正邪論之風濕痰瘀對免疫穩(wěn)態(tài)的影響

廖 焰 徐浩東 劉瑞華 吳亨博 周新堯 何 菁 唐曉頗 姜 泉

1.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院風濕病科，北京 100053；3.北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科，北京 100044

免疫穩(wěn)態(tài)是指免疫系統(tǒng)中的細胞組成、免疫細胞間相互關系、細胞及細胞因子間的相互作用共同維持免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)的相對穩(wěn)定[1]。若免疫穩(wěn)態(tài)出現(xiàn)失衡，如免疫細胞代謝異常、免疫調(diào)節(jié)因子異常等，可導致多種風濕免疫病發(fā)生[2-4]?，F(xiàn)代研究表明，中醫(yī)具有多靶點、整體調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)作用，在風濕病治療中具有獨特地位和優(yōu)勢[5-7]。正邪理論為中醫(yī)核心理論之一，其對人體病理生理功能的認識與現(xiàn)代醫(yī)學對人體免疫系統(tǒng)認知，具有頗多相通之處?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！薄罢龤狻笔侨梭w維持自身正常功能活動、抵御外邪侵害的能力，與現(xiàn)代醫(yī)學免疫系統(tǒng)中免疫防御、免疫監(jiān)視功能高度相似?！靶皻狻笨珊喎Q“邪”，與“正氣”相對，是引起機體發(fā)病的外在或內(nèi)在因素，如六淫邪氣“風、寒、暑、濕、燥、火”與疫癘之氣可外感人體致病，而內(nèi)風、內(nèi)寒、內(nèi)濕及瘀血、痰飲等可由內(nèi)而生致病。內(nèi)外邪氣中濕邪和風邪與免疫失衡、風濕疾病的發(fā)生最為相關，痰瘀為風濕免疫疾病最常見的病理產(chǎn)物。深入探討正邪理論與免疫穩(wěn)態(tài)之間相互關系及相關科研證據(jù)，可對應用中醫(yī)理論治療風濕免疫病產(chǎn)生啟迪，進一步提高中醫(yī)調(diào)節(jié)免疫失衡、治療風濕病的臨床效果。

1 免疫防御、監(jiān)視功能體現(xiàn)“正氣”功能

中醫(yī)“正氣”的功能與現(xiàn)代醫(yī)學免疫系統(tǒng)的功能相似?！罢龤狻卑瑺I、衛(wèi)、氣、血、精、神、津、液及臟腑、經(jīng)絡功能活動，是人體維持正常功能活動、適應外界環(huán)境及抵抗外邪、自我修復的一種能力[8]?，F(xiàn)代免疫學認為，免疫系統(tǒng)具有免疫防御（抵抗病原生物入侵）、免疫自穩(wěn)（清除損傷、衰老和死亡細胞，維持機體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定）及免疫監(jiān)視（識別清除畸變或突變細胞）功能。兩者均有維持人體正常功能活動、抵抗外邪的能力。

《素問·風論》曰：“風氣與太陽俱入，行諸脈俞，散于分肉之間，與衛(wèi)氣相干?！薄鹅`樞·水脹》曰：“寒氣客于腸外，與衛(wèi)氣相搏。”衛(wèi)氣可與六淫邪氣相互作用，抵抗其入侵，這與現(xiàn)代醫(yī)學中“免疫防御”抵抗病原生物入侵功能相似?！夺t(yī)宗必讀》云：“積之成者，正氣不足，而后邪氣踞之。”強調(diào)了“積病”的產(chǎn)生是因正氣不足，與現(xiàn)代醫(yī)學中“免疫監(jiān)視”功能低下可導致腫瘤發(fā)生的理論相似。因此現(xiàn)代醫(yī)學中免疫防御、監(jiān)視功能可體現(xiàn)人體正氣功能。

2 病原體外感及免疫失衡均為“邪”

