針康法治療中風(fēng)的康復(fù)機(jī)制研究進(jìn)展

唐 強(qiáng) 張世強(qiáng) 尹 俠 李宏玉

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院康復(fù)科，黑龍江哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江哈爾濱 150040

中風(fēng)是指患者突然出現(xiàn)猝然昏仆，半身不遂，不省人事，言語(yǔ)不利，口舌?斜為主癥的一種疾病[1]，又稱之為“腦卒中”。由于人口老齡化和居民不健康的飲食生活習(xí)慣等，中風(fēng)的發(fā)病率呈不斷增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，據(jù)最近報(bào)道顯示[2]，中風(fēng)已成為人類殘疾和血管死亡的主要原因之一。伴隨我國(guó)醫(yī)療水平的發(fā)展進(jìn)步，中風(fēng)患者的死亡率呈逐漸下降之勢(shì)[3]，而幸存的大部分患者中往往伴有不同程度的功能障礙，如運(yùn)動(dòng)功能障礙、言語(yǔ)-吞咽功能障礙、認(rèn)知功能障礙等，降低了患者的生存質(zhì)量。近些年，許多有關(guān)針康法的臨床和實(shí)驗(yàn)研究，證實(shí)了針康法在治療中風(fēng)后患者功能障礙方面效果顯著，且優(yōu)于單獨(dú)的針灸治療或康復(fù)治療[4-5]。

1 針康法概述

針康法是指將頭穴叢刺治療腦源性疾病的優(yōu)勢(shì)與現(xiàn)代康復(fù)方法（如神經(jīng)發(fā)育療法、強(qiáng)制性使用運(yùn)動(dòng)治療、認(rèn)知訓(xùn)練等）有機(jī)結(jié)合，即在頭穴叢刺長(zhǎng)留針期間進(jìn)行康復(fù)鍛煉、間斷行針法，由唐強(qiáng)教授提出創(chuàng)立，其他醫(yī)家進(jìn)行沿用。目前針康法在臨床上主要應(yīng)用于中風(fēng)、腦外傷、小兒腦癱等腦源性疾病的康復(fù)，尤其對(duì)中風(fēng)后功能障礙的康復(fù)效果顯著。針康法對(duì)中風(fēng)后康復(fù)的核心指導(dǎo)思想是“針康同步、動(dòng)態(tài)治療、整體康復(fù)”[6]，理解為治療時(shí)在時(shí)間、空間上頭針與現(xiàn)代康復(fù)治療同步進(jìn)行，并根據(jù)中風(fēng)患者所處的不同階段和分期，制訂動(dòng)態(tài)康復(fù)目標(biāo)，不斷調(diào)整頭穴叢刺區(qū)和康復(fù)方案，同時(shí)對(duì)患者開展全面的康復(fù)。針對(duì)中風(fēng)后不同的功能障礙選擇不同的頭穴叢刺區(qū)域（依據(jù)于氏頭針分區(qū)法[7]）和現(xiàn)代康復(fù)方案，如上下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙頭穴叢刺選取頂區(qū)、頂前區(qū)，長(zhǎng)留針期間進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育療法、Bobath 療法等現(xiàn)代康復(fù)技術(shù)；平衡功能障礙頭穴叢刺選取枕下區(qū)，長(zhǎng)留針期間進(jìn)行平衡訓(xùn)練；吞咽功能障礙頭穴叢刺選擇項(xiàng)區(qū)，長(zhǎng)留針期間進(jìn)行吞咽康復(fù)訓(xùn)練；言語(yǔ)功能障礙頭穴叢刺選擇顳區(qū)，長(zhǎng)留針期間進(jìn)行言語(yǔ)訓(xùn)練；認(rèn)知功能障礙頭穴叢刺選擇額區(qū)，長(zhǎng)留針期間進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練。通過臨床應(yīng)用證實(shí)，針康法有效降低了患者的傷殘率，改善了患者的軀體功能，增強(qiáng)了患者的生活自理能力，有助于患者重返家庭和社會(huì)。

