小腦對吞咽神經(jīng)調(diào)控機制的研究進展

白 林 李曉寧

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院針灸科，黑龍江哈爾濱 150001

吞咽是通過激活多條神經(jīng)回路來完成的，并非一項層次分明的等級投射任務(wù)。所有與吞咽相關(guān)的大腦區(qū)域通過形成多條回路來完成吞咽動作，各條吞咽回路平行運行并相互作用。小腦就是其中的一個回路，是吞咽的前反饋中心，協(xié)調(diào)大腦皮層和腦干對口腔及咽部肌肉的控制[1]。在信息處理方面，小腦調(diào)節(jié)皮質(zhì)信號，執(zhí)行皮質(zhì)命令，保證肌肉活動準確、流暢和協(xié)調(diào)[2]。在自愿吞咽時，小腦表現(xiàn)出與初級運動皮質(zhì)、額下回、基底神經(jīng)節(jié)和丘腦的功能性連通。關(guān)于小腦系統(tǒng)的發(fā)育起源及動物研究都驗證了小腦皮質(zhì)通路的存在，間接證實了小腦參與吞咽的神經(jīng)生理控制，與吞咽相關(guān)中樞存在解剖相關(guān)性。此外，口咽吞咽困難和小腦之間還存在病理聯(lián)系，與小腦損傷有關(guān)的疾病常有吞咽困難的表現(xiàn)。刺激小腦可興奮吞咽皮質(zhì)區(qū)域，引發(fā)咽部運動。本文將考察小腦在吞咽過程中的神經(jīng)生理學(xué)作用，以及與吞咽的病理學(xué)相關(guān)性。

1 小腦與吞咽的神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)

1.1 吞咽與中樞神經(jīng)控制

吞咽的過程很復(fù)雜，涉及面部、咽部和食管的許多肌肉，吞咽中樞主要分布在腦干、大腦皮層和小腦，除此之外其他皮質(zhì)下區(qū)域包括丘腦、基底神經(jīng)節(jié)、島葉皮質(zhì)、扣帶回也參與吞咽控制。皮層吞咽中樞是不對稱的，存在“優(yōu)勢”皮質(zhì)運動中心[3]。

來自咽部的感覺信息傳入孤束核到達丘腦，然后丘腦將信息投射到頂葉皮層，產(chǎn)生吞咽信號，最后由代表口咽部運動和感覺的高級皮層中心向延髓吞咽中樞發(fā)出吞咽調(diào)節(jié)指令[4]，產(chǎn)生吞咽動作完成吞咽。

1.2 小腦-皮質(zhì)通路的神經(jīng)解剖聯(lián)系

小腦中某些神經(jīng)元本身直接與運動皮質(zhì)相連，也通過上、中、下小腦腳與腦干相連，形成皮質(zhì)-橄欖小腦束、網(wǎng)狀小腦束、橋小腦束，共同組成小腦-皮質(zhì)通路，參與運動啟動[5]。在小腦-皮質(zhì)通路中，沖動要么通過對側(cè)延髓下橄欖復(fù)合體的“攀爬纖維”達到小腦，要么通過腦橋網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和橋核的苔蘚纖維傳到小腦。

在小腦-皮質(zhì)通路中，一方面皮質(zhì)中的錐體神經(jīng)元與齒狀核連接并交流，當(dāng)受到刺激時，這些神經(jīng)元在交叉終止于對側(cè)運動皮質(zhì)半球之前與丘腦交流[6]。另一方面來自補充運動區(qū)、運動前區(qū)、中央前回、中央后回和頂葉皮質(zhì)的軸突形成一個巨大的投射纖維投射到橋腦，通過橋核-小腦通路將信息傳遞到小腦，隨后小腦在運動方向、時間和力量等方面對這些信息進行調(diào)節(jié)，并通過丘腦將其發(fā)送回運動皮質(zhì)。

電刺激小腦皮質(zhì)會抑制或興奮大腦皮層活動，證實小腦皮質(zhì)通路的存在。并且運動皮層的抑制程度取決于小腦經(jīng)顱磁刺激的強度，當(dāng)接近小腦靜息運動閾值時會對皮層產(chǎn)生抑制[7]。