中醫(yī)“邪氣”包含導致機體功能紊亂的內(nèi)外因素。現(xiàn)代免疫學研究表明，不僅致病細菌病毒等病原體可通過外感人體致病，因其導致的免疫失衡亦可成為病因，如：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，EB 病毒和人巨細胞病毒的感染參與其病情活動，抗病毒感染治療可提高系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床癥狀緩解率[9]，而患者體內(nèi)CD4+T 細胞受到刺激異常活化后，可誘導異常細胞因子分泌，誘導細胞平衡失調(diào)，如輔助T 細胞（helper T cell，Th）和調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cell，Treg）Th1/Th2、Th17/Treg 的細胞平衡失調(diào)，從而促進炎癥反應，使疾病持續(xù)惡化[10]。因此，免疫系統(tǒng)“失衡為邪、平衡為正”，這種“邪”并不僅來源于細菌病毒本身，由其帶來的免疫失衡更是致病之“邪”，而中醫(yī)治療免疫疾病，不僅針對病原微生物本身，更是調(diào)整疾病的整體失衡狀態(tài)。

中醫(yī)認為不同“邪氣”可引起不同病機，從而出現(xiàn)不同的中醫(yī)證候，而這種不同的證候亦體現(xiàn)在現(xiàn)代免疫生物標志中。風濕免疫病的中醫(yī)證候與基因表達水平、蛋白質(zhì)表達、代謝產(chǎn)物及炎癥信號通路密切相關[11]，如熱證類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）患者上調(diào)的潛在生物標志物為3-氧-丙酸、L-脯氨酸、尿素等6 種，寒證RA 患者則為L-亮氨酸[12]；中藥復方湯劑則可通過下調(diào)機體腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-17 等炎癥因子水平，控制RA 病情活動[13]。

3 濕、風、痰、瘀與風濕免疫疾病聯(lián)系緊密

無論是外感還是內(nèi)生的邪氣中，濕邪與風邪均與風濕疾病的發(fā)生最為相關；而痰、瘀則為風濕免疫疾病關鍵病理產(chǎn)物，病程日久可致痰瘀內(nèi)生，痰瘀內(nèi)停又可進一步導致免疫失衡，使疾病愈發(fā)遷延難愈。風濕免疫病屬“痹”范疇，《臨證指南醫(yī)案》中寫道：“風寒濕三氣合而為痹，然經(jīng)年累月，外邪留著，氣血皆傷，其化為敗瘀凝痰，混處經(jīng)絡?！庇纱丝梢姡瑵?、風、痰、瘀與風濕免疫疾病關系最為密切。

3.1 濕邪與炎癥程度相關，中西醫(yī)“異病同治”一致體現(xiàn)在風濕免疫病領域

濕邪具有重著、黏滯的特點，容易遏傷陽氣、阻礙氣機，是免疫失衡、風濕病發(fā)生的重要因素。風濕病患者多有關節(jié)腫痛或沉重、屈伸不利等癥狀特點，同時病程多長，病情纏綿難愈，臨床上運用祛濕法治療風濕病具有較好效果[14]。多項研究表明，濕邪與風濕病炎癥程度相關，濕邪痹阻可使患者體內(nèi)炎癥程度提高。RA 濕熱痹阻證及寒濕痹阻證患者滑膜厚度最大，滑膜血流信號分級最高，肌腱炎/腱鞘炎發(fā)生率及腱鞘炎超聲評分更高[15-16]。濕邪還與患者血液內(nèi)免疫球蛋白M、CD4+、CD4+/CD8+水平相關[17]。本課題組研究顯示，濕熱是活動期RA 的主要病機特點之一[18]，采用清熱利濕、活血通絡方劑可有效改善RA 活動期病情，安全性高[19]。此外濕又有寒熱之分，與寒濕痹阻證比較，濕熱痹阻證RA 的紅細胞沉降率、C 反應蛋白、血小板水平較高，關節(jié)腫脹數(shù)更多，健康評估問卷評分更高[20-21]。動物研究表明，濕邪影響動物細胞免疫及體液免疫功能、腸道菌群平衡及能量代謝水平，且外濕能顯著升高動物體內(nèi)白介素-2 和白介素-8 水平，介導炎癥反應發(fā)生[22-23]。