2 針康法的相關(guān)機(jī)制實(shí)驗(yàn)研究

近年來，針康法的作用機(jī)制已經(jīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)逐漸深化，并從多個(gè)方面得到證實(shí)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過程中，針康法是指對(duì)造模后動(dòng)物進(jìn)行頭穴叢刺留針過程中同步進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練（如電動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練）。具體針刺取穴參照李辭蓉等[8]研究的豚鼠針灸穴位圖譜及于氏頭穴叢刺針法進(jìn)行；電動(dòng)跑臺(tái)訓(xùn)練強(qiáng)度隨造模后時(shí)間逐漸增加。目前其機(jī)制主要包括促進(jìn)血管再生、抑制細(xì)胞凋亡、控制炎癥反應(yīng)、重塑神經(jīng)血管單元、調(diào)節(jié)腸道菌群等方面。

2.1 促進(jìn)血管再生

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是機(jī)體里主要的促血管生長(zhǎng)因子，一方面能夠刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)和遷移；另一方面能夠促進(jìn)建立側(cè)支循環(huán)和促成新生血管，從而發(fā)揮細(xì)胞分化和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)再生等作用[9-10]。VEGF 受體Flt-1 和Flk-1 作為VEGF 的兩個(gè)主要受體，與VEGF 結(jié)合而發(fā)揮作用，葉濤等[11]研究證實(shí)，通過14 d 的針康法治療大鼠的Flt-1 和Flk-1 表達(dá)水平上調(diào)，可以促成血管再生和保護(hù)神經(jīng)元，加快恢復(fù)神經(jīng)功能。酸性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血小板第4 因子（platelet factor-4，PF4）也在血管再生中發(fā)揮著重要作用，前者是正性調(diào)節(jié)血管因子，后者是負(fù)性調(diào)節(jié)血管因子，研究發(fā)現(xiàn)[12-13]，針康法可以減少血管抑制因子PF4 表達(dá)水平和提高血管再生促進(jìn)因子a FGF表達(dá)水平，從而減少大鼠缺血后血管內(nèi)皮的受損，促進(jìn)血管再生。綜上，針康法治療的康復(fù)機(jī)制可能是通過調(diào)控VEGF 和抑制因子水平以促進(jìn)血管再生，從而減輕腦缺血造成的神經(jīng)功能缺損。

2.2 抑制細(xì)胞凋亡

半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）家族與神經(jīng)細(xì)胞的凋亡存在著密切的關(guān)系，在細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮著重要作用，其中caspase-3、caspase-8、cas pase-9 蛋白水平變化是細(xì)胞凋亡發(fā)作的重要步驟及凋亡信號(hào)傳輸?shù)耐穂14-15]。細(xì)胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein-1，cIAP1）可以有效抑制caspase 蛋白活性，相關(guān)研究證實(shí)，針康法可以干涉細(xì)胞凋亡的發(fā)生發(fā)展，提高cIAP1 的蛋白表達(dá)水平，減少caspase-3 及aspase-8 蛋白活化，以抑制細(xì)胞凋亡[16]。腦缺血發(fā)生后，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡主要存在于缺血半暗區(qū)，當(dāng)細(xì)胞凋亡過多時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)元缺失，造成神經(jīng)變性和神經(jīng)肌肉疾病。當(dāng)腦組織受損后，運(yùn)用針康法可以抑制相關(guān)蛋白（caspase-3 和caspase-9）的活性，從而阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生。X 連鎖凋亡抑制蛋白（XIAP）同樣是caspase 的蛋白抑制物，唐強(qiáng)等[17]研究發(fā)現(xiàn)，針康法治療能夠促進(jìn)大鼠腦組織缺血半暗區(qū)內(nèi)XIAP 蛋白表達(dá)水平，并可以有效減少caspase-9蛋白活化，降低神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。RhoA 和Rho 激酶（ROCK）作為局灶性腦梗死大鼠神經(jīng)功能缺損的指標(biāo)，同時(shí)參與調(diào)控腦缺血后細(xì)胞凋亡的發(fā)生及血管平滑肌的收縮等，當(dāng)RhoA 和ROCK-Ⅱ蛋白表達(dá)增高時(shí)會(huì)導(dǎo)致腦缺血后細(xì)胞凋亡，唐強(qiáng)等[18]研究表明，針康法治療可以下降大鼠梗死灶周圍RhoA 和ROCK-Ⅱ蛋白的表達(dá)水平，進(jìn)而提高腦梗死大鼠的神經(jīng)功能，抑制細(xì)胞凋亡。因此，可以以抑制細(xì)胞凋亡為治療靶點(diǎn)，來提高中風(fēng)患者的預(yù)后。

2.3 控制炎癥反應(yīng)

腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是一種在機(jī)體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的生物活性因子，在腦缺血損傷初期會(huì)出現(xiàn)TNF-α 含量增高，數(shù)天后逐漸降低。在TNF-α 的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞的趨化因子分泌增加，損傷處的白細(xì)胞大量積聚，微循環(huán)通路受阻，局部炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，可能導(dǎo)致血管通透性和血腦屏障改變。白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-18 是促炎性細(xì)胞因子[19]，可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子基因表達(dá)和T 輔助細(xì)胞分化，從而導(dǎo)致炎性疾病的發(fā)生。腦卒中發(fā)生初期血清中IL-18 水平明顯升高，導(dǎo)致神經(jīng)元炎性損傷，研究發(fā)現(xiàn)，針康法可以通過降低患者血清中TNF-α 及IL-18 水平含量來抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，減輕腦組織的損傷情況，從而改善患者的運(yùn)動(dòng)功能[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)，減少IL-6 生成及其表達(dá)可阻礙炎性通路信號(hào)傳遞，縮小腦梗死面積[22]。楊赫等[23]研究發(fā)現(xiàn)，針康法可以降低腦缺血小鼠血清中IL-10、IL-6 水平，減輕腦缺血小鼠缺血側(cè)腦組織病理?yè)p傷，起到抑制腦缺血后炎性損傷的作用。此外，研究還發(fā)現(xiàn)腦組織中叉頭轉(zhuǎn)錄因子3、維甲酸相關(guān)孤兒受體γt 蛋白表達(dá)可以間接反映神經(jīng)炎性損傷的程度[24]，腦缺血發(fā)生后大腦病灶側(cè)內(nèi)的叉頭轉(zhuǎn)錄因子3、維甲酸相關(guān)孤兒受體γt 蛋白表達(dá)發(fā)生改變，楊赫等[25]研究發(fā)現(xiàn)，針康法可通過降低腦缺血小鼠腦組織中叉頭轉(zhuǎn)錄因子3 表達(dá)含量、上調(diào)維甲酸相關(guān)孤兒受體γt表達(dá)含量來降低炎癥的水平，促進(jìn)腦缺血小鼠神經(jīng)功能恢復(fù)，從而發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用。綜上，腦缺血后炎癥因子表達(dá)水平的增高導(dǎo)致腦損傷加重，而抑制炎癥因子的表達(dá)可在腦缺血的損傷過程中起到重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 重塑神經(jīng)血管單元

神經(jīng)血管單元是以血腦屏障為中心，包含著神經(jīng)元、微血管內(nèi)皮細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞等在內(nèi)的一個(gè)功能單位[26]。星形膠質(zhì)細(xì)胞的主要成分包括膠質(zhì)纖維酸性蛋白，成熟神經(jīng)細(xì)胞核抗原是成熟神經(jīng)元的一種特異性標(biāo)志物。朱路文等[27]以神經(jīng)血管單元的成分改變?yōu)榘悬c(diǎn)，發(fā)現(xiàn)針康法治療可以提高大鼠腦組織內(nèi)成熟神經(jīng)細(xì)胞核抗原的表達(dá)水平，抑制缺血大鼠腦組織膠質(zhì)纖維酸性蛋白的表達(dá)水平，保護(hù)受損的神經(jīng)元，促進(jìn)微血管的數(shù)量增多，有益于神經(jīng)血管單元的功能重塑。少突膠質(zhì)細(xì)胞是由少突膠質(zhì)前體細(xì)胞經(jīng)過增殖、分化形成一種成髓鞘細(xì)胞。在缺血性腦卒中發(fā)生后少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量降低，高葉萌[28]研究發(fā)現(xiàn)，針康法治療能夠提高大鼠胼胝體組織部位中的少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量，對(duì)腦白質(zhì)進(jìn)行保護(hù)，從而改善中風(fēng)后的認(rèn)知障礙。綜上，針康法發(fā)揮作用的可能機(jī)制與抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、恢復(fù)膠質(zhì)細(xì)胞功能有關(guān)。

