基于“營衛(wèi)調(diào)和—胰島β細(xì)胞異質(zhì)性”探討保護(hù)胰島功能的方法*

涂琳，卓興衛(wèi)，任海燕

1 天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 301617

2 成都中醫(yī)藥大學(xué) 四川成都 610075

糖尿病是21世紀(jì)重大疾病之一，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，發(fā)病人數(shù)逐年增加，發(fā)病群體年輕化趨勢明顯[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)2019年全球糖尿病患病人數(shù)為4.63億，到2030年將上升至5.78億[2]。目前研究表明，胰島β細(xì)胞的數(shù)量減少和功能衰竭是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素，胰島β細(xì)胞具有明顯異質(zhì)性，其功能正常對(duì)維持血糖穩(wěn)定意義重大。然而當(dāng)前研究糖尿病發(fā)生發(fā)展的具體過程仍是模糊，故從中醫(yī)角度探討保護(hù)胰島的方法十分必要。我們認(rèn)為營衛(wèi)失和會(huì)導(dǎo)致胰島功能異常：營衛(wèi)生化交會(huì)于絡(luò)脈，營衛(wèi)失和是絡(luò)脈病變的基本病理環(huán)節(jié)[3]，而胰島局部絡(luò)脈病變會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞功能障礙[4]，則營衛(wèi)失合會(huì)導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展。并基于上述理論，我們進(jìn)一步探討了由營衛(wèi)失和引起的糖尿病的治療思路。

胰島β細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)維持血糖穩(wěn)態(tài)具有重要意義

胰島β細(xì)胞異質(zhì)性是指同一個(gè)體內(nèi)不同胰島間，同一胰島內(nèi)的不同胰島β細(xì)胞間，在結(jié)構(gòu)、功能、細(xì)胞形態(tài)和分子標(biāo)志物等方面均存在異質(zhì)性[5]。同一個(gè)體內(nèi)胰島大小千差萬別，小者僅有數(shù)個(gè)細(xì)胞，大著可以過萬。胰腺的胚胎來源、血供、神經(jīng)支配不完全相同，胰腺的腹側(cè)頭部來自遠(yuǎn)端前腸的腹胰芽，由腸系膜動(dòng)脈供血。胰腺的背側(cè)胰頭、胰體及胰尾則來自遠(yuǎn)端前腸的背胰芽，由腹腔動(dòng)脈供血[6-7]。內(nèi)分泌細(xì)胞中神經(jīng)細(xì)胞黏附因子分布并不均勻，這導(dǎo)致胰島β細(xì)胞神經(jīng)信號(hào)傳遞產(chǎn)生差異性[8]。此外，胰島三維結(jié)構(gòu)具有差異性，不同胰島穿行的微血管數(shù)量會(huì)影響胰島β細(xì)胞功能[8]。研究證實(shí)：機(jī)體維持血糖穩(wěn)態(tài)的機(jī)制是不同血糖水平激活的胰島β細(xì)胞數(shù)量不同，而非單個(gè)胰島β細(xì)胞分泌的胰島素水平不同[10]。胰島中可能存在感受血糖變化的中樞細(xì)胞，從而使得胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖反應(yīng)性同步化的，這類胰島β細(xì)胞的失活會(huì)導(dǎo)致胰島對(duì)血糖升高的協(xié)調(diào)反應(yīng)喪失[11]。胰島β細(xì)胞間的分化程度不同，成熟β細(xì)胞表達(dá)更高水平的葡萄糖激酶，而葡萄糖激酶在維持血糖穩(wěn)態(tài)中起重要作用[12]。胰島β細(xì)胞異質(zhì)性在發(fā)育、代謝應(yīng)激和Ⅱ型糖尿病過程中表現(xiàn)出可塑性[13]。胰島β細(xì)胞異質(zhì)性的喪失，無論是由于成熟度增加還是減少，都會(huì)導(dǎo)致胰島功能障礙和胰島素分泌受損[14]。這些研究表明：胰島β細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)血糖穩(wěn)態(tài)具有重要意義，基于胰島β細(xì)胞異質(zhì)性的防治策略可為糖尿病的防治提供新思路。

營衛(wèi)調(diào)和是胰島β細(xì)胞異質(zhì)性的重要生理基礎(chǔ)