中醫(yī)“異病同治”也與現(xiàn)代醫(yī)學的用藥思路相一致。中醫(yī)治則方面，RA[24]、強直性脊柱炎[25]、干燥綜合征[26]、白塞病[27]等風濕免疫疾病均可從濕論治；中藥用藥上，四妙丸可用于治療RA[28]、強直性脊柱炎[29]，獨活寄生湯可用于治療RA 與骨關節(jié)炎[30]等?，F(xiàn)代醫(yī)學用藥方面，“甲氨蝶呤+小劑量糖皮質(zhì)激素”可治療RA、輕中度系統(tǒng)性紅斑狼瘡、輕中度血管炎；“環(huán)磷酰胺+糖皮質(zhì)激素”可治療重度血管炎、重度系統(tǒng)性紅斑狼瘡；抗TNF-α 可治療強直性脊柱炎、RA[31]；Janus 激酶抑制劑可用于銀屑病[32]、RA[33]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡[34]的治療。

3.2 風邪與TNF-α、白介素-6、白介素-1β 關系密切

《素問·風論篇》云：“故風者，百病之長也，其變化，乃為他病，無常方，然致有風氣也?！憋L邪可為其他邪氣先導，有致病廣泛、變化多端的特點，與炎癥細胞因子可介導多種疾病、作用系統(tǒng)廣泛等特點相似。風邪與血清中TNF-α、白介素-6、白介素-1β 關系最為密切，外感風邪可使這些細胞因子水平升高[35]。在RA中，白介素-1 是炎癥反應與組織損傷主要介質(zhì)之一，TNF-α 在發(fā)病機制中居中心地位，祛風藥可降低兩者含量從而治療RA[36-38]。

3.3 痰瘀與風濕免疫病病程、疾病活動度有關

痰為水濕代謝異常，水液停聚局部而形成；瘀則為血液運行不暢，血停成瘀，或由離經(jīng)之血形成。痰與瘀的本質(zhì)都是臟腑功能失調(diào)，津、液、血代謝紊亂而形成的病理產(chǎn)物，是風濕免疫病發(fā)病的重要病機過程之一。因痰、瘀病理產(chǎn)物形成需要時間，故痰瘀痹阻證風濕免疫病病程相對較長、疾病活動度偏高，如在RA中，痰瘀痹阻證組與非痰瘀痹阻證組比較，病程更長，高疾病活動度及伴有關節(jié)外病變例數(shù)更多[39]；在痛風中，痰瘀痹阻型患者病程最長，最易形成關節(jié)畸形及痛風石[40]；血瘀證干燥綜合征患者報告指數(shù)及干燥綜合征疾病活動指數(shù)≥5 的概率分別為非血瘀證患者的2.728 倍和3.968 倍[41-44]。臨床研究表明，化痰祛瘀之方可改善RA 患者癥狀，并減輕炎癥反應及凝血功能障礙，降低白介素-33、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、中性粒細胞巨噬細胞集落刺激因子水平[45]。

4 小結

中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學在免疫穩(wěn)態(tài)和風濕免疫病的認識上有相似之處?！罢龤狻钡钟庑?、維持機體正常功能與免疫防御、免疫監(jiān)視功能相似；“邪氣”代表的引起機體功能失衡的外在、內(nèi)部因素與免疫學中病原體致病、免疫失衡致病相對應；風、濕、痰、瘀在風濕免疫病的發(fā)生及發(fā)展中十分重要，與疾病炎癥程度、細胞因子、病程長短、病情活動程度密切相關。

中醫(yī)理論傳承、發(fā)展千年，古老的中醫(yī)智慧對現(xiàn)代醫(yī)學仍有很強的指導意義。中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學許多理論相通，現(xiàn)代醫(yī)學在基因、細胞因子、信號通路、細胞亞型等方面的研究進展是對中醫(yī)理念的現(xiàn)代詮釋。除此之外，中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學的關系還像陰與陽，《素問·陰陽應象大論》云：“陽在外，陰之使也；陰在內(nèi)，陽之守也?！鄙钊胩接懼嗅t(yī)與免疫穩(wěn)態(tài)的關系，既是用科學語言闡釋中醫(yī)核心理論的內(nèi)涵和外延，又是對充滿活力的中醫(yī)智慧不斷探索現(xiàn)代免疫相關疾病的研究和臨床產(chǎn)生深遠啟迪。