáng)或者過弱的免疫反應(yīng)都會(huì)導(dǎo)致TBM，而LTA4H基因啟動(dòng)子多態(tài)性可能在TBM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并可能提示患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)性。

1.2糖皮質(zhì)激素可減少抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)，提高治療依從性 糖皮質(zhì)激素可能通過減少抗結(jié)核藥物引起的肝損傷的發(fā)生來改善TBM患者的預(yù)后。據(jù)報(bào)道，藥物性肝損傷(DILI)是抗結(jié)核化療中最常見的嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，利福平、異煙肼和吡嗪酰胺都具有肝臟毒性，約10%的人類免疫缺陷病毒(HIV)陰性患者會(huì)發(fā)生輕重不一的肝損傷，而在HIV陽性患者中，藥物性肝損傷可能更為常見，可達(dá)20%[8]。嚴(yán)重的肝損傷常導(dǎo)致抗結(jié)核方案中斷或改變，而抗結(jié)核治療中斷或改變是TBM患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。細(xì)胞應(yīng)激、細(xì)胞死亡、適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活和耐受失敗是DILI的重要機(jī)制之一，故糖皮質(zhì)激素經(jīng)常作為DILI患者的經(jīng)驗(yàn)性用藥[9]。T?R?K等[10]統(tǒng)計(jì)了545例TBM患者，安慰劑組發(fā)生不良事件的比例明顯多于地塞米松組(P=0.02),8例重型肝炎(1例死亡)均發(fā)生在安慰劑組，地塞米松組無1例發(fā)生。因此，地塞米松可能通過減少嚴(yán)重藥物不良事件的發(fā)生率等，進(jìn)而提高抗結(jié)核藥物治療的耐受性和依從性來改善TBM患者的預(yù)后。

1.3糖皮質(zhì)激素可能作為替代治療 TBM患者存在絕對(duì)或相對(duì)的皮質(zhì)醇不足，應(yīng)用利福平抗結(jié)核治療也會(huì)降低糖皮質(zhì)激素的作用，故糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于TBM可能可以作為皮質(zhì)醇替代治療而發(fā)揮作用。神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的代謝異常在TBM中很常見，據(jù)統(tǒng)計(jì)，13.3%的患者組織腦垂體異常，42.7%的患者有相對(duì)或絕對(duì)皮質(zhì)醇不足，這可能是由于TBM導(dǎo)致的顱底炎性物質(zhì)滲出影響圍繞垂體、垂體柄和下丘腦的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，引發(fā)了一系列代謝異常。結(jié)核化療方案常用藥物利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素代謝，減弱其作用。MAHALE等[11]對(duì)TBM患者、無菌性腦膜炎患者及健康者的腦脊液皮質(zhì)醇水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)TBM患者皮質(zhì)醇水平明顯低于無菌性腦膜炎患者及健康者，提示TBM患者存在皮質(zhì)醇水平降低的情況，但是相關(guān)文獻(xiàn)還鮮見報(bào)道。

2 糖皮質(zhì)激素治療TBM的應(yīng)用

2.1應(yīng)用于HIV陰性的TBM患者 PRASAD等[12]系統(tǒng)回顧糖皮質(zhì)激素輔助治療TBM的臨床試驗(yàn)，納入9項(xiàng)試驗(yàn)研究，共計(jì)1 337例患者，發(fā)現(xiàn)隨訪3～18個(gè)月，糖皮質(zhì)激素減少了近1/4患者的死亡(RR=0.75，95%CI=0.65～0.87)，提出糖皮質(zhì)激素可增加HIV陰性的TBM患者生存期，但無法降低幸存者遺留的神經(jīng)功能障礙的發(fā)生率?；谝陨涎芯浚槍?duì)HIV陰性TBM患者，大部分臨床指南推薦在抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上輔助糖皮質(zhì)激素治療TBM[13-14]。但是THUONG等[15]對(duì)越南545例TBM患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，雖然地塞米松組的兩年生存率高于安慰劑組(P=0.07)，但兩組的5年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.51)，且兩組5年后殘疾狀況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.32)。

2.2應(yīng)用于HIV陽性的TBM患者 合并HIV感染是否增加了發(fā)生TBM的風(fēng)險(xiǎn)，以及HIV感染對(duì)TBM臨床表現(xiàn)的影響一直存在爭(zhēng)議，但已有研究證實(shí)合并HIV感染是腦膜炎預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。THWAITES等[17]納入了545例TBM患者，其中98例為HIV陽性，合并HIV感染的患者中，地塞米松組病死率較對(duì)照組低。

HIV陽性的TBM患者接受抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)后可能會(huì)造成嚴(yán)重的矛盾反應(yīng)，出現(xiàn)免疫重建炎癥綜合征(IRIS)，與結(jié)核相關(guān)的免疫重建炎癥綜合征稱之為TB-IRIS，表現(xiàn)為癥狀的復(fù)發(fā)和惡化，發(fā)病率為18%，發(fā)病機(jī)制尚不明了[18]。MEINTJES等[19]對(duì)接受抗結(jié)核治療的南非HIV陽性成人結(jié)核病患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，潑尼松組39例(32.5%)和安慰劑組56例(46.7%)診斷出TB-IRIS，由此認(rèn)為潑尼松可以降低TB-IRIS的發(fā)生率。目前，關(guān)于TBM合并HIV感染的成人腦膜炎患者是否能從糖皮質(zhì)激素治療中獲益的臨床研究仍在進(jìn)行中[20]。