《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》云：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑皆以受氣，其清者為營，濁者為衛(wèi)”，水谷需經(jīng)過中焦脾胃的腐熟，化為水谷精微，別為營衛(wèi)輸布于全身。營衛(wèi)二氣是人體重要的滋養(yǎng)物質(zhì)，營主血屬陰，《靈樞·邪客》曰：“營氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血，以榮四末，內(nèi)注五臟六腑”。衛(wèi)主氣屬陽，《靈樞·本臟》曰：“衛(wèi)氣者，所以溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”。營者，“水谷之精氣也，和調(diào)于五臟，灑陳于六腑”，喜柔和而性濡潤。衛(wèi)者，“水谷之悍氣也，…循皮膚之中，分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹”，喜溫煦而性慓疾。營氣的溫潤柔和與衛(wèi)氣的慓疾滑利以脈管為依托，循脈運(yùn)動(dòng)而環(huán)周不息，達(dá)到陰陽相貫、如環(huán)無端的協(xié)調(diào)狀態(tài)，五臟六腑、四肢百骸在此過程中得到滋養(yǎng)?！鹅`樞懸解》曰：“營衛(wèi)者，經(jīng)絡(luò)之氣血，氣行脈外為衛(wèi)，血行脈中曰營”?！夺t(yī)宗金鑒》曰：“營即血中之精粹者也，衛(wèi)即氣中剽悍者也，以其定位之體而言，則曰氣血，以其流行之用而言，則曰營衛(wèi)”。營衛(wèi)以氣血流通作為載體、脈道滑利作為基礎(chǔ)，共同維護(hù)機(jī)體的生長發(fā)育[15]，濡潤的營氣為胰島β細(xì)胞發(fā)育提供物質(zhì)基礎(chǔ)，溫煦的衛(wèi)氣則提供能量促進(jìn)胰島β細(xì)胞發(fā)育成熟?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“人之所有者血與氣耳”，營衛(wèi)氣血功能關(guān)系協(xié)調(diào)是保障胰島功能正常的基礎(chǔ)[16]。營衛(wèi)二氣的調(diào)和為胰島β細(xì)胞提供了良好的微環(huán)境，共同維護(hù)著胰島β細(xì)胞的生長發(fā)育。

營衛(wèi)失和是導(dǎo)致胰島功能障礙的機(jī)制

《壽世保元·血?dú)庹摗吩唬骸把獦s氣衛(wèi)，常相流通，何病之有，一窒礙焉，則百病由此而生”，營衛(wèi)生化交會(huì)失常導(dǎo)致絡(luò)脈功能障礙，繼而破壞胰島β細(xì)胞異質(zhì)性，進(jìn)而介導(dǎo)糖尿病的發(fā)生發(fā)展，故營衛(wèi)失和是胰島β細(xì)胞功能障礙的重要原因。

1 營衛(wèi)失和導(dǎo)致絡(luò)脈病變

絡(luò)脈是營衛(wèi)交會(huì)的重要場所。《類經(jīng)·經(jīng)絡(luò)之辨刺診之法》曰：“絡(luò)之別者為孫，孫者言其小也，愈小愈多矣，凡人遍體細(xì)脈，即皆膚腠之孫絡(luò)也?！笨梢娊j(luò)脈是從經(jīng)脈支橫別出、逐層細(xì)分、遍布全身并廣泛分布于臟腑組織間的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[17]。 《類經(jīng)·孫絡(luò)溪谷之應(yīng)》云：“表里之氣，由絡(luò)以通，故以通營衛(wèi)者”，絡(luò)脈具有貫通營衛(wèi)的作用，是營衛(wèi)生化交會(huì)的重要場所，是營衛(wèi)氣血輸布的樞紐。“營行脈中，衛(wèi)行脈外”，營衛(wèi)為氣血之用，氣血為營衛(wèi)之體，營衛(wèi)二者以氣血之體流通于脈絡(luò)，維持著人體陰陽的動(dòng)態(tài)平衡[15]。而營衛(wèi)失和常生他變，《傷寒論·辨脈法》曰：“營衛(wèi)不通，血凝不流”，《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》曰：“血脈相傳，壅塞不通”，可知營衛(wèi)氣血一旦凝滯不通則會(huì)堵塞脈道、損傷脈體，導(dǎo)致絡(luò)脈病變[18]?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》曰：“治病求本，本于陰陽”，脈為奇恒之腑，存在著自身的陰陽平衡，因此營衛(wèi)失和必然影響絡(luò)脈的正常生理功能。葉天士提出“凡經(jīng)脈直行，絡(luò)脈橫行，經(jīng)氣注絡(luò)，絡(luò)氣還經(jīng)”，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中微循環(huán)極為相似，營衛(wèi)的環(huán)周不息是微循環(huán)系統(tǒng)正常運(yùn)行的基礎(chǔ)，營衛(wèi)失和可導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[19]，研究表明桂枝湯作為調(diào)和營衛(wèi)之良方，被廣泛用于心血管疾病[20]?！峨y經(jīng)》曰：“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”心包括心血管系統(tǒng)，提示了絡(luò)脈的損傷應(yīng)調(diào)和營衛(wèi)。