由于大腦皮層和小腦之間缺乏單突觸聯(lián)系，傳統(tǒng)的順行和逆行追蹤技術(shù)不能合理地解釋這種關(guān)系，因此對小腦功能的研究在很大程度上受到限制。目前主要通過神經(jīng)影像學(xué)研究進行驗證，或者通過小腦病變后吞咽的異常模式來推斷小腦在吞咽中的作用。

2 小腦與吞咽的神經(jīng)生理學(xué)相關(guān)性

2.1 小腦與吞咽的神經(jīng)生理控制的動物研究

侵入性動物研究提供了小腦參與吞咽的直接證據(jù)。電刺激貓的小腦蚓部能夠誘導(dǎo)吞咽行為，刺激小腦頂核會引發(fā)咀嚼導(dǎo)致進食行為改變，且小腦頂核與負責(zé)攝食行為的其他區(qū)域相協(xié)調(diào)[8]。刺激大鼠的小腦蚓部，可以引起咀嚼和吞咽行為，調(diào)節(jié)攝食行為[9]。

從靈長類動物研究中也能間接推斷出小腦在吞咽中的作用。研究發(fā)現(xiàn)，基底神經(jīng)節(jié)和小腦存在雙突觸聯(lián)系[10]，且基底節(jié)參與吞咽相關(guān)的精細運動，表明小腦可能影響吞咽。

2.2 吞咽與小腦的神經(jīng)生理控制區(qū)域激活

為了更好地了解小腦對于吞咽的控制作用，越來越多的研究通過功能成像技術(shù)來探查吞咽時的神經(jīng)激活模式。使用正電子發(fā)射計算機斷層掃描技術(shù)研究健康人自主吞咽時，發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦和蚓部局部腦血流增加，與僅是舌頭運動產(chǎn)生的激活區(qū)域不同，說明小腦主要參與咽期吞咽[11]。使用功能磁共振成像研究自主吞咽時發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)小腦激活，主要激活左側(cè)小腦半球后部，蚓部未受影響。說明吞咽主要是小腦半球和蚓部參與[12]，且從激活程度看，左側(cè)小腦半球的相關(guān)度更大，這可能與小腦吞咽半球存在不對稱性有關(guān)。

人體在小腦運動區(qū)的投影分布可在一定程度上解釋上述研究結(jié)果。與每個大腦皮質(zhì)半球都有1 個人體投影不同，每個小腦半球有3 個，小腦蚓部有1 個人體投影[13]。因此，吞咽時有兩個小腦半球和小腦蚓部3 個區(qū)域活動增加。

研究小腦在吞咽特定任務(wù)中的可能作用時發(fā)現(xiàn)，小腦的作用可能取決于任務(wù)需求的變化。吞咽液體可激活小腦前部和后部；模擬喉部閉合的清喉動作，僅激活小腦后部[14]。喉抬高是吞咽過程中氣道保護的關(guān)鍵動作，可激活兩個小腦半球[15]。不同的吞咽任務(wù)中小腦激活區(qū)的差異可能是因為觸發(fā)的吞咽協(xié)調(diào)機制不同。

3 小腦病變與吞咽的病理性聯(lián)系

3.1 小腦病變相關(guān)的吞咽困難

大量臨床試驗也間接證實小腦與吞咽的相互作用，但僅小腦病變導(dǎo)致的吞咽困難很少，而且吞咽困難的潛在模式也是不確定的，有些出現(xiàn)誤吸，極個別出現(xiàn)吞咽困難癥狀。這可能與小腦對大腦皮層運動區(qū)域的調(diào)節(jié)中斷有關(guān)。影響小腦的疾病已被證明會導(dǎo)致吞咽困難[16]，但吞咽困難的程度似乎與疾病類型有關(guān)。吞咽困難比沒有吞咽困難的患者更有可能出現(xiàn)影響小腦的神經(jīng)損傷。在病例報告中發(fā)現(xiàn)小腦后動脈瘤患者、小腦型多系統(tǒng)萎縮患者、小腦性共濟失調(diào)患者、小腦前下動脈和后動脈受損的患者都出現(xiàn)吞咽困難[17-18]；小腦異位患者有嚴重的吞咽困難，壓縮手術(shù)矯正后癥狀完全消失[19]，但吞咽困難類型或嚴重程度并未提及。小腦出血導(dǎo)致吞咽開始延遲和喉閉合受損，誤吸及口腔和咽部殘留[20]。后顱窩腫瘤手術(shù)切除會增加術(shù)后吞咽困難的發(fā)生風(fēng)險[21]。這些都間接表明小腦在維持正常吞咽中發(fā)揮了作用。

