曲美他嗪聯(lián)合硝酸異山梨酯口服治療老年冠心病合并心力衰竭療效觀察

張智杰，龔亞馳

南通市第三人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，江蘇南通 226000

心力衰竭（簡稱心衰）是各類心血管事件以及心功能受損的終末階段［1］。冠心病是導(dǎo)致心衰最常見的病因之一。近年，我國持續(xù)處于人口老齡化進(jìn)程的加速階段，心血管病患病率亦逐年上升。參考《中國心血管病報(bào)告2020》［2］的調(diào)查結(jié)果，推測(cè)中國心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中冠心病患者1 139萬。研究［3］顯示，日常生活能力受損、瓣膜病會(huì)增加老年患者再入院的風(fēng)險(xiǎn)，其中室性心律失常、心衰和心肌梗死是老年心血管疾病患者再住院的主要原因，而且老年患者冠狀動(dòng)脈硬化及斑塊沉積，肺、體循環(huán)淤血等情況通常較為嚴(yán)重，應(yīng)用基礎(chǔ)抗心衰藥物常常收效一般。優(yōu)化用藥方案，提高療效，進(jìn)一步改善冠心病合并心衰患者的臨床癥狀、減少再入院率，是老年科醫(yī)師、患者及家屬的共同追求。硝酸異山梨酯是一種內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，通常被應(yīng)用于擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管。曲美他嗪是一種減輕心肌耗氧的代謝性藥物，可用于緩解心肌缺血。兩種藥物常單獨(dú)應(yīng)用，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)于老年冠心病合并心衰患者的療效值得進(jìn)一步研究觀察。本研究在應(yīng)用基礎(chǔ)抗心衰藥物的同時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪及硝酸異山梨酯治療老年冠心病合并心衰，并觀察療效。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年12月—2021年9月于南通市第三人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科住院的老年冠心病合并心衰患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①滿足《中國冠心病合理用藥指南》［4］確定的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)，或既往曾于本院或外院行冠狀動(dòng)脈CT/CAG檢查明確存在冠心??；②年齡≥60歲；③美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)（NYHA）Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有甲亢、重度貧血、惡性腫瘤、肺栓塞、不能耐受或不能配合治療方案者。共納入患者68例，其中男30例、女38例，年齡（80.94±8.41）歲。其中觀察組30例，男15例、女15例，心功能NYHA分級(jí)Ⅱ級(jí)14例、Ⅲ級(jí)14例、Ⅳ級(jí)2例，收縮壓（134.6±22.2）mmHg，舒張壓（79.6±14.2）mmHg，BNP（550.32±83.48）pg/mL；對(duì)照組 38例，男15例、女23例，心功能分級(jí)NYHAⅡ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)14例、Ⅳ級(jí)4例，收縮壓（134.2±21.2）mmHg，舒張壓（78.9±12.9）mmHg，BNP（578.11±93.20）pg/mL；兩組上述一般資料具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或其法定代理人簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組入院后均給予臥床休息、限鹽限水、吸氧、心電血壓監(jiān)護(hù)等常規(guī)處理。對(duì)照組根據(jù)患者的具體情況給予袢利尿劑、螺內(nèi)酯、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、β受體阻滯劑等基礎(chǔ)抗心衰藥物治療。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服曲美他嗪（初始劑量20 mg，每日3次）及硝酸異山梨酯（初始劑量5 mg，每日3次），并門診隨訪持續(xù)長期用藥。治療終點(diǎn)：患者不能耐受或不能配合實(shí)驗(yàn)，或患者住院期間內(nèi)死亡。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 比較住院期間治療前后兩組心功能分級(jí)NYHA改善情況。心功能改善2級(jí)或以上，或癥狀完全緩解為顯效；心功能改善1級(jí)或癥狀部分緩解為有效；改善不足1級(jí)或癥狀無變化、加重為無效。

1.3.2 靜息心率 比較住院期間治療前后兩組靜息心率，靜息心率采用監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)所示結(jié)果。

1.3.3 血清肌鈣蛋白I、BNP水平 治療前及治療后出院前采集兩組患者上肢靜脈血，采用雅培i-2000化學(xué)發(fā)光微粒子檢驗(yàn)試劑盒進(jìn)行肌鈣蛋白I檢測(cè)。