2.3LTA4H基因多態(tài)性對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)的影響 THUONG等[15]對(duì)764例成人TBM患者進(jìn)行LTA4H基因分型研究，發(fā)現(xiàn)LTA4H基因分型與TBM患者炎癥細(xì)胞募集、預(yù)后及對(duì)糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)有關(guān)；糖皮質(zhì)激素對(duì)TT基因型患者的治療有積極作用，而對(duì)于CC基因型和CT基因型患者可能無效甚至有害。然而VAN LAARHOVEN等[18]對(duì)印度尼西亞427例HIV陰性的TBM患者進(jìn)行了LTA4H基因啟動(dòng)子多態(tài)性檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)LTA4H基因分型與病死率存在關(guān)聯(lián)(P=0.915)。WHITWORTH等[21]使用貝葉斯統(tǒng)計(jì)重新分析了上述幾項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)，結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素治療對(duì)具有高炎癥表型基因的人效果最好，然而，無論遺傳背景如何，如果患者在接受治療前病情嚴(yán)重，糖皮質(zhì)激素幾乎是無效的，而研究中不同人群的基因頻率及疾病嚴(yán)重程度差異可能導(dǎo)致了最終結(jié)果的差異?？傊琇TA4H基因分型是否能夠預(yù)測(cè)成人TBM患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)仍不確定，相關(guān)的研究仍在進(jìn)行[22]。

3 糖皮質(zhì)激素治療TBM的關(guān)鍵因素

3.1糖皮質(zhì)激素治療TBM的用藥方案 關(guān)于糖皮質(zhì)激素輔助治療TBM的最佳藥物種類、劑量、療程、給藥時(shí)機(jī)、給藥途徑方面的研究很少。有研究對(duì)比了地塞米松和甲基強(qiáng)的松龍輔助治療TBM患者的療效，但未發(fā)現(xiàn)地塞米松和甲基強(qiáng)的松龍之間的優(yōu)劣[23]。美國傳染病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南建議TBM患者使用地塞米松或強(qiáng)的松龍治療，在6～8周內(nèi)逐漸減量，但對(duì)藥物劑量未做推薦[17]。英國感染學(xué)會(huì)推薦所有TBM患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，采用降階梯療法，14歲以上的患者給予地塞米松0.4 mg/(kg·d)，在6～8周內(nèi)逐漸減量[14]。PALIWAL等[24]在一項(xiàng)回顧性研究中采用了新的給藥方案,即在靜脈注射糖皮質(zhì)激素病情持續(xù)改善48 h后,改為口服給藥,若改用口服給藥后病情惡化則重新開始靜脈注射。該方法與指南推薦方案[15]相比較,再入院率、病死率和手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率相似,但靜脈注射類固醇的天數(shù)和住院天數(shù)縮短。而基底滲出物和結(jié)核瘤的存在可能有利于早期從靜脈注射轉(zhuǎn)向口服，但較高的改良Rankin量表(mRS評(píng)分)則相反。

3.2糖皮質(zhì)激素與其他藥物的相互作用 糖皮質(zhì)激素與其他藥物之間的相互作用也不容忽視。利福平是細(xì)胞色素P450誘導(dǎo)劑，可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素代謝，減弱其作用。有報(bào)道顯示，利福平可使?jié)娔崴升埖难獫{清除率提高45%，并使血漿濃度時(shí)間曲線下面積減少66%。當(dāng)利福平和潑尼松龍聯(lián)合使用時(shí)，潑尼松龍的療效可能會(huì)大大降低[25]。該研究表明，大劑量靜脈注射利福平可能改善TBM的療效，而大劑量利福平與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用時(shí)糖皮質(zhì)激素的劑量還需要進(jìn)一步研究確定。

3.3糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)主要有血糖升高、胃腸道出血、高血壓、骨質(zhì)疏松等。部分臨床試驗(yàn)報(bào)道了糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良事件，但報(bào)道的結(jié)果并不完全一致[26-27]。有研究表明，服用糖皮質(zhì)激素治療組與對(duì)照組發(fā)生的不良事件數(shù)量相似，但皮質(zhì)醇相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加，如高血糖、液體潴留、高血壓[26]。而MAYOSI等[27]發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素治療組和對(duì)照組之間的不良事件發(fā)生率無明顯差異，但與類固醇相關(guān)的不良反應(yīng)，包括胃腸紊亂、足部或面部腫脹和高血糖等的發(fā)生明顯增加。

4 小結(jié)與展望

目前研究提示糖皮質(zhì)激素可以降低早期顱內(nèi)炎性反應(yīng)，預(yù)防腦積水、腦梗死和結(jié)核瘤的形成，降低TB-IRIS的發(fā)生率，還可以通過降低DILI的風(fēng)險(xiǎn)，減少肝損傷導(dǎo)致的抗結(jié)核治療中斷或改變，從而改善TBM的預(yù)后。了解糖皮質(zhì)激素在TBM中的作用機(jī)制可能會(huì)有助于找到更有效的治療策略和新的替代藥物。而糖皮質(zhì)激素是否對(duì)合并HIV感染或LTA4H基因分型為CT基因型和CC基因型的TBM患者有積極作用還不清楚，需要后續(xù)研究進(jìn)一步分析，以此指導(dǎo)更精確的宿主定向治療。另外，糖皮質(zhì)激素的最佳用藥方案還需更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。