2 絡(luò)脈病變是胰島β細(xì)胞功能障礙的原因

絡(luò)病學(xué)學(xué)科創(chuàng)立者吳以嶺院士的“脈絡(luò)學(xué)說”提出絡(luò)脈包括中小血管、微血管[21]。而胰島是由高度血管化的內(nèi)分泌細(xì)胞群所組成，密集的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)包圍并穿透每個(gè)胰島，使葡萄糖傳感和胰島素分泌進(jìn)入外周循環(huán)，由于這種高水平的血管網(wǎng)絡(luò)，幾乎所有的胰島β細(xì)胞都與毛細(xì)血管接觸，胰島內(nèi)微血管的病變可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的功能障礙[22]。研究表明，異常的胰島血管床與高血糖癥引起的血管缺陷相結(jié)合，可導(dǎo)致胰島功能障礙和胰島β細(xì)胞死亡[23]。毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)是否暢通也將影響到胰島β細(xì)胞的異質(zhì)性，LauJoey等將測量胰島血流量的熒光微球注入升主動(dòng)脈，然后分離含微球和不含微球的胰島，血液灌注最大的5%的胰島用于研究，研究發(fā)現(xiàn)血液灌流最多的胰島具有更高的胰島β細(xì)胞增殖速率、優(yōu)越的胰島β細(xì)胞功能以及與其他胰島明顯不同的基因表達(dá)[24]?？梢娊j(luò)脈病變會(huì)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞異質(zhì)性的改變，進(jìn)而介導(dǎo)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

基于營衛(wèi)失和的糖尿病治療思路

1 脾腎雙補(bǔ)，以振營衛(wèi)

營衛(wèi)生化于中焦，經(jīng)由腎的充盈、肺的宣發(fā)、肝的疏泄，從而布達(dá)五臟六腑。正如《靈樞·五味》云：“谷始入于胃，其精微者，先出于胃之兩焦，以溉五臟，別出兩行，營衛(wèi)之道”。《素問·經(jīng)脈別論》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，脾胃是營衛(wèi)生化的場所。然正如《景岳全書·命門余義》曰：“命門為元?dú)庵?，為水火之宅。五臟之陰氣，非此不能滋。五臟之陽氣，非此不能發(fā)”，由于腎為五臟六腑之大主，元?dú)庵?，營衛(wèi)二氣的旺盛離不開腎氣的充盈。《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》也明確指出“衛(wèi)出于下焦”，可見營衛(wèi)二氣與脾腎關(guān)系密切。糖尿病作為慢性消耗性疾病，營衛(wèi)衰少是其必然過程，故需培補(bǔ)脾腎以滋化源。治中焦可選用黃芪、山藥、葛根，培中氣而振營衛(wèi)，治下焦者可選用黃精、生地、枸杞，以助腎氣充盈。脾腎雙補(bǔ)，則營衛(wèi)生化有源，胰島β細(xì)胞得養(yǎng)，有助于胰島功能的恢復(fù)。

2 調(diào)節(jié)氣機(jī)，通達(dá)營衛(wèi)

生理狀態(tài)下，營衛(wèi)二氣陰陽相貫，如環(huán)無端?！澳嫫錃鈩t病，從其氣則愈”。營衛(wèi)失和則會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，其治療關(guān)鍵是疏其氣血，令其條達(dá)，以致和平。濕盛可用平胃散，蒼術(shù)、厚樸、陳皮燥脾濕，動(dòng)濕郁?！爸沃蕴m，除陳氣也”，加藿香、佩蘭芳香宣化，又有預(yù)防化熱之功。內(nèi)熱明顯，則黃連、黃芩、焦梔子瀉三焦之火，現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)亦表明黃連有保護(hù)胰島功能，降血糖之功[18]。加桑葉、竹茹、絲瓜絡(luò)，旨在透熱又兼養(yǎng)陰，輕宣靈動(dòng)，鼓舞胃氣。瘀血?jiǎng)t用丹參、當(dāng)歸、紅花，養(yǎng)血活血、兼通絡(luò)脈，改善胰島微循環(huán)[25]。在祛除擾動(dòng)營衛(wèi)的病理產(chǎn)物的同時(shí)，尤為重要的是選用柴胡、白芍、枳殼，取四逆散之意，疏達(dá)肝氣，調(diào)理氣機(jī)，協(xié)調(diào)氣血，推陳致新?；騿斡靡环?，或兼用數(shù)法，配合脾腎雙補(bǔ)，則營衛(wèi)調(diào)和，從而較全面改善胰島微環(huán)境，對(duì)干預(yù)糖尿病的發(fā)生發(fā)展具有積極意義。

結(jié) 語

糖尿病屬中醫(yī)“消渴病”的范疇，《黃帝內(nèi)經(jīng)》早在幾千年前便對(duì)其有所論述，近幾十年來中藥單藥或復(fù)方降糖機(jī)制的研究取得了進(jìn)展。然而鮮有從胰島異質(zhì)性的角度探討中醫(yī)藥機(jī)制，本文基于“營衛(wèi)調(diào)和—胰島β細(xì)胞異質(zhì)性”的探討可為糖尿病的防治提供新思路。