已知有幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾病會導(dǎo)致吞咽困難及小腦萎縮，包括阿爾茨海默病[22]、進行性核上癱[23]、肌萎縮側(cè)索硬化癥[24]和額顳葉癡呆[25]。然而在這種多區(qū)域神經(jīng)損害的情況下，吞咽困難是否由小腦病變引起很難判別。影響吞咽運動通路的多個部分，導(dǎo)致小腦萎縮引起吞咽困難的確切方式也很難確定。同時不少疾病還合并認知障礙，而認知障礙又與吞咽困難獨立相關(guān)，這都導(dǎo)致小腦在吞咽困難中的作用難以量化。吞咽困難中小腦損傷的標志可能是口咽的肌肉痙攣[26]，但小腦損傷導(dǎo)致的這種不協(xié)調(diào)在吞咽困難中能起多大作用尚不明確。

小腦在吞咽中的重要性依舊不太明朗。中風(fēng)研究發(fā)現(xiàn)孤立和離散的小腦病變不能直接導(dǎo)致吞咽困難，單純小腦梗死導(dǎo)致吞咽困難發(fā)生率為0[27]。在比較脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxias，SCA）3 型（SCA3）和6 型（SCA6）患者吞咽困難模式的差異時發(fā)現(xiàn)，主要影響小腦SCA6 吞咽困難的嚴重程度為輕度且不存在生理異常，而影響多個系統(tǒng)的SCA3 為重度且存在生理異常[28]?？梢园l(fā)現(xiàn)，小腦為主要病變部位的吞咽困難沒有廣泛病變的嚴重，但確實存在。

單純的小腦損傷不是吞咽困難的直接原因，可能會導(dǎo)致吞咽肌肉活動的不協(xié)調(diào)，但不足以導(dǎo)致吞咽困難。吞咽是通過激活神經(jīng)控制并行網(wǎng)絡(luò)實現(xiàn)的，小腦作為運動皮質(zhì)吞咽中心的增強器，進一步協(xié)調(diào)口咽肌，或者通過影響其他吞咽回路，如由主要運動區(qū)、輔助運動區(qū)、初級感覺皮層區(qū)域和扣帶回組成的回路，對吞咽動作的啟動進行微調(diào)[29]。在吞咽啟動方面可能小腦回路不如包含主要皮質(zhì)運動區(qū)域或腦干結(jié)構(gòu)的回路重要，僅是在運動開始之前產(chǎn)生一個假想的運動模型，與實際運動進行比較和調(diào)整。與完全性吞咽困難不同，單純性小腦損傷更可能導(dǎo)致吞咽動作不協(xié)調(diào)、不準確。

小腦損傷導(dǎo)致吞咽困難不明顯的另一個可能的原因是吞咽肌受小腦多個位置共同調(diào)控。因此與大腦皮層比較，小腦局部損傷不太可能導(dǎo)致吞咽困難。

