免疫營(yíng)養(yǎng)在胃癌圍手術(shù)期的應(yīng)用

楊文榮，崔剛

青島大學(xué)附屬泰安市中心醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科，山東泰安 271000

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，每年大約有116萬(wàn)新生病例。中國(guó)胃癌發(fā)病率在世界上居于前列，西北、東北地區(qū)發(fā)病率更高，可能與當(dāng)?shù)氐沫h(huán)境污染和飲食習(xí)慣等相關(guān)［1］。由于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入量減少、腫瘤本身消耗增加、進(jìn)食不暢、機(jī)體分解代謝異常等原因，胃癌患者常伴有營(yíng)養(yǎng)不良及免疫功能下降，進(jìn)而嚴(yán)重影響患者圍手術(shù)期的安全、預(yù)后以及輔助治療措施的實(shí)施，影響患者術(shù)后的效果和長(zhǎng)期預(yù)后［2］。免疫營(yíng)養(yǎng)的益處逐漸顯現(xiàn)，越來(lái)越受臨床重視。富含各種免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的制劑有助于改善患者營(yíng)養(yǎng)不良狀況、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)、改善應(yīng)激狀態(tài)、減少并發(fā)癥，已成為胃癌患者圍手術(shù)期改善預(yù)后、調(diào)節(jié)免疫功能的一種新的治療方法［3］。不過(guò)，也有研究認(rèn)為應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)并不能降低胃癌患者圍手術(shù)期的病死率［4］。本文就胃癌患者圍手術(shù)期免疫營(yíng)養(yǎng)治療現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，為胃癌患者圍手術(shù)期免疫營(yíng)養(yǎng)的臨床應(yīng)用提供更多的理論指導(dǎo)。

1 胃癌圍手術(shù)期發(fā)生免疫營(yíng)養(yǎng)障礙的發(fā)病機(jī)制

胃癌患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)85%［5］。另外，手術(shù)創(chuàng)傷、放化療，甚至患者心理狀況等多種因素都會(huì)加重營(yíng)養(yǎng)障礙的發(fā)生。這嚴(yán)重影響胃癌患者的生活質(zhì)量，并且增加圍手術(shù)期病死率及影響預(yù)后［6］。臨床上甚至有胃癌患者直接死于營(yíng)養(yǎng)不良［7］。

1.1 胃癌對(duì)患者產(chǎn)生的損傷和不良影響 胃癌對(duì)患者機(jī)體產(chǎn)生影響，主要包括：胃癌細(xì)胞會(huì)大量奪取和消耗患者體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，造成營(yíng)養(yǎng)不良；腫瘤細(xì)胞釋放的內(nèi)毒素、免疫和炎性因子等對(duì)患者機(jī)體代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致并發(fā)癥發(fā)生及影響預(yù)后。BULMU?等［8］發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者機(jī)體多處于高代謝、高消耗狀態(tài)，腫瘤本身會(huì)直接消耗和奪取患者體內(nèi)的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。應(yīng)激反應(yīng)和腫瘤釋放的炎性免疫因子等都會(huì)造成機(jī)體產(chǎn)生不同程度的多系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致機(jī)體肌肉蛋白分解代謝增多、脂肪代謝異常、胰島素抵抗和糖耐量異常及各種代謝綜合征的出現(xiàn)。有些腫瘤組織本身可以釋放5-羥色胺等物質(zhì)導(dǎo)致患者產(chǎn)生厭食癥［9］。胃癌細(xì)胞的直接侵襲和損傷會(huì)造成胃腸黏膜破壞進(jìn)而增加了胃腸道黏膜通透性，腸道內(nèi)細(xì)菌、內(nèi)毒素、各種抗原等物質(zhì)都可以通過(guò)胃腸道黏膜進(jìn)入體內(nèi)，并向肝、脾、胰腺和腸系膜淋巴結(jié)等臟器發(fā)生遷移，進(jìn)而降低胃腸道的免疫功能。

1.2 手術(shù)對(duì)胃癌患者的直接影響 除了腫瘤本身的影響，手術(shù)對(duì)胃癌患者會(huì)產(chǎn)生各種影響和損傷。術(shù)前的緊張、焦慮、抑郁和睡眠障礙、禁飲食等會(huì)導(dǎo)致患者精神狀態(tài)差，使其出現(xiàn)心慌、胸悶和乏力等，這些會(huì)加重機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，增加術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，影響預(yù)后。手術(shù)應(yīng)激會(huì)加速蛋白質(zhì)的分解，進(jìn)一步損傷胃腸道的功能；同時(shí)胃癌手術(shù)對(duì)胃腸道營(yíng)養(yǎng)吸收與機(jī)體代謝的影響也最大。手術(shù)創(chuàng)傷和精神狀態(tài)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引起交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，分泌大量?jī)翰璺影?，腫瘤的高代謝、高消耗狀態(tài)可以引起非常嚴(yán)重的負(fù)氮平衡。胃癌手術(shù)會(huì)切除部分或全部胃組織，導(dǎo)致胃壁細(xì)胞的損傷和減少，從而會(huì)引起比如鈣、鎂、鋅、鐵、各種維生素包括A、D、B1、B12等吸收障礙，引發(fā)代謝異常，出現(xiàn)脊髓亞急性聯(lián)合變性、wernick腦病等。

