2型糖尿病心血管并發(fā)癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

鄭天圣，佟雪巍，張伊桐，朱 敏，詹曉蓉

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 黑龍江 哈爾濱 150001)

久坐不動(dòng)的現(xiàn)代化生活方式和行為，導(dǎo)致肥胖和糖尿病(diabetes mellitus，DM)發(fā)病率急劇增加。目前，全球糖尿病患者約為3.4億，預(yù)計(jì)到2040年，將有超過6億糖尿病患者[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者大部分死于心血管疾病，其主要死亡原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病和心力衰竭[2]。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的概率較非糖尿病患者增加了2～3倍[3]。T2DM的存在，大大地加快了冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[4]，高血壓[5]和心力衰竭[6]等心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。因此，糖尿病與其心血管并發(fā)癥共存時(shí)，結(jié)局不良且病死率顯著增加。T2DM是一種能量過剩性疾病[7]，其患者部分臟器會(huì)出現(xiàn)代謝紊亂。心臟代謝及其改變，在T2DM的心血管并發(fā)癥中發(fā)揮的作用引起了許多研究者的關(guān)注。在T2DM患者心臟中，葡萄糖利用減少，脂肪酸氧化增加[8]。心臟代謝的變化和缺陷，可能損害能量代謝過程，從而損害心肌收縮性和舒張等功能[8]， 并可能導(dǎo)致此類患者易發(fā)生各種心血管疾病?，F(xiàn)就T2DM心血管并發(fā)癥機(jī)制的研究進(jìn)展作一簡要綜述。

1 T2DM與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病

已知的冠心病危險(xiǎn)因素，如高血壓、肥胖和血脂異常，跟普通人群相比，這在T2DM患者中更為常見。糖尿病相關(guān)的血管病變狀態(tài)，可能是由于代謝和生理紊亂的復(fù)雜相互作用的結(jié)果。在糖尿病患者中，尤其是T2DM患者，上述所有異常都會(huì)加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并容易導(dǎo)致更高的冠心病發(fā)病率。高血糖是糖尿病的本質(zhì)特征，高血糖與動(dòng)脈粥樣硬化過程的許多步驟有關(guān)。它損害內(nèi)皮依賴性血管舒張[9]，導(dǎo)致脂質(zhì)和凝血因子的不良變化。慢性高血糖可損害腎臟，導(dǎo)致繼發(fā)性高血壓，并加快動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。持續(xù)性高血糖還可引起不可逆的不良生物效應(yīng)，如永久性細(xì)胞功能障礙和 其他后遺癥[10]。高血糖狀態(tài)下細(xì)胞基質(zhì)生成增加、細(xì)胞毒性、血管功能障礙和晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的積累，都是糖尿病發(fā)生心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的原因[9-10]。尤其是，通過與受體的相互作用，AGEs可促進(jìn)炎性反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖，加速動(dòng)脈粥樣硬化疾病的發(fā)展和進(jìn)程。這些產(chǎn)物也可通過與內(nèi)皮細(xì)胞表面的蛋白多糖結(jié)合，并刺激炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，直接作用于血管系統(tǒng)。這些產(chǎn)物還可以通過內(nèi)皮細(xì)胞遷移到內(nèi)膜和介質(zhì)中，從而對(duì)膠原交聯(lián)產(chǎn)生不利影響。最后，這些產(chǎn)物也會(huì)影響內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加。