3.2 小腦刺激與吞咽困難的治療

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）是對吞咽困難患者有益的電生理和行為改變技術(shù)。小腦在吞咽過程中非?；钴S，主要為調(diào)節(jié)和協(xié)調(diào)肌肉活動。針對咽部運動皮質(zhì)區(qū)域的rTMS 是一種治療卒中后吞咽困難的新興療法，能有效改善健康受試者和患者的吞咽功能[30-31]。而小腦靶向rTMS 是否會對吞咽的神經(jīng)生理和動作產(chǎn)生影響呢？小腦rTMS 可影響大腦運動皮層活動和吞咽功能，引起咽部肌肉反應(yīng)。當(dāng)小腦刺激作為皮層刺激前的預(yù)處理時，對皮層刺激的運動反應(yīng)有明顯的易化作用[32]，意味著小腦可能起到強化或調(diào)節(jié)吞咽皮層放電的作用。不同頻率的小腦rTMS 對大腦咽部運動皮質(zhì)的影響不同[33]，10 Hz 可顯著增加咽部運動皮層區(qū)域的興奮性，興奮效應(yīng)可持續(xù)60 min 以上，提示10 Hz 小腦rTMS 在神經(jīng)源性吞咽困難的干預(yù)中可能起著重要作用，表明小腦的興奮性可能對調(diào)節(jié)皮質(zhì)興奮性有雙向影響。Sasegbon 等[8]發(fā)現(xiàn)小腦rTMS 通過蚓部而不是半球傳遞進而對運動皮層和行為產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致咽腦運動皮質(zhì)區(qū)的抑制和吞咽行為的中斷。隨后又發(fā)現(xiàn)小腦rTMS 能夠逆轉(zhuǎn)吞咽皮層的“虛擬損傷”[34]，刺激無論是作用在同側(cè)還是對側(cè)都可實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，且刺激雙側(cè)小腦半球逆轉(zhuǎn)作用更大[35]。

已知的小腦-皮層通路表明，小腦-皮層連接發(fā)生在對側(cè)。目前還沒有小腦神經(jīng)刺激后的功能成像研究，所以這種同側(cè)效應(yīng)的確切性質(zhì)尚不清楚?？赡艿慕忉屖窃谛∧X頂核的同側(cè)小腦-皮質(zhì)神經(jīng)元通路中，信息傳入疑核周圍區(qū)域的中央模式發(fā)生器，再傳入雙側(cè)皮質(zhì)運動吞咽區(qū)[36]，或是因為大腦半球間的運動通訊來自對側(cè)咽運動區(qū)[37]。

最近的研究很少涉及小腦在吞咽困難干預(yù)中的作用，因此需要研究者進一步研究小腦在吞咽困難治療中的應(yīng)用。Mottolese 等[38]在功能性磁共振成像研究時，發(fā)現(xiàn)健康受試者在舌頭突出時右側(cè)小腦顯著激活。嘴唇收縮和伸展，舌頭側(cè)向運動時雙側(cè)小腦參與，而且在小腦激活的同時其他皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域也被激活。刺激小腦后部時臉和嘴有很強的反應(yīng)，提示小腦用于治療吞咽困難的可能性。但這些研究的參與者都是健康人，尚需研究小腦在吞咽困難患者運動中的作用，此外由于其他感覺運動區(qū)也被激活及運動本身的影響，小腦對于吞咽的具體功能仍不清楚。小腦靶向rTMS 可以改善卒中后吞咽困難。Vasant 等[16]發(fā)現(xiàn)小腦rTMS 能夠增加腦卒中患者咽部運動誘發(fā)電位的振幅，并改善視頻透視穿透吸入評分。這些研究表明雖然小腦受累可能不是吞咽困難的主要原因，但小腦在吞咽困難的治療中仍發(fā)揮了作用，可改善咽部協(xié)調(diào)。

4 結(jié)論

綜合目前研究發(fā)現(xiàn)，小腦是吞咽運動控制的重要部分，影響皮層及其他吞咽回路，對吞咽行為有重要的調(diào)節(jié)作用，也為吞咽困難的治療提供了新途徑。但仍存在很多疑問，需要進一步研究。雖然小腦的損傷確實會導(dǎo)致吞咽困難，但不同研究存在較大差異。另外小腦病變患者的吞咽困難模式需與皮質(zhì)損傷的吞咽困難模式進行比較，進行更詳細的研究。目前對恢復(fù)階段小腦的作用還知之甚少，還不了解小腦是否會在吞咽受損、機體需求增加的情況下發(fā)揮代償作用并參與其中。與其他神經(jīng)刺激技術(shù)比較，小腦刺激作為一種新的治療方法具有優(yōu)勢，其無需插管，侵入性小，與大腦皮層運動區(qū)相比小腦rTMS 的癲癇發(fā)作風(fēng)險要低得多。隨著神經(jīng)影像和神經(jīng)刺激技術(shù)的不斷發(fā)展，以及對小腦在高度協(xié)調(diào)的吞咽行為中的特殊作用理解不斷深入，可以更全面地認識和探索吞咽障礙。