2.5 調(diào)節(jié)腸道菌群

腸道菌群在腦卒中的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著重要的角色，腦缺血發(fā)生后，人體內(nèi)的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，腸道通透性增加，腸道運(yùn)動(dòng)功能障礙，造成體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)。腸-腦軸是存在于大腦與腸道之間的一個(gè)信息通道[29]，而腸道菌群是腸-腦軸的核心成員，可以直接或間接地影響大腦神經(jīng)功能。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是腦-腸軸的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，腸道內(nèi)的5-HT 可以間接調(diào)控免疫反應(yīng)，其表達(dá)水平會(huì)對(duì)腦卒中的預(yù)后產(chǎn)生影響。馮琳[30]研究發(fā)現(xiàn)，針康法可以優(yōu)化腦缺血大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)，促進(jìn)腸黏膜損傷的修復(fù)，還可以提高腦組織中5-HT 的含量，促進(jìn)受損組織和神經(jīng)元的恢復(fù)。吳孝軍[31]從炎癥反應(yīng)與腸道菌群研究角度發(fā)現(xiàn)，針康法可以改善腸道菌群的數(shù)量和構(gòu)成，恢復(fù)腸道菌群多樣性，同時(shí)調(diào)控炎癥因子通路，抑制缺血半暗區(qū)腦組織及腸道組織中炎癥因子蛋白的表達(dá)，從而降低腦缺血大鼠神經(jīng)功能缺損的程度。綜上，腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化在調(diào)節(jié)腦缺血損傷中發(fā)揮重要作用，針康法可以通過調(diào)節(jié)腸道菌群的數(shù)量和結(jié)構(gòu)以減輕腦損傷的程度。

2.6 其他

細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）信號(hào)通路參與了腦缺血再灌注損傷的修復(fù)[32]，許多研究表明，激活ERK1/2 通路對(duì)缺血性腦卒中有一定的保護(hù)作用。唐強(qiáng)等[33]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血大鼠在針康法治療后，大鼠的神經(jīng)行為明顯改善，其機(jī)制可能與ERK1/2 信號(hào)通路的激活相關(guān)。研究表明，縫隙連接（gap junction，GJ）參與了腦缺血損害的過程[34]，GJ 廣泛存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元內(nèi)，其中縫隙連接蛋白43（connexin43，Cx43）為GJ 的主要成分，在缺血性腦卒中的病理發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。當(dāng)腦缺血缺氧發(fā)生時(shí)，PKC 蛋白表達(dá)被抑制，從而抑制了Cx43 蛋白磷酸化，導(dǎo)致游離的Cx43 蛋白數(shù)量增加。田冰鈺[35]研究發(fā)現(xiàn)，針康法治療能有效改善腦缺血大鼠的運(yùn)動(dòng)功能，其機(jī)制可能與針康法治療可以減少腦缺血大鼠腦組織中Cx43蛋白表達(dá)，上調(diào)P-Cx43 蛋白及PKC 蛋白的表達(dá)，抑制GJ 通訊功能，促進(jìn)缺血損傷后的腦功能修復(fù)有關(guān)。

3 小結(jié)

目前，針康法的康復(fù)方案已得到普遍認(rèn)可，其科學(xué)、安全、有效，并經(jīng)許多的臨床和實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，是改善中風(fēng)后功能障礙的重要康復(fù)策略。此外，隨著對(duì)中風(fēng)治療研究的逐漸加深和多種治療技術(shù)的不斷發(fā)展，以針康技術(shù)為核心，多種治療方法的配合應(yīng)用也得到了良好的效果，如辛貴樂等[36]研究發(fā)現(xiàn)，用針康法結(jié)合浮針療法可以提高中風(fēng)病患者的吞咽功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，提高臨床療效。但對(duì)其機(jī)制和臨床診療方案仍需要進(jìn)行大量研究和探討。

中風(fēng)病的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，過程中涉及氧化應(yīng)激、線粒體代謝、細(xì)胞凋亡、自噬、炎癥反應(yīng)、鐵死亡等多個(gè)方面，這需要研究者更加深入地探究針康法在中風(fēng)病治療中的作用及過程的分子機(jī)制，未來應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步從多層次、多角度、多靶點(diǎn)研究針康法對(duì)中風(fēng)病的治療作用，為臨床治療提供更多的理論基礎(chǔ)和依據(jù)。在臨床上，應(yīng)對(duì)針康法做更加深入的規(guī)范化研究，可以通過開展大樣本、多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，引入fMRI等技術(shù)，從腦功能重塑的角度闡釋針康法相關(guān)作用機(jī)制。未來，如何把針康法的治療優(yōu)勢(shì)發(fā)揮到最大，值得進(jìn)一步的探討和深入研究。