2 T2DM與代謝性高血壓

代謝性高血壓的發(fā)病和發(fā)展，與代謝異常有確定的因果關(guān)系[11]。大約50 %的糖尿病患者患有高血壓，且糖尿病患者的高血壓患病率是健康人的兩倍[12]。高血壓和糖尿病并存的患病率,因種族和社會(huì)群體的不同而不同。重要的是，糖尿病患者的高血壓,會(huì)顯著增加該人群心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)這兩種情況都容易導(dǎo)致慢性腎病[13]。高血壓和糖尿病之間的重疊大大增加了缺血性腦血管病、視網(wǎng)膜病變和性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥與高血壓有因果關(guān)系[14]。胰島素抵抗通過胰島素信號(hào)異常，及其相關(guān)的心血管和代謝紊亂參與高血壓的發(fā)病[14]。這包括抵抗胰島素對(duì)周圍組織和血管系統(tǒng)的影響，胰島素刺激交感腎活動(dòng)的中樞作用，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和通過抑制心鈉素活性增加腎鈉重吸收。導(dǎo)致胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下高血壓病因?qū)W的其他機(jī)制，包括細(xì)胞膜離子交換、內(nèi)皮功能障礙、左心室肥厚、心臟高反應(yīng)性、血脂異常、高血糖、微量白蛋白尿、腎結(jié)構(gòu)及功能改變、壓力性鈉尿受損鈉潴留，進(jìn)行性慢性腎臟病和終末期腎病。

3 T2DM與心力衰竭

3.1 代謝紊亂

在T2DM患者中，由于脂肪組織脂肪分解的改善和心肌三酰甘油儲(chǔ)存量水解作用的增加，循環(huán)中的游離脂肪酸也隨之增加[15]。同時(shí)，心肌鈣處理異常可導(dǎo)致糖尿病心臟力學(xué)紊亂，加上糖尿病損害肌漿網(wǎng)狀鈣泵活性，從而降低鈣離子從舒張期細(xì)胞質(zhì)中清除的速率[16]。這種改變將會(huì)導(dǎo)致糖尿病心肌病特有的舒張硬度增加。

糖尿病的特性之一是高血糖導(dǎo)致大分子的非酶糖基化。與大分子相連的糖被還原成大雜環(huán)衍生物。這些結(jié)構(gòu)被稱為晚期糖基化終產(chǎn)物(AGEs)。這些AGEs積聚在組織中，并與糖尿病心臟的形態(tài)學(xué)變化有關(guān)[17]。AGEs可能以兩種方式促進(jìn)心力衰竭的發(fā)病和發(fā)展。首先，AGEs通過交叉連接影響細(xì)胞外基質(zhì)中蛋白質(zhì)的生理特性。其次，AGEs通過與AGEs受體的互相作用引起多種血管和心肌改變。AGEs可能通過這些途徑引起舒張、收縮和血管功能障礙。隨后，這些異常可導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

3.2 氧化應(yīng)激

人體產(chǎn)生的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，可在心肌損傷中起到重要作用[18]。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平的升高會(huì)刺激ROS的生成，并促進(jìn)氧化應(yīng)激。氧自由基(如過氧化物、過氧化氫和羥基自由基)的生成增加，是細(xì)胞蛋白質(zhì)、核酸和膜脂結(jié)構(gòu)氧化和修飾的結(jié)果。ROS通過凋亡介導(dǎo)的細(xì)胞死亡增加可刺激心臟重構(gòu)。ROS含量增加可通過細(xì)胞損傷以外的機(jī)制導(dǎo)致心臟功能受損。在T2DM患者中，氧化應(yīng)激的增加可能不僅與ROS的過度產(chǎn)生有關(guān)，而且還可能與抗氧化酶防御系統(tǒng)的效率顯著降低或兩者同時(shí)存在有關(guān)?？寡趸?xì)胞機(jī)制的不足也可能是心血管損傷的原因。

3.3 心肌纖維化

糖尿病心臟不僅存在結(jié)構(gòu)上的改變，而且功能上也發(fā)生了改變，這可能是導(dǎo)致心臟功能惡化的重要原因[19]。T2DM患者最典型的表現(xiàn)之一是血管周圍和間質(zhì)的纖維化。高血糖導(dǎo)致的基因表達(dá)異常和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變，會(huì)激活細(xì)胞凋亡的途徑[19]。高血糖還可直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，從而引起膠原沉積增加。

3.4 小血管病變

T2DM患者的小血管結(jié)構(gòu)和功能的改變也可能導(dǎo)致心力衰竭。在活檢時(shí)，與對(duì)照組相比，T2DM患者的毛細(xì)血管基底膜增厚和間質(zhì)纖維化更明顯[20]。這一觀察說明，在這組患者中，毛細(xì)血管的變化可能導(dǎo)致心肌損傷和間質(zhì)纖維化。同時(shí)，T2DM患者的冠狀動(dòng)脈小血管還會(huì)發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮下細(xì)胞增生，并伴有纖維化[20]。