另外，胃癌手術(shù)可導(dǎo)致胃液和消化酶的分泌量減少，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)、脂肪等消化吸收率明顯降低。手術(shù)的直接創(chuàng)傷、引發(fā)的缺血—再灌注損傷、水電解質(zhì)失衡、失血、術(shù)后抗菌藥物的應(yīng)用等均會(huì)造成菌群失衡，進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障［10］。手術(shù)相關(guān)應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致TNF等多種細(xì)胞因子產(chǎn)生，這些細(xì)胞因子激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，還可以通過(guò)激活下丘腦—垂體—腎上腺軸，進(jìn)而使機(jī)體炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)之間產(chǎn)生相互作用，機(jī)體能量消耗隨之增加，進(jìn)而會(huì)加重負(fù)氮平衡等［11-12］。

胃癌患者因?yàn)楦鞣N原因可能會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良，有些患者病情發(fā)展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)明顯體質(zhì)量下降，肌肉萎縮，體質(zhì)量指數(shù)下降，影響下一步的手術(shù)、放化療等治療，逐漸進(jìn)入惡性循環(huán)狀態(tài)，如果此時(shí)接受較大范圍的手術(shù)治療特別是根治性胃大部切除術(shù)，相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加，甚至危及生命［13-14］。MEYER等［15］發(fā)現(xiàn)，如果胃癌患者術(shù)前存在幽門(mén)梗阻等明顯胃部病變，患者的營(yíng)養(yǎng)和免疫狀況會(huì)受影響，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率會(huì)明顯增高，而圍手術(shù)期尤其術(shù)前給予免疫營(yíng)養(yǎng)治療可明顯改善上述情況。

2 營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與評(píng)估

臨床患者的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與評(píng)估至關(guān)重要，特別是對(duì)于危重癥患者和圍手術(shù)期的腫瘤患者，營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具NRS2002是臨床上最常用的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具之一，適用于所有住院患者［16-17］。對(duì)于各種惡性腫瘤患者，多推薦使用PG-SGA量表進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，其更能有效發(fā)現(xiàn)患者營(yíng)養(yǎng)不良狀態(tài)。NRS2002優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單而且省時(shí)省力，但對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良的篩查率偏低；而PG-SGA量表評(píng)估相對(duì)來(lái)講操作較繁瑣，但其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)胃癌患者出現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良的檢出率高，所以在臨床上對(duì)于胃癌患者，特別是圍手術(shù)期的患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，為了避免遺漏真正存在營(yíng)養(yǎng)不良的患者，多使用NRS2002評(píng)分量表和PG-SGA量表同時(shí)進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

3 臨床常用免疫營(yíng)養(yǎng)制劑的種類(lèi)及作用

目前臨床上常用的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑主要有精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、支鏈氨基酸、核苷酸和各種益生菌制劑等，它們作用機(jī)制不同，臨床醫(yī)生可根據(jù)各種制劑的特點(diǎn)，患者的個(gè)人體質(zhì)及病情需要去選擇適合的免疫營(yíng)養(yǎng)制劑。

3.1 精氨酸 為一種機(jī)體最常見(jiàn)的非必需氨基酸，參與肝臟內(nèi)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)，促進(jìn)尿素的產(chǎn)生，參與體內(nèi)氨代謝過(guò)程。精氨酸的生物學(xué)功能還包括參與組織修復(fù)、促進(jìn)傷口愈合、刺激免疫細(xì)胞等，還可以作為一氧化氮的前體［18］，一氧化氮通過(guò)擴(kuò)張血管可以改善微血管的灌注。在應(yīng)激反應(yīng)、手術(shù)、創(chuàng)傷、感染、急危重癥等情況下，精氨酸會(huì)被大量消耗，需要外源性途徑補(bǔ)充，如果得不到補(bǔ)充會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體的代謝、組織修復(fù)和創(chuàng)傷的愈合等。