1.3.4 平均住院日與再入院情況 比較兩組平均住院日；通過電話回訪等方式在出院后1、3個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)跟蹤觀察患者的用藥情況，并了解是否于3個(gè)月內(nèi)再次入院，比較兩組的再入院率。2020年12月30日前出院的患者以相同方式評(píng)估1年內(nèi)再入院率。

1.3.5 不良反應(yīng) 主要觀察心血管不良事件以及消化、呼吸系統(tǒng)等不良反應(yīng)；其他觀察指標(biāo)包括曲美他嗪可能導(dǎo)致的帕金森癥狀［6］、硝酸異山梨酯可能導(dǎo)致的血管緊張性頭痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基礎(chǔ)用藥比較 觀察組基礎(chǔ)用藥中使用β受體阻滯劑28例、螺內(nèi)酯20例、ACEI/ARB 20例、呋塞米24例、托拉塞米4例、氫氯噻嗪1例、布美他尼1例，對(duì)照組分別為33、25、25、30、6、2、0例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組無效0例、有效10例、顯效20例，對(duì)照組分別為1、27、10例，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。

2.3 治療前后兩組靜息心率比較 治療前，觀察組、對(duì)照組靜息心率分別為（85.0±24.1）、（82.1±18.3）次/分，治療后分別為（73.8±8.3）、（73.3±6.6）次/分，兩組治療后靜息心率均較治療前有所改善（P均<0.05），但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 治療前后兩組血清肌鈣蛋白I水平比較 治療前，觀察組、對(duì)照組血清肌鈣蛋白I水平分別為（0.202±0.171）、（0.293±0.195）μg/L，治療后分別為（0.021±0.006）、（0.181±0.155）μg/L，兩組治療后血清肌鈣蛋白I水平均較治療前下降，且觀察組低于對(duì)照組（P均<0.05）。

2.5 兩組平均住院日及再入院情況比較 觀察組、對(duì)照組平均住院日分別為10.2、14.9 d，3個(gè)月再入院分別為3、13例，1年再入院（僅統(tǒng)計(jì)2020年12月30日以前入院的患者）分別為11、16例，觀察組較對(duì)照組平均住院日縮短，3個(gè)月內(nèi)再入院例數(shù)低于對(duì)照組（P均<0.05）。

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 在用藥期間，未觀察到兩組出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討論

冠心病是一種由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，引發(fā)心肌缺血缺氧、壞死的疾病，是臨床最常見的心血管疾病之一。近年來由于介入、溶栓技術(shù)的普及，許多心肌梗死患者的生命得以挽救。然而，心肌梗死會(huì)給心血管系統(tǒng)帶來一系列后續(xù)影響，如功能性心肌細(xì)胞的大量死亡、心肌纖維化以及左心室重構(gòu)等，這些是構(gòu)成心衰的重要因素。在冠心病的病理生理基礎(chǔ)上，患者會(huì)因合并心衰而反復(fù)住院。研究表明，年齡是冠心病和心衰的獨(dú)立危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子［1-2］，年齡增長帶來的血管硬化和心臟功能減退，使得老年人更容易出現(xiàn)反復(fù)住院的情況。目前而言，藥物干預(yù)仍然是臨床治療的基礎(chǔ)，但一般的抗心衰藥物方案對(duì)于老年冠心病合并心衰患者通常達(dá)不到切實(shí)的療效［5］。本研究選擇了NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的因冠心病合并心衰住院的老年患者，觀察在常規(guī)應(yīng)用抗心衰藥物的基礎(chǔ)上加用曲美他嗪及硝酸異山梨酯的臨床療效。

本研究結(jié)果顯示，雖然兩組用藥方案對(duì)冠心病合并心衰治療均有效，但觀察組心功能分級(jí)、肌鈣蛋白改善情況優(yōu)于對(duì)照組，提示心肌缺血癥狀改善更顯著。觀察組較對(duì)照組平均住院日縮短，且3個(gè)月內(nèi)再入院率低，表明優(yōu)化的用藥方案更有利于患者康復(fù)，并減少了短期再入院風(fēng)險(xiǎn)。而兩組1年內(nèi)再入院率比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是由于樣本量不足導(dǎo)致的。安全性方面，兩組治療過程中均未觀察到明顯藥物不良反應(yīng)。