3.5 心臟自主神經(jīng)病變

心臟自主神經(jīng)病變(cardiac autonmic neuropathy，CAN)，與T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，可導(dǎo)致舒張功能受損。CAN可導(dǎo)致心衰的發(fā)展，因?yàn)樵赥2DM合并CAN患者中，冠狀動(dòng)脈血流和儲(chǔ)備顯著減少。同時(shí)在T2DM患者中，CAN可導(dǎo)致冠狀血管舒張反應(yīng)受損[21]。舒張期充盈異常，在T2DM合并CAN患者中最為明顯，并與其嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。

4 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑心血管獲益的有關(guān)機(jī)制

4.1 減少心室負(fù)荷

心力衰竭的特征之一是液體積聚，導(dǎo)致肺和外周水腫。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium glucose cotransporter，SGLT)2抑制劑的利尿作用可導(dǎo)致心臟前負(fù)荷的改善。SGLT2抑制劑與噻嗪類和袢利尿劑的作用不同的是，它們?cè)谀I近端小管中發(fā)揮作用，通過尿鈉排泄和糖尿?qū)е鲁掷m(xù)的滲透性利尿，而利尿劑直接減少鈉重吸收并且被動(dòng)地發(fā)生水清除；同時(shí)，SGLT2抑制劑不會(huì)導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)活動(dòng)，即在降低血壓的同時(shí)不伴有心率的代償性變化[22]。

4.2 改善左室重塑

以肥大，炎性反應(yīng)，細(xì)胞外基質(zhì)生成增加和心肌細(xì)胞死亡為特征的左心室重塑是心力衰竭的關(guān)鍵因素。成纖維細(xì)胞可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，從而在心力衰竭的心臟結(jié)構(gòu)重塑中發(fā)揮重要作用。SGLT2抑制劑可減弱細(xì)胞外基質(zhì)重塑，并抑制促纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，包括I型膠原蛋白，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白，結(jié)締組織生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶[23]。

4.3 改善心肌代謝

在2型糖尿病和衰竭的心臟中，代謝靈活性、脂肪酸氧化、葡萄糖氧化和攝取受損，并且更多地依賴替代能源，例如酮體和支鏈氨基酸。SGLT2抑制劑可以通過改善酮體氧化產(chǎn)生的腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate, ATP)來預(yù)防心力衰竭，從而提供更節(jié)能的ATP來源并提高心臟效率[24]。

4.4 抑制鈉氫交換

心臟鈉氫交換蛋白(sodium-hydrogen exchanger，NHE)活性增加，與細(xì)胞溶膠中鈉和鈣水平增加相關(guān)，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷和心肌病[25]。NHE抑制的益處是減少心肌細(xì)胞損傷、肥大、纖維化和重塑[25]。在從兔子和大鼠分離的心室肌細(xì)胞中，SGLT2抑制劑誘導(dǎo)的NHE抑制作用導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的減少[26]。因此抑制NHE可以恢復(fù)鈉穩(wěn)態(tài)，并有助于SGLT2抑制劑在心力衰竭中發(fā)揮有益作用。

5 問題與展望

T2DM患者心臟脂肪酸攝取和氧化增加，持續(xù)性高血糖，胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑受損，胰島素抵抗和代謝紊亂等，都可能導(dǎo)致心血管并發(fā)癥如冠心病、高血壓、心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。但是相關(guān)研究和資料仍然有限，T2DM心血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制還需要更進(jìn)一步的探索和廣泛的臨床研究。雖然血壓和體質(zhì)量的減輕有望帶來良好的效果，但仍需要進(jìn)行長期研究來證明SGLT2抑制劑對(duì)心血管結(jié)局的影響。因此，充分認(rèn)識(shí)和理解T2DM患者并發(fā)心血管疾病的原因和機(jī)制，將能更精準(zhǔn)地指導(dǎo)疾病的預(yù)防、診斷和治療。這也對(duì)同時(shí)具有降糖和心血管保護(hù)作用藥物的研制具有重大意義。