3.2 谷氨酰胺 是一種非必需氨基酸，其生物學(xué)功能包括作為谷胱甘肽前體抗氧化劑、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)傷口愈合、為人體腸細(xì)胞提供能量，從而維持腸道的完整性。劇烈運(yùn)動(dòng)、外傷及手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)下攝入大量谷氨酰胺補(bǔ)充劑，可預(yù)防肌肉蛋白的消耗，促進(jìn)手術(shù)切口的愈合，加快疾病的恢復(fù)。GONZALES等［19］研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酰胺在腫瘤圍手術(shù)期主要是通過(guò)修復(fù)基因，刺激T淋巴細(xì)胞合成分泌細(xì)胞因子，增強(qiáng)患者手術(shù)或創(chuàng)傷后的免疫力。胃癌患者通過(guò)補(bǔ)充谷氨酰胺可以提升自身的免疫力，對(duì)腫瘤的控制、術(shù)后的恢復(fù)和預(yù)后都會(huì)起到重要作用。

3.3 ω-3多不飽和脂肪酸 是一種常見(jiàn)的多不飽和脂肪酸，常見(jiàn)的有二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸兩種，主要作用是參與維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性和機(jī)體炎性反應(yīng)的調(diào)節(jié)等生理過(guò)程。據(jù)報(bào)道，在胃癌患者手術(shù)前給予適當(dāng)劑量的ω-3多不飽和脂肪酸，可以增強(qiáng)患者免疫功能，使患者更好地應(yīng)對(duì)應(yīng)激反應(yīng)、維持機(jī)體免疫水平、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生［20］。

3.4 核苷酸 是一類(lèi)由嘌呤堿或嘧啶堿、核糖或脫氧核糖和磷酸質(zhì)組成的化合物，參與構(gòu)成核酸，是DNA和RNA的基本組成單位，參與體內(nèi)各種生理過(guò)程，如在蛋白質(zhì)的合成和分解代謝、磷脂的合成中都起著至關(guān)重要的作用，同時(shí)參與各種酶活性的調(diào)節(jié)及機(jī)體免疫功能的調(diào)控，促進(jìn)機(jī)體的整體營(yíng)養(yǎng)狀況與代謝平衡，增強(qiáng)機(jī)體免疫力和抗病能力［21］。

3.5 微生態(tài)制劑 主要有益生菌、益生元、合生元三類(lèi)。微生態(tài)制劑的使用有助于提供有益菌，同時(shí)增加有益菌對(duì)有害菌的生物抑制，改善腸道內(nèi)菌群微生態(tài)，緩解全身炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者腸道營(yíng)養(yǎng)的吸收，改善腫瘤患者的總體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)［22-23］。

4 免疫營(yíng)養(yǎng)制劑的應(yīng)用途徑

腸外營(yíng)養(yǎng)和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)各有優(yōu)缺點(diǎn)。其中全腸外營(yíng)養(yǎng)支持（TPN）能為急危重癥、腫瘤、手術(shù)或各種創(chuàng)傷患者提供足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，但仍有部分患者手術(shù)后早期可能出現(xiàn)腸源性感染，其主要原因是這種營(yíng)養(yǎng)支持途徑不能直接進(jìn)入胃腸道提供給腸黏膜足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，改善腸道菌微環(huán)境，維持腸黏膜屏障功能［24］。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)可使免疫營(yíng)養(yǎng)劑直接通過(guò)胃腸道吸收，不僅補(bǔ)充蛋白糾正負(fù)氮平衡、改善營(yíng)養(yǎng)狀況，還可以維持增強(qiáng)胃腸道黏膜的生物屏障和免疫屏障功能，其費(fèi)用更加低廉，臨床上被廣泛使用［25-26］。只要患者胃腸道功能允許，營(yíng)養(yǎng)治療一般首選腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。雖然胃癌術(shù)后患者容易出現(xiàn)胃腸道麻痹狀態(tài)，但小腸功能受到的影響較小，胃腸道麻痹一般會(huì)在術(shù)后6 h左右緩解，因此胃癌患者術(shù)后早期給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療是可行的。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療途徑有多種選擇，歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)相關(guān)指南推薦多采用鼻空腸管管飼和空腸造瘺術(shù)。有研究對(duì)比了這兩種腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)給予途徑的不同特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)兩者術(shù)后營(yíng)養(yǎng)評(píng)估數(shù)據(jù)無(wú)明顯差異，但鼻空腸管管飼在肛門(mén)排氣時(shí)間、停止腸外營(yíng)養(yǎng)治療時(shí)間和總體住院時(shí)間等方面占一定的優(yōu)勢(shì)［27］。短時(shí)間內(nèi)應(yīng)用腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療的患者，可采用鼻腸管營(yíng)養(yǎng)，如果需要長(zhǎng)期管飼可考慮進(jìn)行空腸造瘺術(shù)，需要居家提供營(yíng)養(yǎng)支持或者放化療期間需要營(yíng)養(yǎng)支持治療的患者也可選擇空腸造瘺術(shù)［28］?？漳c造瘺術(shù)出現(xiàn)導(dǎo)管移位、堵塞等相關(guān)并發(fā)癥的概率高于鼻腸管飼［29］。