曲美他嗪是一種代謝性藥物，主要生理作用為抑制心肌細(xì)胞線粒體中的長鏈線粒體3-酮酰基輔酶A硫解酶［6］。老年冠心病合并心衰患者，存在著冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的彌散分布、冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備功能的下降，通常無法調(diào)節(jié)左心室輸出量以滿足外周循環(huán)需要，在活動(dòng)量提高時(shí)會(huì)出現(xiàn)心率增加、氣急氣促等臨床癥狀。在高氧化應(yīng)激的情況下，氧自由基的增加會(huì)造成心肌細(xì)胞損傷、內(nèi)皮功能障礙；同時(shí)，游離脂肪酸的攝取過多會(huì)造成心肌內(nèi)的脂質(zhì)沉積，進(jìn)而導(dǎo)致心肌功能受損。曲美他嗪通過抑制心肌細(xì)胞對(duì)脂肪酸的攝取和氧化，并刺激葡萄糖的氧化，改善心肌細(xì)胞的線粒體代謝通路，發(fā)揮其抗心肌缺血和減輕氧化應(yīng)激的作用，甚至可以改善慢性心衰的心室重構(gòu)［7-8，12］。曲美他嗪的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)在于其沒有血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，同時(shí)體內(nèi)基本無蓄積，老年患者和腎功能不全的患者應(yīng)用時(shí)無需減少劑量［7，13］。

冠狀動(dòng)脈微血管缺血、心肌細(xì)胞損傷和僵化，在心衰的病理生理學(xué)中起著重要的作用。有研究表明，冠狀動(dòng)脈微血管受損、肌鈣蛋白I的升高與心肌舒張功能障礙顯著相關(guān)，并且增加5倍以上心衰住院治療的風(fēng)險(xiǎn)［9］。硝酸異山梨酯屬于硝酸酯類藥物［17］，是一種內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，主要通過釋放外源性一氧化氮，刺激血管平滑肌細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶，舒張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板在內(nèi)皮粘附聚集，從而增加冠狀動(dòng)脈血流量，令血液重新分配到缺血心?。?0］。早前對(duì)硝酸酯類藥物的研究［11，17］已顯示，在由缺血性心肌病導(dǎo)致的慢性心衰患者中，硝酸異山梨酯有著顯著改善血流動(dòng)力學(xué)的作用，主要是通過松弛血管平滑肌，顯著降低左心室舒張末充盈壓力和射血壓力，緩解心臟充血導(dǎo)致的臨床癥狀，且并不改變心臟的輸出量。住院期間應(yīng)用硝酸異山梨酯，可以降低老年冠心病合并心衰患者的心臟負(fù)荷，減輕心肌受損引起的功能障礙，繼而減少心衰再入院風(fēng)險(xiǎn)［15］。

本研究應(yīng)用的兩種藥物，經(jīng)口服均吸收較快且完全，硝酸異山梨酯作用短而迅速，曲美他嗪作用較為持久。在心血管疾病的臨床治療過程中，兩者單獨(dú)用藥方案相對(duì)較為常見［16，19］，但對(duì)于冠心病合并心衰的老年患者，聯(lián)合用藥的療效有進(jìn)一步研究的價(jià)值。曲美他嗪沒有對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)作用，和硝酸異山梨酯存在互利互補(bǔ)的效應(yīng)［18］，強(qiáng)化了減輕心肌耗氧量、改善心肌缺血的作用。聯(lián)合用藥相較于單獨(dú)應(yīng)用［20］，可以針對(duì)不同心肌缺血的機(jī)制起到協(xié)同和互補(bǔ)作用，增強(qiáng)改善臨床癥狀的效果；另一方面，聯(lián)合用藥可以將兩藥劑量維持在基礎(chǔ)水平，避免了因癥狀反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致的患者自行添加藥物、頻繁調(diào)整藥物劑量等情況，有利于減少潛在的藥物不良反應(yīng)，提高患者長期用藥的依從性。

本研究存在的局限性：本研究系小樣本研究，病例數(shù)較少，可能產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果差異；受患者對(duì)反復(fù)抽血接受程度的限制，未能隨訪動(dòng)態(tài)觀察BNP、心肌標(biāo)志物等相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)；本實(shí)驗(yàn)對(duì)照組同為老年冠心病合并心衰患者，未設(shè)置不同年齡分層的樣本對(duì)照，無法對(duì)比年輕與老年患者間的治療結(jié)果差異。

綜上可見，在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰藥物基礎(chǔ)上加用硝酸異山梨酯及曲美他嗪治療，能有效改善老年冠心病合并心衰患者的臨床癥狀，降低血肌鈣蛋白I水平，并改善靜息心率，縮短平均住院日，減少再住院率，值得臨床應(yīng)用推廣。