5 免疫營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)機(jī)

免疫營(yíng)養(yǎng)制劑的應(yīng)用一般要在使用3～5 d后才會(huì)逐漸發(fā)揮出機(jī)體免疫功能調(diào)控的作用，所以手術(shù)前就要詳細(xì)評(píng)估患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，篩選出營(yíng)養(yǎng)不良的患者給予免疫營(yíng)養(yǎng)支持治療。肛門(mén)排氣是術(shù)后患者恢復(fù)進(jìn)食的標(biāo)準(zhǔn)，但多數(shù)患者手術(shù)后6～24 h，其胃腸道電生理功能和胃腸蠕動(dòng)功能已基本恢復(fù)正常。一般建議術(shù)后小腸功能恢復(fù)后便可盡早給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持，長(zhǎng)時(shí)間禁食既不利于胃腸道功能恢復(fù)，也會(huì)引起胃腸黏膜屏障的破壞，故術(shù)后早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療是安全可行及必要的［30］。

6 免疫營(yíng)養(yǎng)臨床應(yīng)用效果

有研究發(fā)現(xiàn)，擬行手術(shù)的胃癌患者，術(shù)前若存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良及免疫功能低下，會(huì)制約有效治療方法的實(shí)施，同時(shí)腫瘤的持續(xù)生長(zhǎng)又使患者的營(yíng)養(yǎng)不良狀況逐漸加重，產(chǎn)生惡性循環(huán)。免疫營(yíng)養(yǎng)治療可以明顯改善上述情況，阻止病情惡化，讓胃癌患者能安全有效地接受進(jìn)一步治療［31-32］。營(yíng)養(yǎng)狀況很差的胃癌患者如果術(shù)前接受免疫營(yíng)養(yǎng)治療，術(shù)后的住院時(shí)間和住院成本會(huì)明顯減少［33］。胃癌患者手術(shù)前數(shù)天開(kāi)始口服含有精氨酸、ω-3不飽脂肪酸、谷氨酰胺等營(yíng)養(yǎng)素成分的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，可明顯減輕術(shù)后出現(xiàn)的炎癥反應(yīng)，并能提高機(jī)體免疫反應(yīng)水平，同時(shí)可以減少手術(shù)后胃癱、感染等并發(fā)癥的發(fā)生率，改善預(yù)后［34］。但也有研究認(rèn)為，治療可能會(huì)帶來(lái)陰性結(jié)果，這可能與患者病情嚴(yán)重程度、手術(shù)方式有關(guān)。

7 腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)常見(jiàn)并發(fā)癥

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療可出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，包括：①管飼相關(guān)的并發(fā)癥。這是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，包括腸梗阻、腸管積氣、腸壞死、導(dǎo)管移位或堵塞、空腸造瘺口部位感染等，與手術(shù)技巧和方式、導(dǎo)管植入的位置、傷口縫合情況等有關(guān)。②營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)相關(guān)并發(fā)癥。多表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)劑對(duì)胃腸道直接刺激反應(yīng)，包括腹瀉、惡心嘔吐、腹部脹氣、胃腸道痙攣性疼痛、胃排空延遲和食管返流等［32］。腹瀉是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，多數(shù)與營(yíng)養(yǎng)劑中大量的脂肪引起的脂肪瀉有關(guān)，也有可能與營(yíng)養(yǎng)劑的滲透壓高、保存不善、開(kāi)封后放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)造成污染等有關(guān)［35］。調(diào)整輸注速度和提高營(yíng)養(yǎng)劑溫度可明顯降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。

總之，胃癌患者圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)預(yù)后會(huì)產(chǎn)生明顯影響，所以圍手術(shù)期特別是術(shù)前盡早進(jìn)行免疫營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，患者術(shù)后會(huì)明顯獲益，包括營(yíng)養(yǎng)狀況的改善，術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的降低，病死率的下降。腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)治療不僅具有營(yíng)養(yǎng)支持作用，還可以通過(guò)腸道滋養(yǎng)，促使胃腸黏膜的修復(fù)進(jìn)而減少腸源性感染發(fā)生，減少菌群失調(diào)，降低胃癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。與其他傳統(tǒng)營(yíng)養(yǎng)支持方式相比，腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)具有費(fèi)用低、患者住院時(shí)間短、心理負(fù)擔(dān)小的特點(diǎn)，其經(jīng)濟(jì)性、安全性和可靠性使其在胃癌患者圍手術(shù)期得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。